（有机化学专业论文）构象固定的多羟基生物碱的合成.pdf

摘要 多羟基生物碱( p o l y h y d r o x y l a t e da l k a l o i d s ) 作为一类重要的糖苷酶抑制剂，具有一系列重要的 生物活性及潜在的药用价值。从结构上，多羟基生物碱可分为多羟基化的p i p e r i d i n e s ，p y r r o l i d i n e s 。 i n d o l i z i d i n e s p y r r o l i z i d i n e s 以及n o n t r o p a n e s 类亿合物。由于结构上与糖苛酶底物中糖基部分相类 似，所以这些糖的类似物通常是很好的糖苷酶抑制剂。在糖苷酶参与的水解过程中，由于底物电荷 的空间分布具有重要影响，所以，构相固定的多羟基生物碱是研究糖苷酶抑制剂构效关系的重要工 具。 本论文设计并合成了一类结构新颖的桥环状多羟基生物碱化台物，它们不仅是构象固定的多羟 基生物碱，有可能成为研究酶抑制机理的重要工具，同时也是一个合成芳基取代的多羟基生物碱化 合物库的高效中间体。 合成路线以蹦竹葡萄糖作为起始原料，经过1 0 步反应，得到两种芳环取代的桥环化台物。其 中通过格氏试剂引入芳环，通过m i t s u n o b u 反应引入叠氮以及分子内亲核取代形成桥环是关键步骤。 关键词：多羟基生物碱，桥环，化合物库，合成 a b s t r a c t p o l y h y d r o x y l a t e da l k a l o i d sa sa ni m p o r t a n tc l a s so fg l y c o s i d a s ei n h i b i t o rd i s p l a yar a n g eo fi m p o r t a n t b i o l o g i c a la c t i v i t i e sa n dh a v ep o t e n t i a l sa sc h e m o t h e r a p e u t i ca g e n t s t h em a i nc a t e g o r i e so fs t r u c t u r e i n c l u d eh y d r o x y l a t e dp i p e d d i n e s ，p y r r o l i d i n e s ，i n d o l i z i d i n e s ，p y r r o l i z i d i n e sa n dn o n t r o p a n e s t h e s es u g a r m i m i c si n h i b i tg l y e o s i d a s e sb e c a u s eo fas t r u e l u r e a lr e s e m b l a n c et ot h es u g a rm o i e t yo ft h en a t u r a l s u b s t r a t e d u et ot h es t e r e o e l e c t r u n i cf a c t o r sp l a y i n gak e yr o l ei nt h ep a t h w a y t h r o u g hw h i c hag l y c o s i d ei s e n z y m a t i c a l l yh y d r o l y z e d ，c o n f o r m a t i o n a u y - r e s t r i c t e dp o l y h y d r o x y l a t e da l k a l o i d sa r ev a l u a b l es u b s t r a t e s t os t u d yt h es a r i nt h i st h e s i s , an o v e lk i n do fp o l y h y d r o x y l a t e da l k a l o i dp o s s e s s i n gab r i d g e db i c y c l i cs t r u c t u r ew a s s y m h e s i z e d a st h e c o n f o r m a t i o n a l l y - r e s t r i c t e dp o l y h y d r o x y l a t e da l k a l o i d s t h e s en o v e lb i e y c l i e c o m p o u n d s a r ea l s ov e r s a t i l ei n t e r m e d i a t e st o w a r dt h ep r e p a r a t i o no fl i b r a r i e so fa r y l - s u b s t i t u t e d p o l y h y d r o x y l a t e dp y r r o l i d i n e s t h u s ，u s i n gd - ( + ) g l u c o s e t h es t a r t i n gm a t e r i a l ，w eu n d e r g o1 0s t e p st oo b t a i nt w on o v e lb r i d g e d b i c y e l i ec o m p o u n d s k e ys t e p si nt h es y n t h e s i si n c l u d e di n t r o d u c i n ga r y lg r o u pb yg r i g n a r dr e a c t i o n ， t r a n s f o r m i n gh y d r o x y lg r o u pt oa z i d eg r o u pw i t hm i t s u n o b um a c t i u na n da ni n t r a m o l e c u l a rc y c l i z a t i o na t k e ys t e p s k e yw o r d ：p o l y h y d r o x y l a t e da l k a l o i d s , b r i d g e dc y c l i cs t r u c t u r e ，c o m p o u n dl i b r a r i e s ，s y n t h e s i s 独创性声明 v7 7 4 6 9 3 本人声明所呈交的论文是我个人在导师指导一r 进行的研究工作及取得的研究成 果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发 表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中国农业大学或其它教育机构的学位或证书 而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明 确的说明并表示了谢意。 研究生签名：佼御坞时间：西弼月归 关于论文使用授权的说明 本人完全了解中国农业大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留 送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅，可以采用影印、缩印或扫描等复 制手段保存、汇编学位论文。同意巾国农业大学可阻用不同方式在不同媒体上发表、 传播学位论文的全部或部分内容。 ( 保密的学位论文在解密后应遵守此协议) 研究生签 导师签名 时间： 盯年石月手曰 i n i n ： 。，年多月。钐日 中国农业大学硬士学位论文 第一章 绪论 第一章绪论 1 1 糖生物学和糖化学研究的意义 糖、蛋白质、核酸是三类最基本的生命物质，其中糖类是自然界中分布最广、数量最多的一类。 但是，与核酸和蛋白质相比，人们对糖的生物学功能的认识却比较晚，长期以来一直认为糖只是一 种能量物质或结构物质。到了2 0 世纪5 0 年代，随着化学和生物学的发展和分离分析技术的提高， 人们才开始认识到糖是除核酸和蛋白质之外另一类重要的生命物质。1 9 9 8 年4 爿国际生物大分子精 细结构数据库中蛋白质、肽、病毒的三维结构已达6 6 1 7 个，核酸5 3 6 个，而糖只有1 2 个。阐明糖 的结构与功能的关系对于解释生命现象的本质、疾病发生与发展的规律、以调控糖的生物与生理过 程为导向的新型治疗方法的发展以及糖类创新药物的研究具有重要意义。 研究认识及介入糖类在生物系统中作用的策略有许多，其中一种有效的方法是抑制一些与糖轭 合物的生物合成有关的酶，如糖苷酶( g l y c o s i d a s e s ) 和糖基转移酶( g l y c o s y l t r a n s f e r a s e s ) 等”“”，这些酶参与了一系列重要的与糖轭合物有关的生物反应过程。例如，最近证明，g 寡糖中的 葡糖基与肽链的折叠关系密切。在内质网中新生肽链的g 寡糖迅速被葡糖苷酶i ( 断裂al 一2 ) 和 葡糖萤酶i i ( 断裂al 3 ) 切去三个葡萄糖残基。但是如果肽链尚未折叠或者折叠错误，则由葡糖 残基转移酶重新向此寡糖链加回一个葡萄糖，因为此酶能识别未折叠的或折叠错的肽链中靠近糖基 化位点的琉水残基，对正确折叠的肽链此疏水残基被屏蔽而不为该酶所识别。重新葡糖基化的寡糖 被锚定在内质网膜上的钙连蛋白( c a l n e x i n ) 所识别并结合，以引导肽链正确折叠和防止有缺陷的 蛋白质运出内质网。实际上葡萄糖的加入和除去来回多次，直至糖蛋白完全折叠后糖基化才停止， 并迅速被葡糖苷酶i i 剪去葡萄耱残基，导致糖蛋白从钙连蛋白中释放并进入高尔基体”。 不仅在新生肽链的折叠过程中起到重要作用，糖苷酶还参与了如肠内的消化、糖蛋白的分解、 溶酶体( 1 y s o s o m a l ) 的糖轭合物的代猷等等生物反应过程，均是糖生物学重要的研究目标物，因此 研究和发展商效、高选择性的糖苷酶抑制剂是近年来很活跃的研究领域“1 。 中国农业大学硕士学位论文 第一章 绪论 1 2 多羟基生物碱( p o l y h y d r o x y l a t e da l k a l o i d s ) 的结构与功能 在已经发展的糖苷酶抑制剂中，多羟基生物碱( p o l y h y d r o x y l a t e da l k a l o i d s ) 是最具吸引力 的一类。自1 9 6 6 年l n o u y e 等人从链霉菌( s t r e p t o m y c e s ) 的提取液中分离到第一个天然的多羟基生 物碱n o j i r l m y c i n ( n j ) “( f i g u r el - - 3 ) ，至今已有1 3 0 多种多羟基生物碱从植物和微生物中分离 出来。大多数多羟基生物碱是作为糖苷酶的可逆竞争性抑制剂通过模拟天然底物中吡喃糖、呋喃 糖的结构片段。体现其对糖苷酶的高效、专一的抑制性。每个生物碱上羟基的数目、位置、构型决 定了它可抑制的糖苷酶。它们不仅可以作为高效、高选择性的糖苷酶抑制剂，还正成为研究细胞识 别的工具和潜在的医疗制剂”1 。 蹲叫n 肾 蚓 划三。瓢 f i g u r e1 1 糖营酶水解寡糖作用机理示意图 目前认可的糖苷酶水解寡糖作用机理中，以半乳糖苷酶参与的水解过程为例( f i g u r e1 1 ) 。 半乳糖残基经历了质子化、消除形成氧龄离子等过渡态“1 。而多羟基生物碱恰好可以利用氮原子的 质子化，从电荷密度以及构象上模拟氧锚离子过渡态，如( f i g u r e1 2 ) 所示，从而成为高效的糖苷 酶抑制荆”。 6 影 h 质子化的多羟基生物碱寡慵水解过程中的氧龄高于过渡态 f i g u r el 一2 多羟基生物碱模拟氧镶离子过渡态示意图 2 中国农业大学硕士学位论文 第一章绪论 月前只有少许几种多羟基生物碱可以商业购买：d n j 、d l u 、c a s t a n o s p e r m i n e 和s w a i n s o n i n e ， 人们利用这几种生物碱来研究这一类糖苷酶抑制剂潜在的医疗和生化方面的应用价值，发现它们有 以下作用“： 1 ) 抗癌作用 2 ) 免疫增强作用 3 ) 抗糖尿病作用 4 ) 抗病毒( 包括抗h i v ) 作用 5 ) 抗传染性疾病病原体作用 6 ) 植物生长调节作用 绝大部分多羟基生物碱可看作是由p i p e r i d i n e s ，p y r r o l i d i n e s ，i n d o l i z i d i n e s p y r r o l i z i d i n e s 以及n o n t r o p a n e s 等多羟基化后的产物( f i g u r e 卜3 ) 。 非= 2 一q h o h o h 刚 n d o l l z l d i n e ( s w a i n s c n i n e ) p y r r o l i z l d i n e ( a l e x i n e ) f i g u r e1 3 多羟基生物碱分类 1 2 1p i p e r i d i n e s 类多羟基生物碱 自1 9 6 6 年首个多羟基生物碱n o j i r i m y c i n ( 耵) 被发现后，l 位上有羟基取代的 n o j i r i m y c i nb ( m a n n o - n j ) 和g a l a c t o s t a t i n ( g a l a c t o - n j ) 也相继被从链霉菌的发酵 液中分离得到( f i g u r el - 4 ) 。 3 h o h z c 、f 3 1 - 1 岫贪占迟。 n o j i r i m y c l nb ( m a n n o n j ) g a l a c t o s t a t i n ( g a l a c t o - n j ) 但是此类1 位有羟基的生物碱很不稳定，通常使其形成与亚硫酸氢盐的加合物进行保 存，也可以通过催化氢化或者化学还原的办法转亿为l - d e o x y n o j i r i m y e i n ( d s 3 ) 。 d n j f i g u r e1 - - 5 l - d e o x y n o j i r i m y c i n ( d n j ) ( f i g u r e1 - - 5 ) 为p i p e r i d i n e s 类多羟基生物碱中研究较多 的一种。人类首次得到d n j 是以l 山梨糖为原料化学制各而成的”1 ，而后也从m u l b e r r y 树 树根中分离得到“。d n j 是高效的a g l u c o s i d a s e s ( 包括t r e h a l a s e ，i n v e r t a s e ，s u c r o s e ， m a l t a s e 。i s o m a l t a s e ) 抑制剂，而对g l u c o s i d a s el 和i i ，d g l u e o s i d a s e s ， q m a n n o s i d a s e s ，一f u c o s i d a s e ，一g a l a c t e s i d a s e s 和b g a l a c t o s i d a s e s ( 包括l a c t a s e ) 抑制性较弱“。 1 2 2p y r r o l i d i n e s 类多羟基生物碱 1 9 7 6 年，作为毗咯婉类多羟基生物碱的代表，( 2 ，5 - d i d e o x y 一2 ，5 一 i m i n o - h a n n i t 0 1 ) 舳p 首先从l e g u m ed e r r i se l l 如t i c a 的树叶中分离得到”，随后叉证 实了其存在于多种不同种类的植物以及微生物中1 。d e ) p 是不同种类的热带和温带植物普 遍存在的次级代谢物，其结构与1 3 一d - 呋喃果糖相对应。此后， 1 ，4 - d i d e o x y - i ，4 - i m i n o d - a r 曲i n i t o l ( d - a b i ) “”“”以及2 ，5 - d i d e o x y - 2 ，5 - i m i n o d l _ g l y c e r o d l a n n o h e p t i t o l ( h o m o d m d p ) 等d i ) p 的类似物也相继被发现1 ( f i g u r e1 - 6 ) 。 4 接 锰 中国农业大学硕士学位论文第一章绪论 h o h 2 c ”h o h 2 c p 删c h 2 0 h 删 d m d p d a b h o m o d m d p f i g u r e1 6 d m d p 对d - g l u c o s i d a s e s ( 包括c e l l o b i a s e ) ，d g l u c o s i d a s e s ( 包括i n v e r t a s e ， s u c r a s e ，i s o m a l t a s e ，t r e h a l a s e ) ，h u m a n1 y s o s o m a lp m a n n o s i d a s e ，b g a l a c t o s i d a s e ( 包括l a c t a s e ) 以及b x y l o s i d a s e 有着较强的抑制活性“。 1 2 3i n d o l i z i d i n e s 类多羟基生物碱 双环类多羟基生物碱可以分为两类：具有两个五员环结构的i n d o l i z i d i n e s 类以及一 个五员环和一个六员环结构的p y r r o l i z i d i n e s 类、n o r t r o p a n e 类。尽管双环类多羟基生物 碱结构与单糖并不类似，但是通过环上的不同构象的羟基同样可以模拟糖类底物。 i n d o l i z i d i n e s 类多羟基生物碱可以认为是d n j 的双环衍生物，c a s t a n o s p e r m i n e $ s t a i n s o n i n e 是其中最重要的两个化合物( f i g u r e1 - - 7 ) 。 s w a i n s o n i n c i i i i i l l 0 h f i g u r e1 7 c a s t a n o s p e r m i n e 在澳大利亚，豆类植物s w a i n s o n ac a n e s c e n s 和c a s t a n o s p e r m u ma u s t r a l e n 家畜的毒 性导致t s w a i n s o n i n e “”和c a s t a n o s p e r m i n e “”的发现，并且推动了对多羟基生物碱及其应 用的研究。s w a i n s o n i n e 存在于疯草( a s t r a g a l u 瘌o x y t r o p i s ) 中“，食用这种草的牲畜会 得“疯草病”，导致精神错乱。c a s t a n o s p e r m i n e 在1 9 8 1 从ca u s t r a l e 的种子里分离出来， 后来又从a l e x al e i o p e t a a 的千豆荚中得到”“。s a i n s o n i n e 是a - m a n n o s i d a s e s j 常有效 的抑制剂m 1 ，c a s t a n o s p e r m i n e 对强一g l u c o s i d a s e s ( 包括a m y l o g l u c o s i d a s e s u c r a s e ， m a l t a s e ，i s o m a l t a s e ，t r e h a l a s e ，a m y l a s e ，g l u c o s i d a s ei 和儿) ，d - g l u c o s i d a s e s ( 包 括l a c t a s e 和c e l l o b i a s e ) ，p - g l u c o c e r e b r o s i d a s e 以及p - x y l o s i d a s e 有强的抑制活 性- 。 5 中国农业大学硕士学位论文第一章 绪论 1 2 4p y r r o l i z i d i n e s 类多羟基生物碱 1 9 8 8 年，第一个在c 一3 位置具有羟甲基的多羟基p y r r o li z i d i n e 生物碱a l e x i n e 由 n a s h 等人从l e g u m ea l e x al e i o p e t a l a 的豆荚中分离出来”。同时，n a s h 等人通过单晶 衍射确定a l e x i n e 的结构为( 1 皿2 r , 3 冠7 s , 7 a 5 ) 3 - h y d r o x y m e t h y l 一1 2 ，7 - l r i h y d r o x y p y r r o l i z i d i n e ( 2 e , 3 e , 4 e , 5 s , 6 曲一2 - h y d r o x y m e t h y i l a z a b i c y c l o 3 ，3 ，o o c t a n e 一 3 ，4 6 - t r i 0 1 。几乎同一时间m o l y n e u x 等人报道了从a u s t r a l i a nl e g u m ec a s t a n o s p e r m u m a u s t r a l e 的种子中分离得到a u s t r a l i n e ，并且其结构由单晶衍射确定为( 1 e , 2 冠3 冠 7 s , 7 a 励一3 一h y d r o x y m e t h y l 1 ，2 ，7 一t r i h y d r o x y p y r r o 一1 i z i d i n e “”( f i g u r el 一8 ) 。 a i c x i n e f i g u r e1 8 a u s t r a i i n c a l e x i n e 是一个弱的m a m m a l i a nd i g e s t i v ed g l u c o s i d a s e ( i c 3 3 0 渊) 和 p g a l a c t o s i d a s e ( i c = 1 5 ( i 州) 的抑制剂”1 ，但a l e x i n e 对p o r c i n et r e h a l a s e 具有中等 强度的抑制活性”1 。a u s t r a l i n e 对r 丁a m y l o g l u c o s i d a s e 具有高抑制活性( i c 5 0 = 5 8 删) ， 但是对p - g l u c o s i d a s e 和d g a l a c t o s i d a s e 几乎没有作用“。a u s t r a l i n e 还具有抑制 g l y e o p r o t e i np r o c e s s i n gg l u c o s i d a s ei ( i c 5 0 2 0 洲) 的活性，但对p r o c e s s i n g g l u c o s i d a s e1 1 只有微弱的抑制性”。此外，a u s t r a l i n e 对r i c e0 【一g l u c o s i d a s e ，r a t i n t e s t i n a lm a l t a s e 以及f u n g a la m y l o g l u c o s i d a s e 显示中等强度的抑制活性，而对于 r a ti n t e s t i n a ls u c r a s e ( i c = 4 6 州) 具有很好的抑制活性”3 。 h r a e i n t h a e i n e 类生物碱是是近年来发现的，在p y r r o l i z i d i n e 的c - 3 和c _ 5 位带有 碳的支链的多羟基双环生物碱。1 9 9 9 年第一批的三种h y a c i n t h a e i n e 类生物碱由k a t o 等 人从野生风信子( h y a c i n t h o i d e s1 1 0 1 1 r 扫呦的未成熟的果实和茎中以及s c i l l a c a m p a n u l a t a 的球茎中分离得到”。a s a n o 等人在2 0 0 0 年从m u s c a r ia m e n l a c h m ( h y a c i n t h a c e a e ) 的球茎中又分离得到h y a c i n t h a c i n ec l 以及四个新的h y a e i n t h a c i n e 类 生物碱”( f i g u r e1 - - 9 ) 。 6 犍ho h 吨ho h 愆ho h 沱ho h 惩 h y a e k n t h n e i n e a 2蜥i h m 蝴晖a 1h y d n m 雎l c a ， 磷制粥删磷。磷俐 ； l o h ； l o h j l o h k o h h y a c = i n t h a e l n eb 4 i t y a c t n t k a c l u e h y a c i n t h i n eb 6 1 y a d n t h l z i n e c i f i g u r e1 9 h y a c i n t h a c i n eb 2 对r a ti n t e s t i n a ll a c t a s e ( i c 5 0 = 3 6 州) 是有效的抑制剂”， h y a c i n t h a c i n ea l ，与h y a c i n t h a c i n eb 2 相比缺少c5 位的羟甲基，同样对r a ti n t e s t i n a l a c t a s e ( i c * = 4 4 洲) 具有高的抑制活性，同时还对- l f u e o s i d a s eu c 。= 4 6 舢和 a m y l o g l u c o s i d a s e ( i c = 2 5 洲) 具有中等强度的抑制活性。h y a c i n t h a c i n e 九是 h y a c i n t h a c i n ea lc i 位的差向异构体，对a m y l o g l u c o s i d a s e ( i c 5 0 = 8 6 u i ) 比 h y a c i n t h a c i n ea l 具有更强的抑制活性。h y a c i n t h a c i n e 3 和h y a c i n t h a c i n eb 3 对r a t i n t e s t i n a ll a c t a s e ( i c 5 0 = 1 6 0 埘( a 3 ) ，1 8 删( b 3 ) ) 和a m y l o g l u c o s i d a s e ( i c = 1 7 叫 ( a 。) ，5 1 l m ( b 3 ) ) 具有中等强度的抑制活性”。h y a c i n t h a c i n e s 5 ( i c 。= 1 l o 叫) ，b 。 ( i c s 0 = 8 9 删) 和b s ( i c = 1 1 0 洲) 对a m y l o g l u c o s i d a s e 具有中等强度的抑制活性，同时， h y a c i n t h a e i n eb l 还对b o v i n ee p i d i d y m i s l f u c o s i d a s e ( i c 5 0 = 2 3 洲) 是比较好的抑 制剂。其它分离得到的h y a e i n t h c i n e 化合物在已经检测的糖苷酶中没有表现出明显的抑 制活性。 1 9 9 4 年，n a s h 等人从c a s u a r i n ae q u i s e t f o l i al ( c a s u a r i n a c e a e ) 的树皮中分离得 到第一个五羟基取代的p y r r o l i z i d i n e 生物碱c a s u a r i n e 。在西萨摩亚，c a s u a r i n a e q u i s e t f o l i al 被用于治疗乳腺癌”“( f i g u r el - 1 0 ) 。 7 h o l l l i ”l i i o h c h 2 0 h c a s u a r i l l e f i g u r el 一1 0 c a s u a r i n e 是强的p r o c e s s i n gg l u c o s i d a s e1 ( 7 2 i n h i b it i o na t5 j g m l ) 的抑制剂， 其效果与c a s t a n o s p e r i m e ( 8 4 i n h i b i t i o na t5 9 9 m l ) 相当。但c a s u a r i n e 对g l y c o p r o t e i n p r o c e s s i n g 越q 没有作用”。进一步的活性测定表明c a s n a r i n e x r i c ea g l u c o s i d a s e ( i c s o = 1 2u j i f ) ，r a ti n t e s t i n a lm a l t a s e ( i c 旷0 7 洲) ，r a ti n t e s t i n a l i s o m a l t a s e ( i c s 萨3 9 洲) ，以及a l i i y l o g l u c o s i d a s e ( i c m = 0 7 曲) 有显著的抑制活性”“。 1 2 5n o r t r o p a n e 类多羟基生物碱 n o r t r o p a n e 类化合物随着c a l y s t e g i n e s 的发现成为多羟基生物碱新的一类。 c a l y s t e g i n e s - - 般具有三个结构特征：一个n o r t r o p a n e t $ ，环上2 4 个羟基取代位置不同、 构象不同，具有新颖的氨基缩酮结构并产生了羟基取代的桥头季碳。 h ”o 滁渊帑$ h c a l y s t e g l n ca 3 c a l y s t e g i n ea 5 。h t l o 滁o h 叫龉罾h c a l y s t e g i n eb f i g u r e1 1 1 c a l y s t e g i n cb 2 c a l y s t e g i n e s 首先是从植物的二级代谢物中分离得到的，并被发现参与了植物与细菌 共生关系的建立和维持。c a l y s t e g i n e s 大量存在于旋花科植物( c o n v o l v u l a c e a e ) c a l y s t e g i as e p i u m , c o n v o l v u l u sa r v e n s i s 和茄科植物( s o l a n a e e a e ) a t r o p ab e l l a d o n n a 根韶的分泌物中。后来，c a l y s t e g i n e s 被从cs e p i u m 根中提取出来，并按在纸电泳中相 对的话动性将其分为c a l y s t e g i n e sa 和b 两类“( f i g u r el - - 1 1 ) 。 8 中国农业大学硕士学位论文 第一章 绪论 1 3 目前已有的多羟基生物碱的合成方法举例口们 1 3 1 以糖为原料出发 】) 从氨基糖合成 厶y “ 蠢涂 s c h e m e1( a ) c b z c l ：( b ) b n o h c h ，c o c i ：( c ) p t ，仉，1 t 2 0 - e t o h ；( d ) 1 ：4t f a ：h 2 0 ，9 0 c ：( e ) e t s h ( f ) r a n e y n ie t ( l ：( g ) t m s c i ，( t i w s ) 。n i t ；( h ) l a w e s s o n sr e a g e n t ，c h 。o h h c i ：( i ) n l 。n l i ，c h ，o h 0 2 ) 通过引入氨基后关环 2 1 通过氨基化异头碳中心 b n 0 9 s c h e m e2 中国农业大学硕士学位论文 第一章绪论 2 2 通过开链的多羟基胺 2 3 通过糖醇 s c h e m e3 s c h e m e4 s c h e m e5 t s ! ! 生 洲、轰 毛 弧孓 一 撮 r 一 嶙 扎f一 中国农业大学硕：l 学位论文第一章绪论 1 3 2 通过非糖原料出发 、广0 t u 。 u h 2 p d ( o h ) 2 b h am e 2 s c h e m o c n z y m a t i c y b 尘! 塾璺 - s c h e m e6 c b z c l k m n o - t h e n m p t s o h s c h e m e7 ( a ) n a b h ，c e c l ，7 1 , 0 ，一7 8 ：( b ) t b s c l ，i m i d a z o l e ：( c ) c o ，b u ，s n h ，p d ( p h ) t h e nn a b h c e c i ，7 h ：0 一7 8 c ：( d ) 西，一7 8 t h e nn 船：( e ) 8 n f f f f ，c 1 池饼c n ：( f ji nh c i ：( g jh 2 p d c 中国农业大学硕士学位论文第一章绪论 i 4 芳基取代p y r r o l i d i n e s 类多羟基生物碱 目前已经分离得到的1 3 0 多种天然多羟基生物碱中，含芳基取代p y r r o l i d i n e s 类多羟基生物碱 只有少数几个。以1 9 6 9 年由一个俄罗斯小组从c o d o n o p s i sc l e m a t i d e a 中分离得到的 ( 0 一c o n d o n o p s i n e 、( - ) - c o n d o n o p s i n i n e ”以及2 0 0 1 由日本科学家从l o b e l i ac h i n e n s i s 中分离 得到的r a d i e a m i n ea 、r a d i c a m i n eb 为代表性化合物”“。( f i g u r el 一1 2 ) ( 一) 一c o n d o n o p s i n i n e( - ) 一c o n d o n o p s i n e r a d i c a m i n ea r a d i c a m i n eb f i g u r e 卜1 2 含芳环多羟基生物碱 r a d i c 锄i n ea 、r a d i c a m i n eb 自2 0 0 1 年发现以来，目前尚未有对其全合成的报道。就目前生 物活性研究表明，r a d i c a m i n ea 、r a d i c a m i n eb 对葡萄糖苷酶显示出了高抑制性及选择性。 0 一e o n d o n o p s i n e 和0 一c o n d o n o p s i n i n e 可用作抗生素，由于对于动物的中枢神经系统没有副 作用，有着良好的潜在医用价值“”。文献中对其合成的报道如下： 1 2 中国农业大学硕士学位论文第一章绪论 1 4 1n ；k i b a y a s h i ，c 等人在1 9 8 5 年对( - ) 一c o n d o n o p s i n i n e 进行了首次全台成，他们从酒石酸 作为原料出发，合成了一个多羟基被保护的醛，然后通过格氏反应引入芳环，并且通过 m i t s u n o b u 反应将a 芳基醇转化为氨基前体。再经过选择性去保护，s w e r n 氧化伯醇成醛， 之后又通过格氏反应引入了甲基，并且将羟基转化为甲磺酸酯。最后通过分子内关环得到了 ( - ) 一c o n d o n o p s i n i n e ，总产率为2 。 l - t a r t a r i ca c i d ，- - - - - s - t - e p - s - - 一 5 4 0 5 v c r a y l d i b n o y 、c h o 。o - 一t r y 。 o m o m o h o m o m a 。e d 训e d。岷人太j 。 一j ! 二 o m e 旦汐洲e 恐。d 举j ： “、5 。， o m o mn h c b z ( ) c 。n d 。n 。p s i i s c h e m e8 ( a ) p - m e o c h a l g b r ，t h f ，一l o c r t ，1 4 h ；( b ) h n p h t h ( 2 5 e q ) ，d e a d p h # ，t h f ，r t ，1 4 h ：( c ) p d c ， h z ，m e o ht h e n ( c 0 c 1 ) h 蹦s o ，e t a n c h i c l z ，一7 8 c ：( d ) m e m g e r ，e t 2 0 ，一7 8 一n ，1 4 h ：( e ) ( n h ：) z h 曲，e t o h ，r e f l u x t h e nc b z c l ，a q 0 bc l l ，c i “0 ；( f ) m s c i ，e t a n ，c h j ：i ；0 ，1 0 r a i n ：( g ) h c h o , p d qh ，m e o h ：( h ) a q 1 i c l m e o h ， 5 0 2 5 h 1 4 21 9 9 1 年，c h i a l i nj w a n g 等人从非手性底物出发，利用了克莱森重排，脱羧环化制备了 2 位芳基取代、5 位甲基取代的二氨吡咯环。继而通过环氧化以及环氧开环构筑了两个羟基， 从而合成了0 一c o n d o n o p s i n i n e 。 ：笼r 2 警：囝 m c p b a ( 5 5 1 n h c o ，e t o = o n h i b f 彳e 0 2 2c i c 0 2 m o e 1 3 n ( 6 0 姊 2 0 2 c v ， 一n c o ，e t ( 3 5 、 厂= 弋 ”n 夕、a r c 0 2 m e $ c h e = e9 1 4 飞么，一 m一哥讣警 o 1 4 31 9 9 6 年，y o d a 和t a k a b e 等人从洒石酸出发，制备了内酰亚胺为原料。首先利用甲基格氏 试剂对羰基进行加成，然后利用三乙基硅烷在三氟化硼乙醚催化下还原，以很高的产率引入 甲基；其次，再更换氮原子保护基后，同样利用格氏试剂，引入对甲氧基苯基，然后还原 在还原剂的选择上，文章进行了大量的筛选工作，结论为用n a b h 作为还原剂，同时添加2 当量的c e c i 。或者s m c l ，可以得到理想的产率与立体选择性。最后，同样采用分子内关环的 策略。 t i p s o 、7 o t i p st i p s o 、，1 1 p 8 。一玲。一。爷c 产 m p m m p m b 。n 娘o o b 吼n b 。n 娘o 、o b 吼n 一_ 妹一挣c o n d 0 唧s i n 毗 li 3 s c h e m e1 0( a ) 1 ，c i 瑚g b r ，t i i f ，1 b l o 。c ：9 1 ：2 ，e t ，s i l l ，b r 0 e t bd 明，一7 8 + c ： 9 8 ：( b ) l ，a q h c l m e o l t ：9 9 i ：2 ，b n b r 。a 鲫，e t o a c ；7 5 ：( c ) 1 。c e ( h h ) z ( ) “c i t n 一呦( 9 ：1 ) ：9 暇：2 ，( b o c ) ：0 ，e t , n ，蹦a p d 咧：9 9 ( d ) p - m e o c , h d i g b r ，t 1 1 f ，一7 8 。c ：( e ) r e d u c t i o n 1 5 中国农业大学硕士学位论文 第一章 绪论 1 4 42 0 0 2 年，m a r cl a r c h e v e q u e 等人从l ，一苏氨酸制备了底物q 环氧丁酸乙酯。以三甲基硅基 氰作为氰基供体对醛加成引入了氮原子，再用对甲氧基苯基格氏试剂对氰基加成引入了芳 环，同时游离出氨基。在经过保护去保护之后，最后同样是在分子内引入离去基团后由氮原 子进攻，形成分子内关环，总产率8 ”