（有机化学专业论文）米氮平及其中间体的合成研究.pdf

摘要 米氮平m i r t a z a p i n e ( 又名瑞美隆r e m e r n o n ) 化学名：l ，2 ，3 ， 4 ，1 0 ，1 4 b 一六氢2 一甲基吡嗪基2 ，1 - a 吡啶并 2 ，3 c 氮卓， 是由荷兰欧加农公司开发的新一代抗抑郁药，在临床上有良好的 治疗效果。 以氧化苯乙烯、n 甲基乙二胺和2 氯3 腈基吡啶为基本原 料，通过对反应条件进行深入细致的研究，经过八步反应合成了 目标产物米氮平，总收率3 ，纯度9 9 ( g c ) ( 文献总收率1 3 3 ) ； 对专利文献中1 甲基3 一苯基哌嗪及其中间体的合成方法进行 了改进，在关环一步采用间接法( 即低温胺化、高温环化的方法) ， 提高了产品纯度( 9 9 ) 和收率( 1 9 4 ) ； 通过在亲核试剂上引入大体积的基团，增强了氧化苯乙烯d 位的选择性，解决了文献中存在的异构体分离困难的问题，合成 了高纯度( 9 9 ) 的中间体1 甲基3 一苯基哌嗪，收率较好( 3 0 ) ，对 系列取代哌嗪的合成研究提供很好的借鉴； 合成了一系列q ，b 取代的毗啶衍生物，对中间体2 一氯一3 一腈 基吡啶采用石油醚重结晶的方法提纯，避免了文献中使用高真空 提纯的方法，操作简便，所得产品纯度高( 9 9 ) ； 经由2 氯烟酸和1 甲基3 一苯基哌嗪一步法合成了中间体1 ( 3 - 甲酸基2 吡啶基) 一4 - 甲基一2 一苯基哌嗪。反应条件温和，避免 了文献中使用大量强酸、强碱，并且缩短了反应时间。不足之处 是收率较低( 约3 0 ) ，反应条件有待改善； 首次以1 ( 3 。甲酸基一2 一吡啶基) 4 甲基2 苯基哌嗪为原料采 用f c 反应一黄鸣龙还原法合成了终产物米氮平。此方法避免了 使用高价的还原试剂l i a i i - 1 4 ，更适合于工业化生产。 关键词：米氮平，1 甲基3 苯基哌嗪，环化反应 a b s t r a c t m i r t a z a p i n e1 , 2 ，3 ，4 ，10 ，14 b - h e x h y d r o 一2 - m e t h y l - p y r a z i n o 2 ，1 一a 】 p y r i d o 2 ，3 - c 2 b e n z a z e p i n eh a d b e e na p p r o v e d ，u n d e rt h et r a d e m a r k r e m e n o n ，f o rt h et r e a t m e n to f d e p r e s s i o n a sa n o v e lm e d i c i n ef o r d e p r e s s a n t ，i t h a db e e nr e s e a r c h e da n d d e v e l o p e db yo r g a n o n c o m p a n y i nh o l l a n d w i t hh i g hp r i c e ，m i n a z a p i n ei ss t i l lu n d e rt h e a g e o fp a t e n t s b y n o w s oi ti s n e c e s s a r y f o ru st o e x p l o i t a n e c o n o m i c a la n d p r a c t i c a lr o u t e ，w h i c hw o u l d d om u c hb e n e f i tt ot h e h e a l t ho fo u rp e o p l ea n db r i n gg o o de c o n o m i c a la n dr e s e a r c hv a l u e ， a s w e l l m i r t a z a p i n eh a db e e ns y n t h e s i z e di nh i g hp u r i t y ( 9 9 ) b ye i g h t s t e p sf r o ms t y r e n eo x i d e ，n - m e t h y l e t h y l e n e d i a m i n ea n d2 - c h l o r o 一3 一 p y r i d i n en i t r i l ew i t h a y i e l do f 3 ，i nc o n t r a s tw i t h13 3 a c c o r d i n g t o1 i t e r a t u r e t h es y n t h e s i so f 1 - m e t h y l 一3 - p h e n y l p i p e r a z i n eh a d b e e nm o d i f i e d b ya m i n a t i n g i nl o w e rt e m p e r a t u r e ，a n d r i n gc l o s i n g i n h i g h e r t e m p e r a t u r e t h i s m o d i f i c a t i o nw a sa d v a n t a g e o u so v e rp r i o ra r t p r o c e s s e s ，w i t hh i g h e ry i e l d ( 19 4 ) a n db e t t e rp u r i t y ( 9 9 ) an e w p r o c e s s h a db e e n p r o v i d e d f o r m a k i n g1 - m e t h y l - 3 - p h e n y l p i p e r a z i n eb ya t t a c h i n gal a r g eg r o u pt o t h en u c l e o p h i l i c r e a g e n t ，w h i c h e n h a n c e d s e l e c t i v i t y o ft h e s t y r e n e o x i d e s o 1 - m e t h y l 一3 p h e n y l p i p e r a z i n ec o u l db es y n t h e s i z e dw i t hag o o dy i e l d o f3 0 a n dab e t t e r p u r i t yo f9 9 b ya s e r i e so f s t e p ss u c h a sa m i n o p r o t e c t i o n ，n u c l e a ra d d i t i o n ，c h l o r a t i o n d e p r o t e c t i o na n dr i n gc l o s i n g t h e p r i o rd i f f i c u l t yi ni s o m e rs e p a r a t i o nh a dr e s o l v e db yt h ee n t i r e l y n e wr o u t e as e r i e so f 2 ，3 - p y r i d i n ed e r i v a t i v e sh a db e e n s y n t h e s i z e d a m o n g t h e m ，2 - c h l o r o 一3 一p y r i d i n en i t r i l eh a db e e np u r i f i e db yr e c r y s t a l i z a t i o n i np e t r o l e u m ，a v o i d i n go p e r a t i o ni nv a c u u m ，a c c o r d i n gt om o d i f i e d l i t e r a t u r e an e wp r o c e s sh a da l s op r o v i d e df o rm a k i n gt h em i r t a z a p i n e i n t e r m e d i a t e ，1 - ( 3 - c a r b o x y p y r i d y l 一2 ) 一4 一m e t h y l 一2 一p h e n y l - p i p e r a z i n e d i r e c t l y f r o m2 - - c h l o r o 3 - - p y r i d i n e c a r b o x y l i c a c i da n d 1 - m e t h y l - 3 - p h e n y l p i p e r a z i n e w i t hm o d e r a t er e a c t i o nc o n d i t i o n s ，t h i sn e w p r o c e s s w a s a d v a n t a g e o u so v e rp r i o ra r tp r o c e s s e s ，w h i c hn e c e s s i t a t e d l o n g e rr e a c t i o nt i m ea n dl a r g ev o l u m e s o fc o n c e n t r a t e db a s ea n da c i d s o l u t i o n s h o w e v e r , m u c he f f o r ts h o u l db em a d et oi m p r o v ei t sy i e l d m i r t a z a p i n e h a db e e n p r e p a r e db yr i n gc l o s i n g o ft h e i n t e r m e d i a t e ，1 - ( 3 一c a r b o x y p y r i d y l 一2 ) 一4 一m e t h y l - 2 - p h e n y l p i p e r a z i n e c o m p r i s i n gt w os t e p so f f r i e d - c r a t 2 sr e a c t i o na n dm i n gl o n g h u a n g r e d u c t i o n t h i sm e t h o dc o u l da v o i dt h eu s eo fr e d u c i n gr e a g e n t l i a i h 4a n dw o u l db ew i d e l yu s e di nt h ef u t u r ea sw e l l k e y w o r d s ：m i r t a z a p i n e ，1 - m e t h y l - 3 一p h e n y l p i p e r a z i n e ，r i n g c l o s i n g 湘潭大学2 0 0 4 届有机化学专业硕士学位论文 第一章、文献综述 1 1 前言 世界卫生组织( w h o ) 的调查显示：到2 0 2 0 年重度抑郁所导致 的功能性残疾仅次于缺血性心脏病，位居第二。目前，已有众多 的社区和医疗研究揭示：抑郁和焦虑障碍都有比较高的发病率，未 来还有大量人群将面临抑郁或焦虑的困扰。随着我国社会进步速 度的加快及老龄社会的到来，神经系统疾病的发病率越来越高， 抑郁症已成为我国大中城市的常见病和多发病，有关焦虑和抑郁 的治疗( 主要包括药物治疗、心理治疗) 也成为精神学科的研究热 点。许多药学工作者正致力于合成高效率、毒副作用少的抗抑郁 药物。 早在2 0 世纪5 0 年代，就有单胺氧化酶抑$ 【j ? u ( m a o i s ) 应用 于抑郁症的治疗，因其严重的毒副作用后被三环类抗抑郁剂 ( t c a s ) 取代，目前的抗抑郁药主要有单胺氧化酶抑$ 1 j 齐u ( m a o t ) 、 可逆性单胺氧化酶a 抑制剂( 融m a ) 、选择性5 羟基色胺( 5 一h t ) 再摄取抑制剂( s s ) 、选择性去甲肾上腺素( n a ) 再摄取抑制剂 ( n a r i ) 和5 - h t 和n a 再摄取抑制剂( s n 刚) 。但是，上述药物的 有效率均不到7 0 ，起效时间慢( 一般在1 5 天以上) ，同时伴随一 些难以耐受的副反应( 性功能障碍，严重的胃肠道反应) ，使很多 的病人失去了治疗的信心! 米氮平( 又名瑞美隆) 1 ，2 ，3 ，4 ，1 0 ，1 4 b 一六氢2 甲基吡嗪 基 2 ，l - a 一毗啶并 2 ，3 c 一氮卓，由荷兰欧加农公司研制开发， 1 9 9 4 年首先在荷兰上市：1 9 9 7 年通过美国f d a 批准后，已在欧 洲、美国、亚洲等7 0 多个国家临床使用。做为新一代抗抑郁药， 米氮平在疗效、起效、毒副作用等方面有全新的特点，其药理作 用机制与以前我们所知的任何一种抗抑郁药物不相同，被称为 n a s s a ( n o r a d r e n e r g i c a n d s p e c i f i cs e r o t o n e r g i ca n t - i d e p r e s s a n t ，去 甲肾上腺素能和特异的5 一羟色胺能抗抑郁药) ，特点是双重作用及 特异性阻断五羟色胺2 和五羟色胺3 受体。 湘潭大学2 0 0 4 届有机化学专业硕士学位论文 米氮平是作用于中枢的突触前q ：受体拮抗剂，用以增强肾上 腺素能的神经传导。它通过与中枢的5 羟色胺受体( 5 h t 2 ，5 - h t 3 ) 相互作用起调节5 羟色胺的功能。医学研究表明，大脑中去甲肾 上腺素和5 羟色胺不足会导致情绪沮丧、睡眠差、焦虑、体重下 降及抑郁症的其它症状，而这种失衡被认为正是引起抑郁症的原 因。瑞美隆可以通过增加大脑神经细胞中这两种化学递质，调整大 脑中化学递质的失衡，从而有效缓解抑郁症状。 在相关专业睡眠学会( a s s o c i a t e dp r o f e s s i o n a ls l e e p s o c i e t i e s a p s s ) 第1 7 届年会上，芝加哥伊利诺伊大学( t n c ) 的一项临床试验 证实，抗抑郁药米氮平有希望成为第一个用于治疗睡眠呼吸暂停 的药物。 米氮平的几个重要中间体原料1 一甲基3 苯基哌嗪和q ，1 3 取 代的吡啶类衍生物，是医药、农药、染料等行业有机化工原料的 重要中间体，有着广泛的应用领域【3 3 1 。以哌嗪衍生物为原料合成 的药物主要有抗菌素安定镇痛药、驱虫药、抗抑郁药等；它还可 以制造染料助剂、表面活性剂、硫化促进剂、防腐抗氧剂、抗氧 剂、防腐剂、合成树脂、合成纤维和合成皮革等，用途十分广泛 【3 1 1 3 4 】。随着哌嗪衍生物在医药领域中用途的不断扩大，近几年各 国对其研究异常活跃，但是国内关于这方面的研究尚属空白【3 2 j 。 由于1 甲基3 一苯基哌嗪生产过程复杂、副产物多、工艺条件 苛刻、生产成本高等因素，该产品的生产技术一直为少数发达国 家所垄断，主要的生产商有美国、德国、瑞典和日本等国的化学 公司。因此加快这一产品的研制和开发，对我国化工行业的发展 具有重要意义【3 。 1 2 文献报道的关于米氮平及其中间体的合成方法 1 2 1 关于哌嗪和取代哌嗪的合成 1 9 4 7 年k i t c h e n 等报道了关于哌嗪和碳取代哌嗪的合成方法 【4 6 】：n 一( 2 羟乙基) 乙二胺在r a n e y n i 的催化下反应，采用二嗯烷做 溶剂，合成了哌嗪( - - - - 9 烷可与水形成共沸物以提高产率) 。 湘潭大学2 0 0 4 届有机化学专业硕士学位论文 n h 2 c h 2 c h 2 n h c h 2 c h 2 0 h _ n h 、，n h + h 2 0 1 6 r a n e y n i l 7 图1 - 1 ：哌嗪和取代哌嗪的合成 1 9 5 2 年b e c k 等提出2 。甲基哌嗪的合成方法 4 7 】：n ( 2 羟丙基) 乙二胺在r a n e y n i 催化作用下，高温、高压釜内反应，如图1 - 2 所示。 鼻h 3 r a n e v n i 厂- 、 c h 3 c h c h 2 n h c h 2 c h 2 n h 2 二_ n h h 6 h h 2 t ，pu 图1 - 2 ：2 一甲基赈嗪的合成 1 9 6 0 年w i l l i a m 等改进了上述生产方法( 图1 3 ) ，采用少量的 n i 催化剂( 4 ) ，无须压力釜，在较低的反应温度下合成了几种取 代哌嗪，反应完毕后在催化剂存在下蒸馏即可得到产品。 r 1 一艮 r 棚r 3 ， h 2 n c ih c lh n h c ih c ih o h 里! t + n n h + h 2 0 乏为k 烷2 , 主最 支，是女，。h 苌簇磊莩r 1r 2r 3 9 9 m l1 7 6 ，2 8 ，5 8 ，7 7 ，1 0 7 ； ( 5 ) 1 h n m r ( 3 0 0 m h z ，c d c l 3 ) ( 附录图6 6 ) ，8p p m ： 1 7 6 ( b r , 1 h ) n h 、1 9 5 2 1 9 ( m ， 2 7 8 3 1 5 ( m 4 h ) 一c h 2 c h 2 - 、 7 2 6 7 4 1 ( m ，5 h 1 p h h 2 h ) 一c h 2 - 、2 3l ( s ，3 h ) 一c h 3 、 3 8 6 3 9 0 ( m ，1 h ) 一c h p h 、 2 3 1 一甲基一3 苯基哌嗪的合成( 方法2 ) 毗一+ c 啡t 一耐吖一池 b o a c o 。 嘶群旦肌剌i 吼 图2 - 2 ：1 甲基3 苯基哌嗪的合成一方法2 2 3 1 n 一( 2 甲胺基乙基) 邻苯二甲酰亚胺的合成 a 乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺的合成 1 邻苯二甲酰亚胺的合成 1 4 湘潭大学2 0 0 4 届有机化学专业硕士学位论文 向1 0 0 0 m l 三颈瓶中加入1 4 7 9 邻苯二甲酸酐、3 0 9 尿素，搅 拌均匀，油浴加热使之熔化后继续加热，反应物突然膨胀、固化， 加水搅拌，抽滤，n a 2 c 0 3 洗、水洗，干燥得白色晶体1 3 0 9 ，收率 9 0 ，m p2 3 7 2 3 8 0 ( 文献值m p2 3 7 2 3 8 ) 。 2 n 一乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺的合成 在2 5 0 m l 三颈瓶中加入1 5 9 ( 0 1 0 2 m 0 1 ) 令b 苯二甲酰亚胺，e t 3 n 1 6 m l ( 0 1 1 5 m 0 1 ) 和d m f 5 0 m l ，控温0 5 滴加1 1 5 m l ( 0 1 2 9 m o i l 氯甲酸乙酯，a r 气保护下，2 5 - - 3 0 反应4 h 。反应物倾入冰水中， 剧烈搅拌，收集白色固体，氯仿萃取，冷冻过夜，滤除不溶物， 滤液浓缩至3 5 m l ，加入4 0 m l 石油醚( 6 0 - - 9 0 。c ) 析晶，得固体2 0 9 ， 收率9 0 ，m p8 3 ( 文献值：m p8 3 ) 。 b n 甲基乙二胺的合成1 1 1 1 1 2 一溴乙胺氢溴酸盐的合成 在配有搅拌和分馏柱的1 0 0 0 m l 三颈瓶中加入9 8 m l ( 1 6 4 m 0 1 ) 冰冷的乙醇胺，7 0 0 m l ( 5 2 m 0 1 ) 冰冷的氢溴酸，生成的水在反应过 程中被不断蒸出，至馏出物有白烟或颜色加深为止。反应物趁热 倒入丙酮中，充分搅拌冷却，析出晶体抽滤，丙酮洗涤至无色， 干燥得白色晶体2 9 0 9 ，收率8 7 ，m p1 7 2 1 7 4 。c ( 文献值 1 5 】：m p 1 7 2 1 7 4 * 0 1 。 2 n 一甲基乙二胺的合成 在1 0 0 0 m l 三颈瓶中加入2 9 0 92 - 溴乙胺氢溴酸盐，1 7 0m l 水，7 0 0n l l 甲胺水溶液( 3 5 ) ，加热至8 5 ，轻微回流1 2 h 。冷 却下加入固体n a o h ，至n a o h 不再溶解为止，反应物分层，乙 醚萃取，合并萃取液，固体n a o h 干燥后分层，取上层清液精馏， 收集1 1 4 1 1 6 0 馏分，得无色澄清液体4 5 8 9 ，收率4 4 ( 文献值 b p1 1 4 1 1 6o c ) 。 c n ( 2 甲胺基乙基) 邻苯二甲酰亚胺的合成【1 4 j 在1 0 0m l 三颈瓶中加入1 0 9 ( 4 5 6 r n m 0 1 ) n 乙氧羰基邻苯二 甲酰亚胺和3 0m l 氯仿，将4m l ( 4 5 6 r e t 0 0 1 ) n 甲基乙二胺溶于 湘潭大学2 0 0 4 届有机化学专业硕士学位论文 6 0 m l 氯仿中，快速滴入，室温下搅拌6 h ，减压浓缩得到油状物， 使之溶于2 0 m l 甲醇中，通入干燥的h c i 气体使呈酸性。加入乙 醚析晶得白色固体1 0 9 ，干燥，无水乙醇重结晶，得白色针状晶 体8 8 9 ，收率8 0 ，m p 2 0 5 2 0 8 。 产品分析： ( 1 ) 盐酸盐的红外光谱i r ( k 3 r ，c m 一) ( 附录图6 7 ) ： 3 4 2 0 ( n hs t ) ，3 0 5 0 2 9 0 0 、7 1 9 ( 苯环邻位二取代) ，2 7 0 4 、2 4 3 5 吖一h s t 组合峰) ，1 7 7 0 、1 7 1 2 ( c = os t ) ，1 4 6 4 ( c h 2 ) ，1 3 9 9 ( c h 3 ) ； ( 2 ) 盐酸盐的相对含量( 附录图6 - 8 ) ：9 8 7 ( h p l c ) 2 3 2 n - ( 2 一氨基乙基) 一n 甲基口一氯一p 苯乙胺的合成 d n 一7 耳基n - 2 。羟基2 苯基乙基) 2 胺乙基邻苯二甲酰亚胺 的合成 取n - ( 2 甲胺基乙基) 邻苯二甲酰亚胺盐酸盐6 2 9 ( 2 5 7 r e t 0 0 1 ) ， 3 9k 2 c 0 3 和2 0 m ld m f 搅拌0 5 h ，滴加5 m l ( 0 0 4 t 0 0 1 ) 氧化苯乙 烯，水浴5 0 反应8 h ，滤除固体盐，滤液蒸除溶剂得粘稠液体， 加盐酸调至强酸性，c h 2 c 1 2 萃取除去有机物。 e n ( 2 一氨基乙基) - n 一甲基q 一氯一1 3 一苯乙胺的合成 向d 所得的盐酸溶液中加入2 0 m l 浓盐酸加热回流过夜，次日 冷却有固体析出，抽滤，滤液用k 2 c 0 3 调p h = 9 1 0 ，c h 2 c 1 2 萃取， 蒸除溶剂，丙酮溶解，通入干燥的h c l 气体析出固体，乙醇重结晶 得产品3 2 9 ，m p2 1 0 2 1 5 。c ，总收率5 8 i n 。( 2 一甲胺基乙基) 邻苯 二甲酰亚胺计1 。 产品分析： g c m s ：( 附录图6 - 9 ) ：纯度 9 9 ；m 2 1 2 、2 1 4 2 9 ，3 0 ，4 3 ，7 7 ，1 2 5 、1 2 7 ，1 7 6 ，4 4 ：c h z = n i t - c h 35 8 ：( c h 3 ) 2 盯：c h 2 8 7 ：c h 2 = n + ( c h 3 ) o h 2c h 2 n h 2 ，1 4 6 ：p h c h = c h n + = c h 2 ( c h 9 18 2 、1 8 4 ：p h c h ( c 1 ) c h 2 n + = c h 2 ( c h 3 ) 湘潭大学2 0 0 4 届有机化学专业硕士学位论文 2 3 3 1 一甲基一3 一苯基哌嗪的合成 取e 得到的盐酸盐1o 6 9 ( o 0 5 m 0 1 ) ，无水n a z c 0 32 0 9 ( 0 2 m 0 1 ) 和1 0 0 m ld m f 混合均匀，n 2 保护7 0 8 0 反应5 h ，冷却后滤除 固体，减压回收溶剂，残余物加入3 0 m l 水，1 0 n a o h 调p h = 9 1 0 ，c h 2 c 1 2 萃取，减压收集1 2 1 1 2 8 。c 1 3 k p a 馏分5 7 套，收率 7 0 i n - ( 2 一氨基乙基) - n - 甲基- q 一氯b 一苯乙胺计 ，纯度9 3 ( g c ) 。 产品分析： 产品的纯化及结构鉴定同2 2 。3 ；粗产品的相对含量9 3 ( g c ) f 附录图6 - 1 0 ) 。 2 4 2 - 氯3 吡啶甲酸( 又名2 一氯烟酸) 的合成 2 2 - 2 8 l 俩c o o h _ u n j c o o h ac n 陆卜m q o o h c 0 0 h 一犯叫 d ef 图2 - 3 ：2 - 氯烟酸的合成 a 喹啉酸的合成 将2 3 2 9 ( 0 16 t 0 0 1 ) 8 - 羟基喹啉，2 0 0 r a l2 5 k o h ( 1 2 m 0 1 ) 水 溶液，加热至7 0 。c ，滴加3 6 0 m lh 2 0 2 ( 3 0 ) 反应3 h 。淀粉 试纸检测无氧化性后，减压蒸水2 4 0 2 5 0m l ，冷却下滴加浓盐 酸，至p h - - 3 5 ，冷至1 0 保持0 5 h ，滤除不溶物，滤液酸化至 p h = 1 3 1 5 析出固体，充分搅拌，抽滤，水洗干燥，得白色粉 末状固体1 7 8 9 ，m p l 8 8 。c ( d e c ) ，收率6 7 。 b 喹啉酸酐的合成 将8 5 9 ( o 0 5 t 0 0 1 ) 喹啉酸加入1 2 5 m l ( o 2 5 t 0 0 1 ) l , 酸酐中，滴 加2 d 浓磷酸，7 0 8 0 。c 反应6 h ，冷却析出固体，氯仿：c c i 。= 1 ：1 重结晶得白色固体6 9 ，m p1 3 6 1 3 9 。c ，收率8 1 。 * 1 7 湘潭大学2 0 0 4 届有机化学专业硕士学位论文 c 2 一甲酰胺基烟酸的合成 将6 9 ( 0 。0 4 m 0 1 ) 喹啉酸酐溶于4 0 m l 2 - 丁酮中，通入干燥氨气， 反应放热，析出固体，抽滤，固体溶于水中，通入s 0 2 气体至饱 和，析出的固体，干燥得白色晶体4 7 9 ，m p1 7 46 c ( d e c ) ，收率7 1 。 d 2 一氨基烟酸的合成 将1 2 7 5 m lb r 2 加入到5 8 m ln a o h 溶液( 8 4 ) 中，冷至0 加入2 一甲酰胺基烟酸3 譬，搅拌5 r a i n ，加热至7 0 7 5 反应2 h ， 调p h = 5 ，析出白色固体，水重结晶得白色针状晶体2 1 6 9 ，m p 2 9 5 2 9 7 ( d e c ) ，收率8 7 。 e 2 羟基烟酸的合成 1 0 92 - 氨基烟酸溶于6 2 5 m l 浓硫酸中，控温o 滴加7 + 5 9 n a n 0 2 的1 2 m l 水溶液，升温煮沸，冷却，析出固体，水重结晶 得到白色固体7 5 9 ，收率7 5 ，m p2 5 3 2 5 5 c ( d e c ) 。 f 2 氯烟酸的合成 2 一羟基烟酸6 6 9 ( 0 0 4 7 m 0 1 ) ，9 8 9 ( 0 0 4 7 m 0 1 ) p c i s 和7 4 9 ( o 0 4 7 m 0 1 ) p o c l 3 搅拌下加热至1 3 5 1 4 0 ，回流l h ，倒入冰水 中过夜，析出固体，水重结晶得到白色晶体6 0 9 ，m p1 9 0 1 9 1 ， 收率8 1 。 产品分析： 红外光谱i r ( k i n , g i n 。) ( 附录图6 - 11 ) ： 3 0 9 8 2 4 8 5 ( c o o h 分子间氢键) ，1 7 2 2 ( c = os t ) ，8 3 4 7 1 6 ( p y h ) 2 5 2 - 氯一3 腈基吡啶的合成1 8 , 5 2 - 5 4 咿c 。唑叮l 叮洲l 叮o 竺档 湘潭大学2 0 0 4 届有机化学专业硕士学位论文 a 3 - 甲酰胺基吡啶的合成1 2 i j 在配有磁力搅拌、温度计、回流冷凝器的2 5 0 m l 三颈瓶中加 入3 5 9 ( 0 2 8 m 0 1 ) 烟酸，9 5 m l 无水乙醇，4 1 m l 浓h z s 0 4 ，水浴8 0 9 0 加热4 h ，冷却，反应液倒入碎冰中，氨水调p h = 8 9 ，乙醚 萃取，蒸除溶剂后加入4 0 m l 水，通n h 3 至饱和，8 h 后再通n h 3 至饱和( 如此反复，直至有固体析出为止) ，旋转至干得产品2 8 9 ， 收率8 0 ( 烟酸计) ，m p1 3 0 1 3 2 。c ( 文献1 3 0 1 3 2 。c ) 。 b 3 甲酰胺基吡啶氮氧化物的合成 在配有磁力搅拌、温度计、回流冷凝器的1 0 0 m l 三颈瓶中加 入1 0 93 甲酰胺基吡啶，2 0 m l 双氧水，4 0 m l 冰醋酸，空气浴1 1 0 反应6 h ，加入4 0 m l 水旋转至干，得白色固体，干燥，溶剂乙 醇：水= 1 ：3 重结晶，得白色针状晶体8 5 9 ，收率7 5 ，m p2 9 0 2 9 2 。c ( d e c ) 【文献2 9 1 2 9 3 ( d e c ) 】。 c 2 - 氯一3 一腈基吡啶的合成 在配有磁力搅拌、温度计和回流冷凝器的2 5 0m l 三颈瓶中加 入2 2 9 ( 0 叭6 m 0 1 ) 烟酰胺吡啶氮氧化物，4 6 9p c i 5 ( 自制) ，6 6m l p o c l 3 ，11 5 - 1 2 0 。c 反应1 5 h ，冷却减压回收p o c l 3 ，残余物倒入碎 冰中搅拌，得棕色固体，抽滤烘干，油泵减压收集白色结晶性固 体，m 口9 9 1 0 3 ，9 0 1 2 0 石油醚重结晶，白色片状晶体，收 率5 1 ，m p1 0 4 1 0 6 ( 文献m p1 0 6 1 0 7 收率5 2 ) 。 产品分析： ( 1 ) 红外光谱i r ( k b r c m 一) ( 附录图6 - 1 2 ) ： 3 0 8 3 、3 0 6 5 ( p y hs t ) ，2 2 3 7 ( c i ns t ) ，1 5 7 8 、1 5 5 5 、1 4 4 6 、1 4 0 7 、 8 0 9 、7 3 7 、6 4 7 ( n 比啶特征峰) ； ( 2 ) g c m s ( 附录图6 - 1 3 ) ：耐= 1 3 8 ，2 8 ，1 0 3 ：3 - p y c n + 湘潭大学2 0 0 4 届有机化学专业硕士学位论文 2 6 米氮平的合成 砖“+ “p 吼 p h f 犷”“9 h k n 芦一c i + “弋洲a 一唪。- 敢墨_ 瓢最 图2 - 5 ：米氮乎的合成 2 6 1 l 一( 3 一腈基2 吡啶基) 一4 一甲基2 ，苯基哌嗪的合成【7 j 1 0 0 m l 三颈瓶中加入d m s o5 0 m l ，2 氯一3 一腈基吡啶 6 0 9 ( 0 0 4 3 m 0 1 ) ，1 一甲基一3 苯基哌嗪盐酸盐】0 。0 9 ( o 。0 4 0 m 0 1 ) ，k i 3 0 9 ，1 5 0 9k 2 c 0 3 ，a r 气保护，1 3 0 1 3 5 反应2 4 h ，冷却，减 压回收d m s o ，余物加入3 0 m l 水，c h 2 c 1 2 萃取，无水n a 2 s 0 4 干燥后蒸除溶剂，得棕色油状物，加入4 0 m l 乙酸乙酯溶解，水 浴控温4 0 5 0 ，滴加4 。0 9 草酸的2 8 m l 甲醇溶液，有浅黄色固 体析出，少量水重结晶，得白色透明棒状晶体5 1 9 ，收率4 5 ， m p 2 0 0 2 0 5 。 产品分析： ( 1 ) 红外光谱i r ( k b gc m _ ) ( 附录图6 - 1 4 ) ： 3 4 4 0 ( 0 一hs t ) ，3 0 9 0 、7 5 8 、7 0 1 ( 苯环单取代) ，3 0 3 8 ( p y hs t ) 2 5 4 7 ( n + - hs t ) ，2 2 2 3 ( c 一= ns t ) ； ( 2 ) 含量( 附录图6 - 1 5 ) ：9 8 5 ( h p l c ) ； ( 3 ) 1 h n m r ( 4 0 0 m h z ，d m s o ) ( 附录图6 1 6 ) ，6p p m ： 8 3 8 6 ( d d ，i h ，j = 4 3 6 ) p y 一6 ；8 1 7 7 ( d d ，1 h ，j = 7 3 3 ) p y 一4 ； 7 。0 9 0 ( r i d ，i h ，j = 5 8 9 ) p y - 5 ；7 8 4 7 3 3 4 ( m ，5 h ) p h h ； 5 1 8 4 ( s ，l h ) 一c h 一：3 5 7 5 ( b r , 2 h ) 一c h 2 一n c h 3 ； 3 1 8 7 3 2 4 5 ( m ，4 h ) - c h 2 一c h 2 一；2 6 4 5 ( s ，3 h ) c h l 2 0 $ 湘潭大学2 0 0 4 届有机化学专业硕士学位论文 2 6 2 1 - ( 3 甲酸基一2 吡啶基) 4 甲基2 苯基哌嗪的合成( 方法1 ) 【7 j 在1 0 0 m l 三颈瓶中加入1 0 m l 正丁醇，3 1 9 k o h ，1 - ( 3 腈基 一2 一吡啶基) 一4 。甲基一2 苯基哌嗪草酸盐2 0 9 ( 5 m m 0 1 ) ，n 2 保护下 1 3 0 1 4 0 反应1 0 h ，冷却减压蒸除溶剂，加水1 0 - - 1 5 m l ，c h 2 c 1 2 萃取，水层用稀盐酸调p h = 6 5 7 ，c h 2 c 1 2 萃取，干燥，蒸除溶 剂，得浅棕色油状物，加入无水乙醇析出白色固体1 1 4 9 ，m p1 6 0 1 6 2 ( 文献值1 6 0 1 6 2 )