（有机化学专业论文）n乙基乙二胺的合成研究.pdf

摘要 n 一乙基乙二胺是合成许多药物的重要中间体。本课题采用新的合成方法进 行n 一乙基乙二胺的合成，并对条件进行了优化，为工业生产提供了初步基础。 合成的方法是：由丙烯酰胺与乙胺进行加成反应生成b 一乙胺基丙酰胺，再将胺 基进行乙酰化保护，然后用次氯酸钠，在碱性条件下进行霍夫曼降解，最后在碱 性条件下水解除去乙酰基得到目标产物。产物均用红外光谱和核磁共振波谱进行 了结构鉴定。 本文的另一部分是寡糖的合成研究。寡糖在食品、饲料、医药、农药中有着 广泛的用途，冈此，化学合成寡糖有着至关重要的意义和发展前景，本课题通过 对最常用的葡萄糖环进行修饰，来对寡糖的合成进行初步的探讨。合成的方法是： 由葡萄糖和环己酮合成1 ，2 ，5 ，6 一位羟基受保护的葡萄糖，再由对溴甲基苯甲 酸与葡萄糖中的羟基进行亲核取代，之后产物与乙二胺反应生成酰胺，再水解除 去葡萄糖上的保护基。产物均用红外光谱和核磁共振波谱进行了结构鉴定。 关键词：脂肪胺n 一乙基乙二胺寡糖化学合成羟基保护糖苷键 a b s t r a c t n - e t h y l e t h y l e n e d i a m i n ei sa ni m p o r t a n ti n t e r m e d i a t eo fm a n yd r u g s i nt h i s p a p e r , w er e p o r tan e wm e t h o d 幻s y n t h e s i z en - e t h y l e t h y l e n e d i a m i n e p r o v i d i n ga p r e l i m i n a w b a s i sf o ri n d u s t r i a l p m d u c f i o n i tw a ss y n t h e s i z e d a s f o l l o w i n g ： i - e t h y l a m i n o p m p a n a m i d ew a sp r e p m 似lf r o ma c w i a m i d ea n dt r i e t h y l a m i n eb yt h e a d d i t i o nr e a c t i o n ，t h e na m i n o - g m u p sw e r ep r o t e c t e da n dh o f f m a nd e g r a d a t i o n r e a c t i o nw a sc a r r i e do u ti na l k a l i n ec o n d i t i o n s f i n a l l y ，t h ep r o d u c t sw e r eo b t a i n e db y h y d r o l y s i s t h ep r o d u c t sw e r ea n a l y z e db yi ra n d1 h - n m r a n o t h e rp a r to ft h i sp a p e ri st h es y n t h e s i so fo l i g o s a c c h a r i d e s o l i g o s a c c h a r i d e s h a v eab r o a da p p l i c a t i o ni nt h ef o o d ，f e e d ，m e d i c i n ea n dp e s t i c i d e s t h e r e f o r e ，t h e c h e m i c a ls y n t h e s i so fo l i g o s a c c h a r i d e si sv e wi m p o r t a n ta n dp r o m i s i n g g l u c o s ew a s u s e da ss t a r t i n gm a t e r i a lt oe x p l o r et h ec h e m i c a ls y n t h e s i so fo l i g o s a c c h a r i d e s g l u c o s er e a c t e dw i t hc y c l o h e x a n o n ef o rp a m a i p r o t e c t i o n i tt h e nr e a c t e dw i t h b m m o m e t h y l b e n z o i ca c i d f o l l o w e db ya m i d i n a t i o nw i t he t h y l e n e d i a m i n ea n d h y d r o l y s i s t h ep r o d u c t sw e r ea n a l y z e db yi ra n d ih - n m i 己 k e yw o r d s ：a m i n e ，n e t h y l e t h y i e n e d i a m i n e ，o l i g o s a c c h a n d e s ，p r o t e c t i o n ， g l y c o s i d e 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得苤盗盘鲎或其他教育机构的学位或缸 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名：在丹碍 签字日期： 扣7 年，月? f = | 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解苤鲞苤茔有关保留、使用学位论文的觇定。 特授权墨盗盘鲎可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进 j 二检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名： 霍姗 导师签名： 签字r 期： 刎年，月3 7 同 签字同期：2 p ) 年上月纠闩 第一部分第毒文献综述 第一部分 第一章文献综述 脂肪胺是氨分子中部分或全部氧原子被烷基所取代的衍生物。根据烷基碳数 的多少可以分为低级脂肪胺和高级脂肪胺：低级脂肪胺一般是由含6 个碳以下的 烷基取代氨上的氢生成的，而高级脂肪胺中则含有链长在8 - - 2 4 个碳原子的烷基 取代基；根据氨分子中的三个氢原子被烷基取代的数目不同依次又可以分为伯、 仲和叔胺，也可称为一、二和三烷基胺；根据取代烷基的种类不同又可以分为链 状脂肪胺和环状脂肪胺。 不同类型的脂肪胺性质相差非常大i i j ，例如：低级脂肪胺中甲胺、二甲胺、 三甲胺和乙胺为气体，c 3 c ，的胺( 三甲胺除外) 为液体，大于c ，的胺! 1 1 0 为固体。 低级的脂肪胺在水中的溶解度较大，碳原子数越多，则在水中的溶解度就越 小。脂肪胺是碱性物质，其化学性质和氮上氢原子被取代的多少有关：它们能够 和酸发生成盐反应，与羧酸、羧酸酯、酸酐反应生成酰胺，可以发生氧化反应， 生成氧化胺、羟胺等产品，还可以与环氧化物、丙烯腈、苯磺酰氯、光气、羰基 化合物等反应衍生出一系列的产品。 正是由于脂肪胺的化学性质活泼，所以它是一类非常重要的化工原料，可广 泛应用于国民生产的各个领域1 1 - 6 1 。例如：低级脂肪胺是有机合成的重要中间体， 主要用于生产农药、医药、染料、燃料、橡胶助剂、纺织助剂、表面活性剂、阻 蚀剂，阻聚剂、选矿剂、防冻剂、润滑剂和照明器材等；高级脂肪胺及其衍生物 主要用作织物柔软剂、表面活性剂、矿物浮选剂、油品添加剂等；环状胺中的哌 嗪系列化合物是重要的医药中间体，哌嗪可用于合成氟哌酸、吡哌酸和利福平等 药物，2 一甲基哌嗪可用于合成洛美沙星，顺式2 ，6 一二甲基哌嗪可用于合成氟 喹喏酮类药物斯帕沙星，而n 一乙基哌嗪是合成兽药蒽氟沙星的重要中间体：三 乙烯二胺是应用最广泛的聚氨酯发泡催化剂等。因此，脂肪胺工业近年来得到了 迅猛发展。据报道，1 9 8 5 年全世界脂肪胺的产量约为3 0 万吨左右，到1 9 9 0 年 达到4 7 万吨左右，而在2 0 0 0 年世界脂肪胺的生产总量已经突破百万吨大关。世 界上著名的脂肪胺生产厂家有德国的b a s f 公司、美国的a m a r k 公司、日本的 花王公司等，其每年各类脂肪胺的产量均在十万吨以上。总之，有机脂肪胺己渗 透到人们生活的各个方面，因此在国民经济和社会生产中占有举足轻重的地位， 第一部分第章文献综述 对其合成进行研究是非常必要的。 1 1 脂肪胺的合成进展 早在1 8 4 9 年，aw u r t z 就通过异氰酸甲酯、氰尿酸三甲酯和甲基脲水解首 先制得了甲胺，揭开了人工合成脂肪胺的序幕。随后，h o f m a n n 对脂肪胺的合成、 性质、结构以及命名做了大量的工作，但直到2 0 世纪中期才实现脂肪胺的工业 化生产。由于自然界没有发现低级脂肪胺的存在，工业上低级脂肪胺均采用合成 的方法生产，而高级脂肪胺则可分别南天然油脂或者由合成原料生产。文献报道 的脂肪胺的合成方法很多，目标化合物不同，其适宜合成工艺也不尽相同。这里 主要讨论链状脂肪胺的合成工艺。根据文献报道1 7 1 0 l ，链状脂肪胺的合成主要采 用氨( 胺) 解法，其反应通式可表示如下： r y+n h r l 王誓+ r 量t r l r 2+hy 式中r 为脂基，r 1 ，r 2 为氢或脂基， 采用的原料有卤代烷、羧酸、q 一烯烃、 将各种合成方法介绍如下： 1 1 1 以卤代烷为原料 y 可以是羟基、卤基、磺基或硝基；其 醇、醛、酮等。根据采用原料的不同， 卤代烷的氨( 胺) 解反应是胺的传统合成方泫之一。卤代生成胺的盐，过量 的氨或碱与胺的盐作用，可以得到伯胺l l l l 。 r x +n i - 1 3 r l n 王撂。 r i , , 把1 3 x - + n i - 1 3 卜r - n i - 1 2 + n h d x r - - n + h 3 x + n a o h _ r - n i - 1 2 + n a x 伍= cl ，b r ，i ) 但是此反应是一串联反应，生成的伯胺还会进一步与卤代烷作用得到仲胺、 叔胺，在一定条件下甚垒可得到季胺盐，因此得到的产物为伯、仲、叔胺的混合 物。通常使用过量的氨以抑制串联反应来控制反应深度，得到以伯胺为主的产物。 如需要的产物为仲胺或叔胺，同样可以通过反应深度的控制来获得相应的产品， 也可用伯胺或仲胺( 如二甲胺) 代替氨与卤代烷反应来制备相应的伸胺或叔胺。 由于卤代烷的活性较高，易于氨解，所以在脂肪胺工业的早期多采用此工艺生产， 此方法合成过程简单，易于工业化。但该合成路线在产品后处理过程中需使用大 2 第一部分筇章文献综述 量的碱，以中和反应中生成的盐酸，会生成大量的无机盐，给产品的分离带来一 定的网难，也会造成一定的环境污染。由于其工艺上具有上述缺点，且生产成本 偏高，因此该工艺路线业已被淘汰。 1 1 2 以q 一烯烃为原料 由于醇可以胺化制备脂肪胺，而醇一般是由烯烃水合而成，如果用烯烃直接 与氨( 胺) 反应制备脂肪胺，可以省去中间的分离步骤，不仅在工业上具有十分 明显的经济效益，而且对有机合成方法的发展也具有十分重要的意义。烯烃和氨 ( 胺) 的反应在热力学上是很有利的，但烯烃对氨( 胺) 表现出相当大的惰性。 为了促使烯烃和氨( 胺) 反应，可以有以下两条活化反应的途径：一条是活化烯 烃的碳碳双键使之更加亲电，以利于氨( 胺) 的亲核进攻；另一条是使氨( 胺) 更加亲核，以利于与烯烃起加成反应而生成胺。基于由碳碳双键直接转变成胺基 在工业上及在有机合成方法上的重要性，近几十年来开发了众多类型的催化剂用 于烯烃的直接胺化反应。文献报道的此类催化剂包括：碱金属催化剂、过渡金属 催化剂、沸石催化剂1 1 3 - 1 6 1 等。在以烯烃为原料制备脂肪胺的合成路线中，最成功 的是德国b a s f 公司开发的使用沸石分子筛作为催化剂催化异丁烯直接氨化制 备叔丁胺的工艺，虽然原料转化率较低，但叔丁胺的选择性接近1 0 0 ，而且工 艺流程简单，投资少，经济成本上极具竞争力，并于1 9 9 6 年在欧洲建立了示范 性装置。但总体来说，现阶段烯烃催化胺化的工艺比较苛刻，需在高温高压下进 行反应，如要实现工业化仍需在催化剂研究上有重大突破。 1 1 3 以醛、酮为原料 醛酮等羰基化合物的催化胺化最早始于1 9 1 9 由m i g n o n a c 等人研究成功。羰 基化合物的催化胺化反应的关键是催化剂的选择，最常用的是镍催化剂。特别是 r a n e y n i 具有活性高，反应条件温和，反应选择性高等优点。缺点是催化剂使 用量大和安全性低，这种缺点可以通过把镍负载在载体上的方式来避免，其中以 a 1 2 0 3 为载体被认为活性最高，n i a 1 2 0 3 的活性比r a n e y n i 的高三倍，其使用寿 命为2 0 0 0 小时1 1 2 1 。以醛、酮为原料进行催化胺化反应条件比醇胺化的反应条件 缓和，而且通过调节反应条件可以改变原料的转化率及产品中伯、仲、叔胺间的 比例。对于低级脂肪醛的反应，可在气相及镍催化剂上进行，温度为1 2 5 , - - - 1 5 0 ，而对于高沸点的醛或酮，则往往在液相中进行反应。总之，此工艺路线条件 温和，收率高，但是受原料来源的限制，往往只用于那些原料易得的脂肪胺的生 产。 3 第一部分第一一章文献综述 1 1 4 以醇为原料 醇的催化胺化反应最早见于1 9 0 9 年，由s a b a f i e r 研究成功，此后不断有人 对此反应的过程进行了研究。根据使用的催化剂类型不同，醇的催化胺化反应大 致可分为两类：在脱水催化剂作用下合成胺和在氢气氛围中用脱氢力口氢催化剂 催化合成胺1 1 2 1 。 在脱水催化剂( 如a h 0 3 ) 存在下，由醇制胺会发生许多副反应，主要是醇 的脱水生成烯烃。k o z l o v 等人的研究证实了提高反应体系中氨的压力可抑制脱 水副产物的产生，研究结果表明，随着氨压的升高，胺的产率增加，反应产物中 还含有仲胺和叔胺，提高氨压可使醇与氨反应的平衡向生成伯胺的方向移动。用 某些金属( 如c b n i ，v ，m o ，f e ，t i 等) 氧化物来对a 1 2 0 3 催化剂进行改性，则可以 抑制叔胺的生成。天然的硅铝酸盐( 如铝土矿、胶盐土、丝光沸石等) 也可以作 为该反应的催化剂，不过反应条件相当苛刻，且胺的收率相对较低。在氢气氛围 中以脱氢力氢催化剂催化醇的催化胺化反应的条件要温和的多，所以近二十年 来对此反应的研究很多。研究表明，醇的胺化反应产物不仪有伯胺，往往还有仲 胺、叔胺、腈等物质，为了提高脂肪胺的产率和对伯胺的选择性，一方面可以通 过使氨大大过量或提高氨压来抑制仲胺、叔胺的生成，提高氢压抑制腈的生成， 另一方面可以选择高活性、高选择性的催化剂，后者是醇的催化胺化的研究重点， 许多研究人员致力于此，开展研究，以期提高脂肪胺的产率和选择性。同样，仲 胺和叔胺的合成也常采用醇的催化胺化反应。其中，由于长链脂肪叔胺在表面活 性剂工业中的重要用途，通过醇的催化胺化反应制备此类叔胺的报道很多1 1 7 - 1 9 l ， 主要的合成方法有以下两种：一是以长链脂肪醇( 如十二、十六、十八醇) 为原 料，与甲胺反应制得双长链脂肪叔胺( 如双十二烷基甲胺、双十六烷基甲胺和双 十八烷基甲胺) ；另一种方法是使用长链脂肪醇和二甲胺反应制得相应的单长链 烷基二甲胺。与前面伯胺的合成类似，性能优良的催化剂仍是醇催化胺化制备长 链仲胺或叔胺的关键因素。 1 1 5 以脂肪酸为原料 由脂肪酸制备脂肪胺是目前我国脂肪胺工业中生产高级脂肪胺的最主要方 法之一。由脂肪酸制备脂肪胺主要有两种方法：脂肪酸腈化加氢法和脂肪酸直接 催化加氢氨解法。 在催化剂和较高温度下，脂肪酸与氨气反应可得到脂肪腈，然后在加氢催化 剂作用下，脂肪腈加氢生成脂肪伯胺或仲胺，其反应方程式如下： 4 第一部分第章文献筋：述 n h 。o h r c 。h + 腿旦r 一= - - - 。- 0 r 一占- - - n h 。ec h 1 + r c h a l q - i a ( r c h 2 ) 2 n h 以脂肪酸为原料计，腈化反应的收率约为7 0 脂肪腈加氢可采用铂、镍等 催化剂，在乙醇中进行，转化率约为9 0 加氢产物经精馏，可得精脂肪伯胺， 脂肪伯胺单程总得率为6 0 0 o 4 1 。另据报道，在加氢时如使用含c o 或n i 的催化剂， 在有氨存在下，伯胺收率可达9 7 8 0 o 。若使用m g n i 载体催化剂，在氨存在下， 在1 4 0 下氢化1 小时，伯胺收率大于9 6 唰1 8 i 。 在反应中如果仲胺是主要产品，则可以通过调节催化剂的活性组分，使仲胺 的收率达到9 0 以上，德国的赫司特公司和日本的狮子油脂公司均有此项技术 工业化的报道。 由脂肪酸生成腈的一步收率不高，使得脂肪胺单程总收率不高，因此，近些 年来，有人致力于研究脂肪酸、氨和氢直接合成伯胺的反应，其反应方程式为： 一 r co o h+ n h 3 +h 2 二= ! l r c h 2 l q - 1 2+ 2 h 2 0 该反应采用氧化锌或氧化铝催化剂，也可采用镍或钴的硫化物，钨或铝的硫 化物的复合以及铼黑、铂黑、钌黑等。反应在高温( 3 0 0 。c ) 、高压( 3 0 - - - 一4 0 m p a ) 下进行，伯胺的产率不高，但成本比两步法低，该工艺尚处于研究阶段，反应条 件苛刻，技术还不成熟1 2 0 l 。 1 1 6 以油脂为原料 以油脂为原料直接胺化制取脂肪腈再进一步反应得到高级脂肪胺的工艺，由 于省去了把油脂变成脂肪酸的工序，因而是目前比较先进的制各技术。其特点是 采用常压、分段控温的工艺制取脂肪腈，再进一步反应得到高级脂肪胺，和传统 的酸腈化法相比，此工艺简化了制备操作，降低了对设备材料的要求及设备投资 等，极具竞争优势。此反应以羧酸锌或芳基硫酸盐为催化剂，在2 2 0 3 0 0 。c 条 件与氨反应生成脂肪腈，同时副产甘油，收率为8 0 所得脂肪腈可进一步氢化 得到脂肪胺。其反应式如下： 5 第一部分第一章文献综述 r c 0 0 蹦i 2 c a t吁：一o h r c 。妇+ 3 n h 3 卜 3 r c n + 妇一o h + h 2 0 l。i r c o o 渊2l c h 2 一o h ih 2 l r c h 2 1 娜1 2 ，( r c h 2 ) 2 卜h 北京化工研究院曾对此工艺进行了研究，并在江苏镇江进行了巾试( 制脂肪 腈) ，获得了良好的效果1 2 l 。上述方法可认为是对羧酸腈化加氢方法的改进，是 脂肪胺合成工艺的发展方向之一。 1 1 7 一些特殊的合成方法 除了前而所述的方法外，还可通过分子重排或某些特殊的方法来制取脂肪伯 胺，例如众所周知的h o f f m a n n 降级反应( 也称为h o f f n m n n 重排反应) 主要用 于制取具有光学活性的伯胺和某些特殊产品：此外，c u r t i u s 重排、s c h m i d t 重排、 d e l e p i l i e 反应以及以邻苯二甲酰亚胺为原料制取高纯伯胺的g a b r i e l 反应等，均 为比较典型的制备伯胺的方法，但由于原料以及生产成本等原因，很少用于工业 化生产。对于仲胺的合成，有一篇美国专利曾报道了通过伯胺的歧化反应来制备 仲胺的工艺。长链叔胺可以分别以伯胺为原料利用甲酸和甲醛进行甲基化或通过 甲醛加氢来制备。 总之，有机脂肪胺的合成方法很多，要从中选择一个适宜的合成方法需要综 合考虑原料的易得程度、反应的难易程度和生产成本等多方面的因素。其中通过 烯烃的直接胺化反应合成脂肪胺的方法能够直接形成碳氮键，具有最大的原子效 率，在工业上和有机合成方法上都具有十分重要的意义。 1 2 由烯烃合成脂肪胺的方法 1 2 1 由简单不饱和烃与伯胺、仲胺( 或胺) 反应 一 一h ： 第一部分第章文献综述 一种简便的合成胺的方法。然而，简单的不饱和烃，如乙烯、乙炔等化合物具有 较强的亲核性，因此，它们与胺的加成反应较难进行，通常要在催化剂存在下， 以及较高的温度和压力下，才能发生反应。如乙烯与六氢吡啶、金禹钠在搅拌下， 在高压釜中于1 0 0 反应，生成n 乙基六氢吡啶1 2 l l 。 h 2 c - - - - c h 2 + n a - - - - - - - - - - - 1 0 0 。c 不饱和烃和胺加成反应的催化剂大多采用过渡金属络合物，可使加成反应在 比较温和的条件下进行。 如在二( 三) 苯基膦内酮乙烯六氟磷酰铑催化下，于乙烯气氛中和n ，n 二 乙基胺反应，生成三乙胺1 2 2 i 。 e 。碍e t + h 2 c c h 2 蹦i ) 1 h f e t 搅拌mn e t 、e t 这类反应的催化剂还包括十二羰基三钌。钐络合物，催化齐l j c p t m s 2 n d m e i 2 ，主要用于分子内的加成1 2 3 - 2 5 1 。 在碱金属存在下，共轭二烯与胺的加成反应是比较容易进行的。苯乙烯与胺 反应，得到良好产率的n 取代苯乙胺。若在苯乙烯的苯环上2 位或4 位有吸电 子基时，则与胺的加成不需要催化剂就可以进行1 2 6 - 2 7 1 。 r ：n l h r + r 2 n r 。 与2 硝基，4 硝基苯乙烯一样，2 ( 或4 ) 乙烯基比啶与脂肪胺或环胺同样 在没有催化剂存在下亦能进行反应。在三乙酸铊存在下，烯与伯胺( 或仲) 芳胺 反应，生成邻二胺。而伯胺脂肪胺在上述条件下不能进行。 7 第一部分第一章文献综述 1 2 2a ，b 一不饱和醛、酮、腈、酯、酰、酸与胺的加成反应 a ，1 3 一不饱和醛、酮、腈、羧酸酯、酰、酸易与胺的加成反应生成胺。它 们与胺反应的活性按上述的次序减小。q ，b 不饱和醛与两份脂肪胺反应，生 成良好产率的不饱和1 ，3 二胺，它容易被催化剂还原成饱和的二元胺。 r 1 r：h l + r ，n r r c - - - c c h o “ r l r 2 ir 3 c 一 c o h r i 。、， r ： ir 3 - c = = ：c o h r 一c h 一n 3 。 ：。曙： f i f i ：r 一= l n r - - - c l c n 一洲：一 一 一n cc n i r lr ： lf 帅一广广洲b rh r i r ： ii r c 2 c c n 当使用甲胺时，则根据反应条件，或生成仲胺，或生成叔胺。随着脂肪胺烷 基链的增加，比较容易控制生成1 ：1 的加成产物1 2 8 - 2 9 1 。 a ，b 不饱和酯或酸与脂肪胺反应时，需要催化剂，如乙酸，三氯化铁1 3 0 j ， 四氯化锡1 3 i l ，y b ( o t f ) 3 1 3 2 j 等。 1 2 3 烯烃多步加成生成胺的方法 烯烃与胺的加成也可以分两步米合成，即烯烃的氨汞化反应，牛成相应的胺 8 一 ，u_ c ： 一 i u _ h，1 第一部分第一章文献综述 基取代的有机汞化合物，继而还原脱汞1 3 3 1 。结果相当于烯烃与胺的加成，并遵 从m a r k o v n i k o v 规则。 如n 乙基苯胺的合成： h 2 c - - - - c h 2 h g ( o a c ) 2 l c ；b h s n h 2 c 6 h 5 n h c h 2 c h 2h g o a c 1 m g s t h f 2 o h 3 0 h c 6 h 5 n h c h 2 c h 3 烯烃亦可首先发生硼氢化反应，生成三烷基硼，继而用氯胺或羟氨o 硫酸 处理，亦可生成伯胺，相当于烯烃与胺进行反m a r k o v n i k o v 规则的加成p 4 - 3 5 1 。 h c c 8 h 17 = c h 2j 坚【c e h ，7 c h 2 c h 2b m e 2 l 骂c 8 h 17 c h 2c h 2 n h 2 7 4 1 2 4 烯烃与胺加成的其他方法 1 烯烃、一氧化碳、仲胺及水在催化剂存在下反应，可生成多一个碳原子 的叔胺。氧化铑可以做为催化剂，但有五羰基铁存在，反应产率增) j i p 6 1 。 r 3 r h c = = c h r ：+ c 。+ h n + h 。 ；j 。 唧m b 忍 1 4 2 x 1 0 5 p a , 1 7 0 。c r ： 叭：c - - ! h 眦n r 3 r 2 烯烃在四氧化锇的催化下，能与氯化胺- t 反应，生成1 3 羧基对甲苯磺酰 胺衍生物，若用钠，液氨处理后者，则可得b 羧基胺1 3 7 l 。 c h o h r o ： h c n h s i r ： c i o 刘、3 h ：o n a o s o l 一ci h p h6 0 o ro s 0 4 a g n o 一- c l h o h o h r n h 一 3 由烯烃合成q 羧基胺的另一种方法是烯与t - c 4 h 9 = o s 0 3 反应，然后用氢 9 ch+ r r c i i i c 第一部分第一章文献综述 化铝锂还原1 3 8 1 。 r 1 c 一 l i “c ：4 h o - - o s 。3 h c 呼 e 呲c ： 1 3n _ 乙基乙二胺的用途及合成方法 竖，l i 一一一( 一乩m c 4 h 9 n 一乙基乙二胺，其结构式为：c h 2 c h 2 n h c h z c h 2 n h 2 ，英文名称为 n e t h y l e t h y l e n e d i a m i n e ( 2 一e t h y l a m i n o e t h y l a m i n e ) ，分子式为c 4 h 1 2 n 2 ，分子量为 8 8 1 5 。本品为无色透明液体，水溶性物质，比重为0 8 3 7 ，折光率为1 4 3 8 5 ，沸 程为1 2 8 1 3 0 ( 1 0 1 3 k p a ) ，闪点为5 0 。 n 一乙基乙二胺为合成哌拉两林钠、头孢拉宗、头孢哌酮钠所必需的重要中 间体。近年来随着抗生素市场的快速增长，n 一乙基乙二胺的需求也随之迅猛增 长。因此，如何能够环保、经济、简单合成这种重要中间体成了许多有机工作者 争相研究的内容。下面简单介绍一下几种已有的n 一乙基乙二胺的合成方法。 1 3 1 催化合成法 合成n 一乙基乙二胺的流程图1 3 9 1 ： 由于反应进程中，产物与金属离子生成络合物，使反应定向进行，因此副反 应少，转化率较高，可达7 0 对b r c 2 h 4 n h 2 - h b r ) ，但工艺路线复杂。特别是溴 化氢消耗量大，在反应进程中不进入产物分子，成为污染物。 乙醇胺十b r c 2 h 4 n h 2 。h b r 硫化钠 合物r + 产品 n a o h 图1 - 1 催化法合成n 乙基乙二胺的流程 f i g 1 - 1c a t a l y z e ds y n t h e s i so fn - e t h y le t h y l e n e d i a m i n e 1 0 一 络 0 如 +嚣f掳 n 岖 第一部分第一章文献综述 ( 1 ) 金属离子与烷胺在常温下进行络合： m y + + y r n h z m ( a n h 2 ) v 什 其中v = l 、2 或3 ，y - - - - 4 或6 ，m 为c u 2 + 、c a 2 + 、f e 2 + 、n p 、i 艳2 + 、c d 2 + 、 n ) 2 + 、a g + 、c 一： ( 2 ) r n h 2 + x ( c h 2 ) n n h 2 一 r n h ( c h z ) , l i n h 2 + h x 或者 r n h 2 + x ( c h z ) x r n h ( c h z ) 。n i l 2 其中x 为卤素，n = 2 - 4 ，r ，或r 为c h 3 一、c 2 h 5 一、n c 3 h 7 一、i c 3 h 7 一、n c 4 h 9 一，其中x ( c h 2 ) 。n h 2 由下述反应得到： h o ( c h z ) n n h z + 2 h xx ( c h z ) 。n h 2 。h x + h 2 0 x ( c h g n n h 2 h x + n a o hx ( c h z ) n h 2 + h 2 0 + n a x 在上述反应中一旦生成产物r n h ( c h 2 ) n n h 2 之后，立即与步骤( 1 ) 中的m f l 悄h z ) y v + 自动进行以下反应： m ( r nh 2 ) y 计+ y 2 r nh ( c h 2 ) 。n h 2 一m ( r n h ( c h 2 ) n n h 2 ) y 陀计+ y r n h 2 由于产物与金属离子生成络合物，不断的在反应系统中被固定下来，是反应 向目的产品定向进行同时释放出r n h 2 供反应连续进行。 1 3 2r u s s e li 合成法 1 9 5 1 年r u s s e l l c ，o g e e 等提出以下方法【舯l ： r n h 2 + b 庀h 2 c h 2 nh 2 。hb r r h 2 c hc h 2 nh 2 +2 hb r 回流反应1 2 小时，收率为4 0 啊对b r c z h 4 n h 2 耶i j i ，所用的r n h 2 按m o l 计是b r c 2 h 4 n h 2 h b r 的5 倍，产品分离困难，且消耗大量溴化氢、氢氧化钠， 还要用工业上属于甲级防爆的乙醚萃取，难以在工业上进行推广应用。 1 3 3 氨乙基硫酸酯法 将乙胺水溶液用冰盐水冷至0 c 左右，在高压釜中加入1 1 6 9 研细的氨乙基 硫酸，迅速将冷却好的乙胺溶液4 0 0 m l 加入釜中，盖好。开动搅拌，升温至( 9 0 士2 ) ，釜内压力控制在( o 4 士0 0 2 ) m p a ，封闭反应1 3 小时。冷却至室温， 第一部分第一章文献纭：述 取出反应液，于带冷凝器的烧瓶中蒸馏回收过量的乙胺( 接收瓶用冰水冷却) ， 再向剩余物中加入4 0 氢氧化钠溶液，振荡，静止分层，用分液漏斗分出油状物， 其余液体再用乙醚萃取三次。合并萃取液和油状物，用过量片状氢氧化钠干燥4 小时。倒出液体，首先蒸出乙醚，然后分馏，收集1 2 6 1 3 2 馏分，即得产物1 4 1 1 。 其合成路线如下： 0 ho 一一0 一c h 2 c h 2 nh 2 + c 2 h 5 n h 2 一c 2 h 5 - n h - c h 2 c h 2 nh 2 + h 2 s 0 4 0 i i 此方法产率不高，仅能达到4 4 0 0 - 4 5 0 o 左右：且反应条件较为苛刻，必须在 加压情况下操作，危险性较大；用乙醚进行蒸馏操作亦较为危险，尤其在天热时 更易发生安全事故，不利于大规模生产。 1 3 4 高压法 1 9 8 3 年，日本公开特许j p 5 81 0 5 9 5 4 和j p 5 84 6 0 4 1 提出的合成方法1 4 2 1 ： 一 催化剂，高压 + r nhc h 2 c h 2 nh 2 r h 2 溶剂 产率高达9 3 ，但原料来源不易，而且毒性很大。另外反应需要在高压釜中 进行。 1 3 5 卤代烷氨解法 采用乙二胺和溴乙烷为原料1 4 3 l 进行反应制取n 乙基乙二胺。 在反应瓶中，加入新鲜乙二胺2 5 0 m l ( 4 1 7 m 0 1 ) 和回收乙二胺3 4 0 m l ( 2 4 m o i ) ( 含量4 8 5 ) ，于2 0 下，在3 小时内滴入澳乙烷1 7 4 2 9 ( i 6 t 0 0 1 ) ( 滴 加温度不超过2 0 c ) ，加毕，升温至4 0 ，搅拌3 小时后，继续升温搅拌回流3 小时。反应毕，搅拌至室温，于冰水冷却下，向残液中加入氢氧化钠1 2 0 9 ，继 续搅拌1 5 小时。分出有机层并倒入装有分水器的反应瓶中，加热回流，将分出 的水和乙二胺分离( 乙二胺经处理后，套用) 。收集b p ：1 2 4 1 2 8 的馏分。 合成路线如下： c 2 h 5 b r + nh 2 c h 2 c h 2 nh 2 岛h 5 n hc h 2 c h 2 n h 2 。hb r c 2 h 5 n h c h 2 c h 2 n h 2 + h b r + n a o h 卜c 2 h 5 n h c h 2 c h 2 n h 2 + n a b r + h 2 0 1 2 第一部分第一一章文献综述 此合成方法较为简便，据文献记载，最高收率达7 0 9 3 0 o 。此方法虽然也有 两步反应，但第二步为酸碱中和反应，反应速度较快，且反应过程对环境不构成 无任何污染，且不使用催化剂，反应过程也较为平和，反应完毕后余下的乙 二胺水溶液能够循环套用，较适合工业化大生产。 1 3 6 乙酸路线法 将3 7 克9 0 0 雠j 乙酸溶液和1 0 0 m l 甲醇溶剂慢慢加入放有4 5 9 乙二胺和2 9 5 p d c 催化剂及1 0 0 m l 甲醇溶剂的o 5 l 高压釜中，加热，反应大约进行4 小时。 反应温度为1 0 0 c ，反应压力7 b a r o 乙二胺的转化率为4 0 9 n 一乙基乙二胺 的选择性大约为7 8 9 1 4 4 1 。 合成路线如下： c h 3 co o h + n h 2 c h 2 c h 2 n h 2 弓鬻c h 2 c h 2 n h c h 2 c h 2 n h 2 乙酸路线法中既要使用昂贵的铭催化剂，还要在高玉环境中操作，反应条件 较为苛刻，且需要较高温度。 1 3 7 乙醇胺路线法 合成路线如。 , 1 4 5 1 ： h o c h 2 c h ，n h ，+ h c i 三坠岂= 2 - c i c h 2 c h 2 n h 2 h c c o ，- 、广、i c 2 h s n h 2 c 2 h 5 c h 2 c h 2 nh 2 反应过程如下：n h 4 c i a c l ( 3 5 0 m l 、3 7 陶和2 2 4 克乙醇胺加入到8 0 0 m l 甲 苯中，然后加热到1 1 0 ，除去水：在冷却到5 0 ，加入3 2 克n l l 4 c l 和3 1 4 m l 二氯亚砜，生成c i c h 2 c h z n h z - h c ! 。再加入8 t o o l6 6 0 啪乙胺溶液，混合液加热 到8 0 - 8 5 ，反应3 小时，除去水。用氢氧化钠碱析，可得产品。收率为6 卜 6 5 但是乙醇胺路线法中二氯弧矾为高毒物质且有刺激性，遇水放出有毒二氧化 硫、氯化氢、氯气等气体，大鼠吸入量达5 0 0 p p m h 时，就能达到半数致死量。 1 4 选题意义 n 乙基乙二胺为合成哌拉西林钠、头孢拉宗、头孢哌酮钠所必需的重要中间 体。近年来随着抗生素市场的快速增长，n 乙基乙二胺的需求也随之迅猛增长。 1 3 第一部分第章文献综述 因此，研究这该中间体的合成方法，使其经济、环保、且能适应工业化生产是非 常必要的，对企业的生产指导和质量控制具有重要的意义。 本课题采用新的合成方法进行医药中间体n 一乙基乙二胺的合成，并对路线 进行了优化，为工业生产提供了基础。 1 4 第一部分第二章殳验部分 2 1 实验仪器与试剂 第二章实验部分 v a r i a ni n o v a 5 0 0m h z 核磁共振波谱仪：b i o r a dw i n i rp m f f s 3 0 0 0 型红 外光谱仪；m p - 5 0 0 熔点仪( y a n a g i m o t om f g ，c o ) 。 所用试剂和溶剂均为试剂级。用青岛海洋化工厂硅胶g ( 2 0 0 3 0 0 ) 进行柱 层析。 2 2 实验步骤 2 2 1b 一乙胺基丙酰胺的制备 o 1 0 c 3 h o l - l 在5 0 0 m l 的三口烧瓶中加入7 0 的乙胺水溶液4 8 3 0 9 ( 0 6 5 m 0 1 ) ，用冰盐浴 冷却至3 。c 5 。c ，用恒压滴液漏斗缓慢滴入5 0 0 啪丙烯酰胺水溶液7 1 0 8 9 ( o 5 0 m 0 1 ) ，并保持体系温度始终低于5 ，1 小时滴加完毕，在1 0 左右继续 搅拌，t l c ( 乙酸乙酯：石油醚_ 3 ：l ，加几滴三乙胺) 跟踪反应进度。约3 个小 时后，t l c 显示反应完成，减压旋蒸除去水和过量乙胺，得到无色粘稠的液体， 即为b 乙胺基丙酰胺1 4 6 i ，计算产率为9 3 6 。i r 卿r ) ，c m - i ：3 3 4 6 ，3 1 9 2 ，2 9 6 8 ， 2 9 3 8 ，1 6 6 9 ，1 4 4 9 ，1 4 0 9 。 2 2 2 氨基的保护 0 1 l 1 5 l _ 2 、 n h 第一部分第二章实验部分 在2 5 0 m l 圆底瓶中加入b 乙胺基丙酰胺1 1 6 2 9 ( 0 1 0 m 0 1 ) ，室温搅拌下分 批加入乙酸酐1 2 2 5 9 ( 1 1 3 2 m l 0 1 2 t 0 0 1 ) ，反应放热，t l c ( 乙醇：氯仿= l ：l ，加几 滴三乙胺，茚三酮显色) 跟踪反应进度。约1 2 小时后，反应基本完成，减压旋 蒸出去过量的乙酸酐，并用油泵抽真空干燥，即得产品1 4 7 - 4 8 1 1 2 ，计算产率为 9 6 2 。i r ( k b r ) ，c m 1 ：3 3 8 0 ，3 1 9 5 ，1 6 6 4 ，1 6 2 5 ：i h n m r ( c d c l 3 ，p p m ) ：见结果 与讨论中3 2 2 。 2 2 3 霍夫曼降解反应 1 次氯酸钠溶液中有效氯的测定 方程式： c 1 0 - + 2 i 一 + i - 1 2 0 + 工2 +c 1 一 +2 0 1 - i 1 2 + 2 5 2 0 3 。一s 4 0 6 2 。+ 2 r ( 1 ) n a 2 s 2 0 3 标准溶液的配制：准确称量五水硫代硫酸钠2 4 8 2 9 ( 0 0 1 m 0 1 ) 加少量蒸馏水溶解，转移到1 0 0 m l 容量瓶中，用蒸馏水稀释至1 0 0 m l ，得到o 1 m o l l 的n a z s 2 0 3 标准溶液 ( 2 ) 有效氯的测定：准确量取市售次氯酸钠溶液5 m l ，稀释至5 0 m l ，准确 量取1 0 m l 转移至已有3 0 m l 蒸馏水的锥形瓶中，加入2 m o l l 盐酸2 m l , 加入 n a i l g ，盖紧塞子，放置于暗处5 分钟( 有1 2 生成，溶液呈暗红色) 。用注射器抽 取n a 2 s 2 0 3 标准溶液，逐滴加入到上述暗红色溶液中，边加边振荡，直到溶液变 成浅黄色，加入淀粉溶液，溶液变成蓝色，在滴入n a 2 s 2 0 3 标准溶液至蓝色刚刚 消失，共用n a 2 s 2 0 3 标准溶液1 9 6 m l 4 9 。 经计算，次氯酸钠溶液中n a c i o 的含量为0 9 8 m o l l 。 2 霍夫曼降解反应 o o n h 竺! ! ! ! n a o h o 在2 5 0 m l 三口瓶中加入化合物l - 27 9 0 9 ( 0 0 5 m 0 1 ) ，加入4 0 。“l 氢氧化钠 溶液l l g ( 0 1 1 t 0 0 1 ) ，在搅拌下用冷冻的盐水控制温度在y c 5 ，用恒压滴液 漏斗慢慢滴加标定好的次氯酸钠溶液6 6 3 2 m l ( 0 0 6 5 m 0 1 ) ，进行霍大曼降解反 1 6 第一部分第二章实验部分 应，滴加完毕后保温搅拌3 0 分钟，撤去冰盐浴继续搅拌，反应放热使体系温度 升至4 0 。c ，t l c ( 乙醇：氯仿= 1 ：l ，加几滴三乙胺，茚三酮显色) 跟踪反应进度。4 小时后，t l c 原料基本消失，加入亚硫酸氢钠中和剩余次氯酸钠1 5 0 5 l l 。 2 2 4 氨基的去保护 n n h ： 0 h 回豌 n 洲： h l - 3l - 4 将上一步的反应液补加5 94 0 0 韵氢氧化钠溶液，加热至回流，t l c ( 乙醇：氯 仿= 1 ：l ，加几滴三乙胺，茚三酮显色) 跟踪反应进度。约8 小时后，t l c ，化合 物2 - 3 基本消失，生成产物n 乙基乙二胺，停止加热。 2 2 5n 一乙基乙二胺产率测定 n n h ： h l - 4 甲基笨磅酰氧 h 八n t s i t s l - 5 向上述反应中加入无水碳酸钠3 1 8 0 9 ( 0 0 3 m 0 1 ) ，将对甲基笨磺酰氯1 9 0 7 9 ( 0 1 0 m 0 1 ) 溶于8 0 m l 丙酮，常温搅拌下滴加到反应液中，反应微放热，溶液 变混浊。t l c ( 石油醚) 跟踪反应进度。4 小时后，原料对甲基苯磺酰氯基本反 应完全。停止反应，反应液用氯仿萃取3 次，合并氯仿层，用无水硫酸钠干燥， 减压浓缩得到白色固体1