（无机化学专业论文）含钛杂多化合物的合成与性质研究.pdf

摘要 含钛类多金属氧酸盐具有特殊的催化和生物活性，是具有重要开 发价值的一类化合物。本论文合成了几个系列末见文献报道的钛与p 一 二酮钛取代杂多化合物，并通过红外光谱、紫外光谱、1 h n m r 和“3 w n m r 谱以及x 射线单晶衍射对所合成化合物进行了表征；合成和表 征了纳米尺寸含钛杂多化合物的脂质体复合物，并且研究了脂质体复 合物的体外抗肿瘤活性。f 取得的主要研究结果如下： 1 合成与表征了单缺位k e g g i n 和d a w s o n 型钨磷杂多化合物的p 一二 酮钛衍生物。化合物的红外光谱都呈现出p o 。，w o d ，w o b - w 和 w o 。w 四个k e g g i n 和d a w s o n 型杂多化合物的特征吸收峰，表明它 们仍保持原有的k e g g i n 和d a w s o n 结构。配合物的1 8 3 wn m r 谱表明 这些化合物在c h 3 c n 中具有c s 对称性，有机钛中的钛原子占据缺位 杂多阴离子的空位。 2 首次利用现代制药技术制备出靶向药物多酸化合物的c o w l l t i 纳米 脂质体，并对纳米脂质体的形态学、粒径分布以及药物的包封率作了 研究。体外抗肿瘤活性实验表明，脂质体复合物具有一定的体外抑瘤 活性，对肝癌s s m c 7 7 2 1 细胞表现出一定的抑制作用。 3 合成并利用x 一射线衍射测定了二取代k e g g i n 型含钛杂多化合物的 二聚体k 4 n a 6 c c - 1 ，2 一p w i o t i 2 0 3 9 1 2 1 4 h 2 0 的单晶结构。测定结果表明两 个“0 【1 ，2 - p w l o t i 2 0 4 0 ”半单元通过两个t i o t i 桥相连形成二聚体结 构。 4 合成并利用x 一射线衍射测定了三缺位k e g g i n 型钨磷杂多化合物的 二聚体n a l 2 h 4 a p p w 9 0 3 4 n a ( h 2 0 ) 】- 3 8 h 2 0 的单晶结构。测定结果表 明该二聚体是由两个a p - p w 9 结构单元通过中心n a l 0 0 2 3 基团桥连而 得，卜 关键词：多金属氧酸盐，p 一二酮钛多酸化合物，c o w l l 附纳米脂质体 a b s t r a c t h e t e r o p 0 1 yc o m p l e x e sc o n t a i n i n gt i t a n i u mh a v es p e c i a lc a t a l y t i ca n d b i o l o g i c a la c t i v i t y a n dt h e ya r ev e r yw o r t h yt o b er e s e a r c h e df o rt h e i r a p p l i c a t i o n s s e v e r n s e r i e so fu n r e p o r t e dt i t a n i u m a n d 1 3 - d i k e t o n a t o t i t a n i u m ( i v ) d e r i v m i v e s o f p o l y o x o m e t a l a t e s w e r e s y n t h e s i z e d a n d c h a r a c t e r i z e db yi r ，u v ，1 hn m r , 1 8 3 wn m rs p e c t r aa n dx r a y s i n g l e c r y s t a ld e t e r m i n a t i o n t h en a n o s i z el i p o s o m e o ft h eh e t e r o p o l yc o m p l e x e s c o n t a i n i n gt i t a n i u mw a ss y n t h e s i z e d a n dc h a r a c t e r i z e d t h ea n t i t u m o r a l a c t i v i t i e so fp o m s n a n o s i z el i p o s o m ew e r ei n v e s t i g a t e d t h em a i nr e s u l t s a r ei i s t e da sf o l l o w ： 1 s y n t h e s i sa n dc h a r a c t e r i z a t i o no f1 3 - d i k e t o n a t ot i t a n i u m ( i v ) d e r i v a t i v e s o fm o n o - l a c u n a r yk e g g i na n dd a w s o nt y p ep o l y o x o t u n g s t a t e s w i t h h e t e r o a t o mp t h e i r s p e c t r a o fa l le x h i b i tt h ef o u rc h a r a c t e r i s t i c p o a ，w - o a ，w o b wa n dw - o c wa s y m m e t r i cs t r e t c h i n gv i b r a t i o n a lb a n d s o fk e g g i na n dd a w s o ns t r u c t u r ep o l y o x o a n i o n ，s u g g e s t i n gt h a tt h e s en e w c o m p l e x e ss t i l l r e t a i nt h eb a s i ck e g g i na n dd a w s o ns t r u c t u r e t h e1 8 3 w n m r s p e c t r a i n d i c a t et h a tt h e h y b r i da n i o n sp o s s e s s c ss y m m e t r yi n a c e t o n i t r i l e ，t h et i 4 + o ft h eo r g a n o t i t a n i u mo c c u p yt h ev a c a n ts i t e o ft h e l a c u n a r yp o l y o x o a n i o n 2 s y n t h e s i sa n dc h a r a c t e r i z e dt h et a r g e td r u go f t h eh e t e r o p o l yc o m p l e x e s c o w lt t il i p o s o m en a n o p a r t i c l e st h r o u g h m o d e m p h a r m a c e u t i c a l t e c h n i q u ef o rt h ef i r s tt i m e t h ep r o p e r t i e so fs h a p e ，s i z e d i s t r i b u t i o na n d e n c a p s u l er a t i oo ft h el i p o s o m eh a v eb e e nr e s e a r c h e d t h ea n t i t u m o r a l a c t i v i t y t e s ts h o w st h a tt h e c o w t i l i p o s o m en a n o p a r t i c l e s h a v et h e a n t i t u m o r a la c t i v i t yo ns s m c - 7 7 2 1c e l l si nv i t r o 3 t h ec r y s t a ls t r u c t u r eo ft h ed i m e r i c ，d i - t i ”- s u b s t i t u t e dk e g g i ns t r u c t u r e p o l y o x o t u n g s t a t ek 4 n a 6 皿一1 ，2 - p w l o t i 2 0 3 9 1 2 1 4 h 2 0 h a sb e e n s y n t h e s i s a n dc h a r a c t e r i z e df o rt h ef i r s tt i m e t h ex - r a ys t r u c t u r a ld e t e r m i n a t i o n c o n f i r m e dt w o k e g g i n a n i o n h a l v e s a 一1 ，2 p w l o t i 2 0 4 0 ”a r e l i n k e d t h r o u g h t w ot i o t ib o n d st of o r i l lt h ed i m e f i c ，h y d r i d es t r u c t u r e 4 t h e c r y s t a l s t r u c t u r eo ft h ed i m e r i c ，n a o - n a b r i d g e da n h y d r i d e n a i 2 1 4 a - p - p w 9 0 3 4 n h 2 0 ) 2 3 8 h 2 0 h a sb e e n s y n t h e s i s a n d c h a r a c t e r i z e df o rt h ef i r s tt i m e t h ex r a ys t r u c t u r ee s t a b l i s h e st h a tt w o t r i v a c a n tk e g g i na n i o n s “a - b - p w 9 ”a r eb o n d e dt ot h ec e n t r a ln a l 0 0 2 3u n i t t of o r mt h i sd i m e r i c p o l y o x o a n i o n k e y w o r d ：p o l y o x o m e t a l a t e ， 3 - d i k e t o n a t ot i t a n i u m ( i v ) d e r i v a t i v e s o f p o l y o x o m e t a l a t e s ，c o wz i t i n a n o p a r t i c l e sl i p o s o m e 独创性声明 本人声明：所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究 工作及取得的研究成果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论 文中不包含其他人已经发表的研究成果，也不包含他人为获得东北师 范大学或其他教学机构的学位或证书而取得的研究成果。与我一同工 作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中作了明确的说明并表 示谢意。 签名：! 互i 圣坐 关于论文使用授权的说明 本人了解并遵守东北师范大学有关保留、使用学位论文的规定， 即：学校有权保留、向国家有关部门送交学位论文的复印件，允许论 文被查阅和借阅；学校可以公布论文的全部或部分内容，可以采用影 印、缩印或其他复制手段保存论文。 ( 保密的论文在解密后应遵守此规定) 作者签名：垒要鎏垡 日期： ! 盟! ：芏：丛 指导教师签名： 日期： 前言 多酸化学研究发展至今已有1 7 0 多年的历史，由于杂多化合物具 有许多特殊的性质，如体积较大，分子量较高，能传递并储存电子， 晶格氧可以在固体内部迁移并且有较高的热稳定性，使它们在催化、 医药、材料科学等领域发挥着越来越重要的作用圳。其中，含钛杂多 化合物在催化和抗病毒方面的开发和利用已成为近年来多酸化学研究 的焦点。 一含钛杂多化合物的研究概述 金属离子的尺寸大小对于能否与缺位杂多阴离子配位，以及配位 的个数起着决定性作用，t i ( i v ) 的离子半径( 0 7 4 5 a ) 与多阴离子中w ( v i ) 的离子半径( o 7 4 a ) 极为接近，在空间上t i ( i v ) 原子应当能够很好的取 代杂多化合物中的w ( v i ) 原子。此外，t i ( i v ) 具有极强的亲氧能力，这 也确保了t i i v _ 0 键在热力学上是稳定的。所以实现用t i o v ) 取代w ( v i ) 是完全有可能的。一些含钛杂多化合物的合成及其应用研究已见报道 1 4 3 6 1 。 在已合成的含钛杂多化合物中，有机钛取代的杂多化合物大多以 单体形式存在，如p w l 】t i c p 0 3 9 4 - 【4 】。而金属钛取代的杂多化合物中， 只有少数一钛或二钛取代的k e g g i n 型杂多化合物是以单体形式存在 的，如a p w l l t i 0 4 0 s q s , 6 1 ，p w l o t i 2 0 4 0 7 f 7 , s l 。到目前为止，所有已见报 道的金属钛三取代的k e g g i n 型或d a w s o n 型杂多阴离子的f a b m s 谱 和晶体结构表明，这些含钛杂多化合物无论是在溶液中或是结晶态均 以t i - o - t i 桥相连而形成的多聚体形式存在：例如金属钛三取代的 k e g g i n 型杂多阴离子均以二聚体形式存在1 9 - l3 1 ，如a s i 2 w 1 8 t i 6 0 7 7 t m 9 1 ， p s i 2 w 1 8 t i 6 0 7 7 1 4 1 ，g e 2 w 1 8 t i 6 0 7 7 1 4 1 1 1 1 ，i x , i x p 2 w 1 8t i 6 0 7 7 1 4 1 2 i 。其 结构如图1 a 所示，都是由相应的两个三缺位杂多阴离子0 【或 1 3 - x w 9 ( x = p , s i ，g e ) 通过三个t i o - t i 桥相连而得；而三钛取代的 d a w s o n 型杂多阴离子则是以四聚体的形式存在1 1 3 1 ，图1 1 b 给出 ( p 2 w is t i 3 0 6 05 ) 4 1 ”的其中一种可能的构型示意图：在每个单体 p 2 w l5 t i 3 中三个金属钛原子取代d a w s o n 结构的极位三金属簇，四个单 体p 2 w 1 5 t i 3 通过t i 原子共用角顶氧形成一个具有近c 2 v 对称性的闭合 图1 ax 2 w 1 8 t i 6 0 7 7 1 4 图l b ( p 2 w i s t i j 0 6 0 5 ) 4 1 1 6 。 环状四聚体。有研究表明杂多化合物的二聚体与单体之间可以相互转 化 9 , 1 0 , 1 4 , 3 7 1 。f i n k e 教授在研究s i w 9 n b 3 单体与s i 2 w l s n b 6 二聚体之间的 转化关系时发现：在不同酸度条 件下，铌三取代的硅钨酸盐可能 以单体或二聚体形式存在【3 ”。由 于多取代含钛化合物容易形成多 聚体，所以对其单体与二聚体的 相互转化的研究也是含钛化合物 合成中的热点之_ _ 1 9 , 1 0 , 1 4 1 。但是有 报道发现甚至在金属钛一取代的 k e g g i n 型杂多阴离子中，也存在图2f p t i w l l 0 4 0 r 单体与二聚体之间的转化1 1 4 】， 与i ( p t i w l l 0 3 9 ) 2 0 h 1 7 的转化 转化关系如下： p ( t i o ) w 1i 0 3 9 + h 十_ = 兰p ( t i o h ) w l l 0 3 9 4 。 p ( t i o h ) w l 1 0 3 9 和+ p ( t i o h ) w 1 1 0 3 9 4 二；= = = 兰 ( p t i w l l 0 3 9 ) 2 0 】8 + h 2 0 ( 2 ) ( p t i w l l 0 3 9 ) 2 0 ”+ h 夸 ( f t i w l l o j 9 ) 2 0 h 7 。( 3 ) 2 二含钛杂多化合物的应用 f ) 在催化领域的应用 杂多化合物主要被应用在催化方面，大约有8 0 - 8 5 的专利和应用 研究文献是关于催化方面的研究，其中被称为无机卟啉类化合物的d 电子过渡金属取代的杂多化合物在选择性催化氧化生成有机物方面的 应用研究格外引人瞩目 3 8 - 4 2 1 。因为过渡金属的离子半径、电荷、外层 的电子结构与杂多化合物中的w 原子或m o 原子相比均有较大的差 别，取代后使杂多阴离子的表面电荷、表面结构以及它们的理化性质 都发生变化，使之更易形成过氧化物物种，从而提供新的催化活性中 心，而且与同种金属卟啉或有机金属络合物型催化剂相比，它具有较 强的抗氧化降解的热力学稳定性，这类化合物既有均相催化剂的选择 性催化的特点又具有非均相催化剂的稳定性 4 3 , 4 4 。 含钛杂多化合物是一类优秀的氧化催化剂，许多含钛杂多化合物 对烯烃的环氧化都具有很好的催化活性。而且无论从经济或是环境方 面考虑，h 2 0 2 都是极佳的氧化物 3 8 , 3 9 , 4 3 , 4 4 l ，t i ( i v ) 具有极强的亲氧能 力，在h 2 0 2 作氧化物的催化体系中极易生成过氧化物，从而能够提供 新的催化活性中心，因而含钛杂多化合物可以看作均相氧化的稳定模 型。据报道，z n w l i t i 0 4 0 8 。是环已烯、苯乙烯、反式二苯乙烯和马来酸 环氧化的有效氧化催化剂，环氧化物的产量分别达到8 2 ，6 7 ，7 8 ， 7 7 ，它还可以催化过氧化丙烯醇生成丙三醇，产率高达9 0 【”1 。a 和p s i 2 w l s t i 6 0 7 7 “能催化亚碘酰苯氧化苯乙烯，反式二苯乙烯和环己 烯生成环氧化物，产率达到5 0 左右1 9 1 。p t i 2 w l 0 0 4 0 7 。则可作为水溶液 中c 0 2 光还原的高效多电子转移催化剂，在反应过程中，t j 0 6 八面体 是电子接受体 ”1 。随着该领域研究的不断深入，含钛杂多化合物作为 催化剂的化工工艺也会越来越走向成熟。 ( 二) 在药物领域的应用 由于金属元素在人体内起着重要的药理和生理作用，以及1 9 6 9 年 发现顺铂具有抗肿瘤活性，使得人们对金属配合物抗癌药物寄予特别 的期望，已经发现批很有应用前景的有机金属配合物抗癌药物。例 如二茂钛衍生物、d 二酮钛配合物等有机金属钛化合物的抗肿瘤活性 均很高，且与顺铂相比，细胞毒性降低【4 5 ，4 酣。但是有机药物存在制备 成本较高、不易溶于水及对热敏感等缺点，而有些无机元素又是人体 必须元素。所以开发和研究无机药物是非常必要的。多酸化学中的新 兴领域药物化学的研究表明许多多酸化合物都表现出很高的抗肿 瘤、抗病毒活性和低毒性，这是一种取之不尽的无机药物的来源。其 中含钛杂多化合物的药物化学已成为研究热点之一。 1 含钛杂多化合物的抗病毒和抗艾滋病活性的研究 1 9 9 0 年，日本y a m a s e 教授发现金属钛二取代的k e g g i n 型杂多阴 离子k 7 p w t o t i 2 0 4 0 】( p m 一1 9 ) 具有较强的抗肿瘤活性、抗艾滋病毒活性 和较低的毒性1 1 7 1 ，并与h p a 2 3 ( 最早用于临床治疗艾滋病的杂多化合 物) 作了对比，发现二者在抗病毒作用方面有许多相似之处，但是 h p a 一2 3 不能抑制艾滋病毒的复制，而p m 1 9 是第一个能在体外抑制 h i v 复制的多金属氧酸盐。此后又有许多关于含钛杂多化合物的合成 及生物活性的应用研究见报。选择p w l o t i 2 和s i ( t i c p ) w 1 1 分别作为无 机钛与有机钛杂多化合物的代表，其生物活性研究结果见表i 。 ( a r g h + 州a ( o o r s v r s v r s v s t r a i na 2 r s v ，s t r a i na 2 h i v - i i i i b h i v 1 h i v - 1 f l v h i v i l l l b h i v - 1 s f - 2 h h i v 1 j j m m a l 0 4 7 0 m a l 0 46 0 m a1 0 44 6 m a1 0 44 0 n i t 4 4 0 9 0 1 0 0 1 0 0 1 0 0 2 7 0 + 5 62 8 0 + 5 6 5 0 m t - 43 9 1 3 8 m t 4 0 0 8 13 4 2 m 丁- 4 4 81 2 9 4 1 5 ，6 2 ” 博 刀弛 饽 坶， 断 瞄岛 岛 ( m e 4 n ) 7 1 8 ( m e 4 n ) 7 1 9 c e 2 h 2 3 p r 2 h 2 3 n b 2 h 2 3 g d 2 h 2 3 t b ，h 2 3 y b 2 h 2 3 ( i p r 2 n h 3 ) 6 h 2 0 ( i p r 2 n h 3 ) 6 h 1 9 h 1 v 1 l “b m t - 4 4 4 2 6 0 。 1 7 + 4 6 ” h i v - ln 1 8 h i v 1 s f 2 h h i v - l h i v 1 h i v i h l v - 1 h i v 1 h i v - l f l u v a i s h i k a w a f l u v a f l u v b r s v p f i u v 2 m e a s l e s h i v 一1 i i i b h i v 一1 s f _ 2 h s i ( t i c p ) w 1 1 0 3 9 5 。h i v | i i i b k”hiv1rf h i v - l 难 h i v - 2 r o d h i v - 2 e a o s i v m a c 2 5 1 m l sv - c e l i m t 4 4 4 m t 4 0 0 6 6 m t 45 5 m t 4 4 2 m t 4 6 2 m t 4 7 3 m t 4 1 0 5 m t - 49 0 m d c k1 5 m d c k 2 4 m d c k3 9 3 m d c k3 m d c k2 7 m d c k1 1 o m t 44 6 m t 40 0 4 7 m t 40 6 m t 40 4 m t 40 0 0 2 m t 40 2 m t 40 5 m t 40 0 0 3 c 3 h ，3 t 31 5 t r a n s f o r m a t i o n m e a s l e sv e r o3 1 h i v - l i b ，g i a n t m o l t - 42 2 2 c e l lf o r m m i o n h i v - 2 r o d ，g i a n t m o l t - 40 3 c e l if o r i l l a t i o n s i n d b i sv e t o4 3 s e m l i k if o r e s tv e r o4 6 5 r s vh e l a4 3 p a r a f l u vv e t o 12 4 s i ( t i c p ) w h 0 3 9 j u n i n v e r o1 3 3 k 2 4t a c a r i b ev e r o15 5 5 2 6 2 3 2 8 2 7 0 2 8 8 2 6 2 2 4 l 2 2 0 2 0 9 1 0 0 4 0 0 2 0 1 2 1 3 4 3 3 1 2 9 3 1 0 8 0 8 0 8 0 8 0 8 0 8 0 8 0 8 0 8 0 8 0 8 0 8 0 8 0 8 0 8 0 8 0 8 0 v s v p o l i o 。1 r e o l h s v - 1 k o s h s v - 1 8 2 0 0 6 ( y k ) h s v - 1 v m w l 8 3 7 c r k ) h s v - 2 ( g ) c m v a n l 6 9 c m v d a s v a c o l n l a o 2 8 1 7 4 。a b b r e v i a t i o n su s e df o rv i r u s e s ba b b r e v i a t i o n s u s e df o rc e l l 1 i n e s 。a b b r e v i a t i o n su s e df o ri - - i i vr t p o l y m e r a s e si nc o m m e n t sc o l u m n 由表中可以看出，含钛化合物是类具有广泛生物活性的杂多化合物， 具有较高的抗各种病毒、抗肿瘤及抗菌活性等，而且毒性都明显小于 h p a 2 3 和a z t ，显示了良好的应用前景【2 】。 2 含钛杂多化合物的抗肿瘤活性研究 ( 1 ) 杂多化合物抗肿瘤作用机理的研究 目前对杂多化合物抗肿瘤作用机理的解释只有日本y a m a s e 教授根 据对p m - 8 ( n h s p r l 6 m 0 7 0 2 4 】) 抗 肿瘤作用机理的研究，提出的循环 氧化还原反应抗肿瘤作用机理1 2 5 。 他们假设在肿瘤细胞内发生了下述 氧化还原反应循环： m 0 7 0 2 4 ”+ e + h + = m 0 7 0 2 3 ( o h ) “ 这个机理假设肿瘤细胞中存在给电 子单元，其氧化还原位负到足以使 m 0 7 0 2 4 ”( p m - 8 ) 原到【m 0 7 0 2 3 ( o h ) 】“ 图3p m - 8 的抗肿瘤活性机制 0 o 0 o o 0 o 0 o o瑚埔趣毋加加砷加加堋 上”上2 2 9 砚 6 2 6 6 0 a a ，m m m m a a m m叫一邸邸邸邸m呲瞄 ( p m 1 7 ) 。p m 1 7 可被正常细胞再氧化生成p m 8 ，在正常细胞中生成 p m - 8 使肿瘤细胞被还原，导致细胞死亡，从而体现出抗肿瘤活性。 ( 2 ) 含钛杂多化合物的抗肿瘤活性 由于金属钛类配合物具有较高的抗癌活性使得人们对含钛杂多化 合物的抗肿瘤活性比较感兴趣，研究表明台钛杂多阴离子都具有较高 的抗肿瘤活性。例如：o l ，b x 2 w i g t i 6 f 9 j 可作为无毒抗肿瘤药物，p m 1 9 表2 茂钛多酸化合物的体外抗肿瘤活性 c o m p o u n d d o s c p g ，m i s s m c 7 7 2 1h e l a i n h i b i t o r y e f f e c t ( ) i c 5 0 + ( p g m 1 ) i n h i b i t o r y e f f e c t ( ) ( c p t i ) b w l i o s g e - ( k ) 1 0 01 0 0 1 0 0 7 i c 5 0 + ( i - l g m 1 ) 石 m j 6 ， ； 钮 训 m ；萎 那 娜 狲 一 一 ；呈啪兰；啪m川瑚卸川”一蹴 姗 _ 踟 眦 i 科 鳓 御 。 一脏 一 一 一 一 一 一 ( a - p w ，o t i 2 ) 具有很高的抗h i v 活性，抗病毒感染和抑制恶性肿瘤生 长的作用【1 7 1 ，此外有机钛取代的杂多化合物的合成与性质研究也格外 引人注目，目前对有机钛取代的杂多化合物生物活性的研究主要以茂 钛类的杂多配合物为主，如 ( c p t i ) s i w l t 0 3 9 ，【( c p t i ) p w t t 0 3 9 ”， f ( c p t i ) p 2 w 1 7 0 6 l 】7 均具有较高的的抗肿瘤和抗h i v 药物活性。表2 给出部分茂钛多酸化合物的体外抗肿瘤活性【2 6 】。由表中可以看出如果 将本身具有较强的生物活性的基团例如有机钛与同样具有药物活性的 杂多化合物进- 行配位，由于金属、有机或有机金属基团与多阴离子键 合后，可改变阴离子表面氧原子的电荷密度，提高与基质靶分子作用 的活性，从而提高药物的有效性1 2 , 4 7 】，所得的新化合物可能会具有更加 优良的生物性能从而为未来的应用开发研究提供新型的化合物。所以 有机钛的多酸衍生物在作为抗病毒、抗肿瘤活性药物研究的靶点方面 具有潜在的应用前景。这也为有目的地设计、合成出高效无毒、具有 临床价值的新的含钛杂多化合物抗肿瘤药物指引了方向。 ( 三) 脂质体载药系统在医学中的应用 脂质体( 1 i p o s o m e s ) 是由天然磷脂和固醇类物质组成的脂质双分子 层包裹水相介质形成类似细胞结构的球形自封闭结构，又称类脂泡囊。 脂质体按照其大小和层数( 脂质体中双分子层的数目) 一般分为三类：粒 径小于5 1 a m 的多层囊( m l v ) ，2 0 0 1 0 0 0 r i m 之间的大单层囊( l u v ) 以及 小于2 0 0 h m 的小单层囊f s u v ) 。 1 脂质体的制备方法 脂质体的制备有许多不同的方法。应当根据类脂组成或被包封物 质的特性来选择制备方法，用不同方法制得的脂质体，其包封率、双 分子层的渗透性和稳定性等也会有所不同。关于脂质体的制备方法已 有许多综述，并在技术分类上作了统一【4 8 55 1 。从类脂制备各种类型的 脂质体的方法主要有薄膜水化法、机械法、静电法、化学处理法、超 声法、微乳法、离心法等。脂质体成份、形态、电荷、大小、膜层多 少和制备方法不同，导致脂质体的载药作用机制和功能也是不同的。 8 用不同的方法制备的脂质体，其理化性质也有所不同，可以通过 许多方法对脂质体进行表征和研究。常用的表征脂质体的方法见表3 t a b l e3d i f f e r e n tm e t h o 塑! 尘里竺竺竺竺兰! 羔! ! ! 一 _ 性质互堡 _ 而可丽万磊忑、e p r e md l sg c n m re p 大小( 分布) 、 、 、 层数e m 、n m r 相行为d s c 、n m r 、e p r 、荧光、s a x s 结构 n m r 、i r 、r 、s a x s 动力学 n m r 、e p r 、荧光 包封率 g c 、透析、离心( 梯度) 渗透性 一垫塾坚竖：里些堂：茎堂 一 ， e m ：电子显微镜d l s ：动力光散射g c ：凝胶色谱法n m r 核磁 共振e p r ：电子顺磁共振d s c ：差示扫描热法s a x s ：小角x - 射线 衍射i r ：红外光谱法r ：拉曼光谱法。 3 脂质体在医学上的主要应用 ( 1 ) 脂质体的特点 脂质体6 0 年代末问世，7 0 年代初便开始作为一种定向药物载体 应用。用脂质体做药物载 体具有如下优点 5 6 5 9 ： ( 1 ) 脂质体的包裹范围很 广。脂质体具有两亲性， 能够包封亲水性、亲脂性 和两性物质成分，可用作 药物或其它物质的载体 ( 图l 一4 描绘了脂质体包 封药物的多层特征，显示 其包被生物活性成分的 能力) 。( 2 ) 脂质体具有良 图4 脂质体包封药物的多层特征 9 好的生物降解性和生理相容性。脂质体中的主要成份是卵磷脂，磷脂 是生物膜的组成成分，生物体内存在有分解酶，很容易代谢，( 3 ) n n 体是一种靶向给药载体。由于脂质体具有类细胞结构，包封药物的脂 质体进入体内以后，主要被网状内皮系统( r e s ) 细胞吞噬而激活机体的 自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、 肺、淋巴结和骨髓等组织器官中蓄积，从而提高药物的治疗指数、减 少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。基于这些特性，脂质体包封的 药物有“药物导弹”的美称。因此，脂质体在许多疾病尤其是癌症的 治疗中显示了明显的优越性。 ( 2 1 脂质体载药的作用原理 作为一种多种功能的定向药物载体，脂质体载药的作用原理有： ( 订脂质体的靶向作用使包裹药物靶向病变部位，同时远离对毒性作用 特别敏感的体内位点，从而增加药物的疗效，减少药物的治疗剂量和 降低药物毒性。( i i ) 脂质体具有储存、缓释包封药物的持续或长效作用。 ( i i i ) 脂质体可保护包埋在囊中水相内的药物不受宿主中存在的各种有 害因素f 如降解酶) 的影响。反之，病人也能避免直接受到高浓度药物毒 副作用的影响。( i v ) ：脂质体通过与靶细胞发生内化作用，促进那些由 于物化特性不相适宜、以游离状态不能进入细胞的药物分子的胞内传 递( 如d n a 分子) 。( v ) 增强作用：如果药物是一种抗体，脂质体可作 为疫苗的免疫佐剂形式。但是，脂质体的上述这些作用特点和原理并 非是相互孤立的，通常脂质体的应用正是结合了两种以上特性，从而 使它发挥更好的治疗效果。 ( 3 ) 脂质体是抗肿瘤药物的理想载体 药物治疗在攻克癌症堡垒中是不可缺少的重要手段，但是现有的 抗癌药物疗效不高，缺乏选择性，对机体的毒性反应太大，使病人难 以接受。使用脂质体作为化疗药物的载体，可以在某种程度上提高化 疗药物的靶向性，并大幅度地降低化疗药物的毒副作用，从几种途径 来提高化疗药物的治疗指数。与目前其他几种抗癌药物相比，脂质体 o 作为其最主要的优点是降低药物毒性而继续保持细胞毒作用，所以脂 质体是抗肿瘤药物的理想载体。 四课题的选择及研究目的 多酸化合物的药物化学是多酸化学研究中一个崭新的领域，虽然 多酸化合物作为抗病毒、抗肿瘤和抗h i v 等药物的研究已经取得了一 些成果，但效果并不很理想，还需要人们有目的地设计、合成新的多 金属氧酸盐或利用现代制药技术改进传统给药体系，使具有生物活性 的多酸化合物真正成为有应用价值的药物。 实验证明含钛杂多化合物都具有较高的催化活性和生物活性，所 以对含钛杂多化合物的合成及性质的研究已成为多酸化学的热点之 一。三钛取代的k e g g i n 型或d a w s o n 型杂多钨磷酸盐在溶液和固态均 以多聚体形式存在，甚至在钛一取代的k e g g i n 型杂多阴离子中，也存 在单体与二聚体之间的转化，但是钛二取代k e g g i n 型化合物的二聚体 至今还未见有报道，而且二取代的含钛k e g g i n 型杂多化合物 a p t i 2 w 1 0 0 。o 7 。具有很高的催化活性及抗病毒、抗肿瘤活性，其二聚 体可望具有较高催化活性和生物活性，因而合成二取代k e g g i n 型含钛 化合物二聚体，不仅能够填补这一领域的空白，还可为进一步研究含 钛杂多化合物的二聚体与单体之间的转化机理及其抗肿瘤活性奠定基 础。 另外有机钛取代的杂多化合物也是一类比较有应用前景的抗肿瘤 药物，然而到目前为止，对于有机钛取代的杂多化合物的合成与性质 研究仅限于 c p v i ”取代的杂多化合物，d 一二酮钛取代的杂多化合物还 没有报道，而p 一二酮钛本身是一种极好的的抗肿瘤药物，其抗肿瘤和 抗病毒活性都很高。如果利用p 一二酮钛来修饰杂多化合物，所得的新 化合物可能会具有更加优良的生物性能，从而为未来的应用开发研究 提供新型的化合物。而且合成出这类化合物与 c p t i ”取代的杂多化合 物的性质进行比较，对于研究有机钛基团对杂多阴离子的抗肿瘤活性 的影响具有一定的理论意义，并为开发出有一定临床价值的抗肿瘤药 物提供了候选药物。 由于多酸化合物存在对机体毒副作用大、体内稳定性差以及靶向 性不强等缺点，使多酸化学的药物化学研究一直没有突破性进展。而 脂质体是现代制药技术中的一种用途极广的定向药物载体，它是由无 害的天然成分组成的，有较好的生理相容性，能够携带多种物质以及 有很强的适应性等特点，它可以使包裹的药物靶向病变部位、组织和 细胞，从而增加药物的疗效，减少药物的治疗剂量和降低药物毒性。 用脂质体作为多酸化合物的靶向载药系统，不但可以提高多酸化合物 在人体内的稳定性，生物活性，提高药物靶向性并降低其毒副作用， 还能为合成在人体内稳定的纳米尺寸多酸化合物提供了一条新路，为 进一步研究尺寸效应对抗肿瘤活性的影响以及开发出高效低毒、高生 物利用度的抗癌药物奠定了基础。 总之，含钛化合物取代的杂多化合物的合成与性质以及利用靶向 药物载体改变传统杂多化合物的给药体系的研究对于理论研究和实际 开发利用均有一定的意义，并且也为今后合成和开发出有价值的抗肿 瘤药物奠定了基础。 试剂与分析仪器 所用试剂均为分析纯。 1 核磁共振( n m r ) v a r i a nu n i t y - 4 0 0 核磁共振仪( 美国) ，1 8 3 wn m r 以2 mn a 2 w 0 4 溶液为参比。b r u k e r 1 0 0n m r 共振仪，1 hn m r 以t m s 为参比。 2 x 射线衍射仪 单晶x 射线衍射数据在s i e m e n s p 4c i r c l e 衍射仪上收集，收集温 度2 9 3 k 。 3 红外光谱( i r ) 采用美国n i c o l e t 公司m a g n af t i r5 6 0 傅立叶变换显微红外光谱 仪测定( k b r 压片，波数范围4 0 0 4 0 0 0 c m 1 ) 。 4 紫外一可见光谱( u v s ) 美国c a r y 5 0 0s c a nu v v i s n i r 光谱仪。 5 等离子体发射光谱 测定p ，w 。t i 的含量。 6 原子吸收光谱 测定k ，n a 的含量。 7 p e 2 4 0 0 元素分析仪 测定c ，h ，n 的含量。 8 电分析仪 美国m o d e l3 8 4 b 多功能极谱仪，3 0 3 a 型电极，1 m 的h a c n a a c 缓冲溶液。 第一章二取代k e g g i n 型含钛杂多化合物的二聚体 k 4 n a 6 a 一1 ，2 p w l o t i 2 0 3 9 1 2 的合成及晶体结构 含钛杂多化合物由于具有特殊的催化性能和较高的生物活性，以 及钛易于结合有机基团的性质而吸引了化学工作者们的注意。含钛杂 多化合物的合成最早见报于1 9 3 5 年f 6 0 j ，此后陆续有相关报道。在众 多含钛化合物中，以金属钛二取代k e g g i n 型杂多阴离子 p w l o t i 2 0 3 9 7 格外引人注意，因为它不但可以作为水溶液中c 0 2 光 还原的高效多电子转移催化剂而且还具有很高的抗h i v 活性，抗病 毒感染和抑制恶性肿瘤生长的的作用1 6 , 1 7 1 。通过测定其溶液的1 8 3 w n m r 性质以及x 射线晶体结构可以推断出【仪一p w i o t i 2 0 4 0 。在溶液 和固态均以单体形式存在1 7 8 】。然而现有的报道表明大多数含钛杂多 化合物是以t i 一0 t i 键桥连的杂多化合物的多聚体形式存在。事实上， 到目前为止，所有金属钛三取代的k e g g i n 型或d a w s o n 型杂多化合 物无论是溶液亦或是固态均以二聚或四聚体形式存在，如 0 s i 2 w i s t i 6 0 7 7 1 4 1 0 】g e 2 w 1 8 t i 6 0 7 7 1 4 “1 ，p 2 w , 8 t i 6 0 7 7 1 4 - 和 洳p 2 w 1 5 t i 3 0 6 05 】，6 - i ”j 。新近有报道发现在金属钛一取代的k e g g i n 型杂多阴离子中，也存在单体与二聚体之间的转化【l ”。但是直到现 在还未见有金属钛二取代k e g g i n 型杂多化合物的二聚体的合成与晶 体结构的报道。本文在此研究工作上取得了较大的进展，合成出种 新的金属钛二取代k e g g i n 型杂多化合物的二聚体 k 4 n a 6 a l ，2 - p w l o t i 2 0 3 9 】2 1 4 h 2 0 ，并且对其晶体结构及部分性质作了 测定。 一实验部分 1 原料的合成按文献合成n a 9 a p w 9 0 3 4 】1 9 h 2 0 6 1 1 ，并用红外光谱 进行验证。 2k 4 n a 6 a l ，2 一p w l o t i 2 0 3 9 1 2 。1 4 h 2 0 ( l 0 9 8 b ) 的合成 将1 1 7 m m o l ( o 2 8 1 9 ) 无水t i ( s 0 4 ) 2 溶于1 5 m l 蒸馏水中。室温 4 下搅拌0 5 h ，得到p h 值为0 9 2 的澄清溶液。剧烈搅拌下向该溶液中 分批加入0 7 2 m m o l ( 2 9 ) 的n a g a e w 9 0 3 4 】- 1 9 h 2