（有机化学专业论文）天然产物conidiogenone的全合成初探.pdf

摘要 天然产物c o n i d i o g e n o n e 的全合成初探 有机化学硕士研究生汪钢强 指导老师何延红教授 摘要 本论文共分为二个部分：第一部分是关于天然产物c o n i d i o g e n o n e 的全合成 初探。c o n i d i o g e n o n e 是一个新颖的天然产物，它是从青霉菌( p e n i c i l l i u mc y c l o p i u m ) 的发酵液中分离出来的次级代谢产物，它具有7 个手性中心及首次被发现的新型 四环碳骨架，却只有两个官能团。它显示出极强的选择性诱导青霉菌( p e n i c i l l i u m c y c l o p i u m ) 分生孢子产生的独特活， 生( c o n i d i a t i o ni n d u c i n ga c t i v i t y ) 。这种活性类似于 荷尔蒙，以极低的浓度( 大约1 0 。7 到l o m ) 就能完全诱导青霉菌( p e n i c i l l i u m c y c l o p i u m ) 的孢子产生，而且这个新化合物的发现很好地解释了青霉菌( p e n i c i l l i u m c y c l o p i u m ) 等真菌分生孢子诱导产生的机理，所以该化合物的合成具有重要的学术 意义。本文从最基本的原料乙酰乙酸乙酯开始合成出化合物8 ，还研究了从8 到化 合物2 3 的制备，而化合物2 3 是c o n i d i o g e n o n e 的重要中间体。先后采用了2 ，5 已 二酮的分子内环合，迈克尔1 ，4 - 力成反应，双键的氧化，羟基的溴代，羰基0 【位上 的氧化等反应。并对每步反应进行了产率优化，探寻出产率较高，方法较经济的 适合化合物8 的合成方法，还探索了许多合成2 3 的合成方法，为c o n i d i o g e n o n e 的关键中间体合成奠定了坚实的基础。 第二部分主要研究了五元杂环化合物的合成。五元杂环化合物同样在天然产 物和药物中经常被发现，它也常常作为有机原料，生物活性分子，特别是多取代 的五元杂环化合物很多具有抗菌、抗病毒、消炎和抗氧化活性，所以对它的合成 研究工作也是非常有意义的。我们主要是通过p a a l k n o r r 反应来合成多取代呋喃、 吡咯，在环境友好的反应条件下来完成五元杂环化合物的合成。另外，我们还对 p a a l k n o r r 反应的机理进行了研究。 关键词：天然产物；c o n i d i o g e n o n e l 全合成；1 , 4 二羰基化合物；多取代呋喃； 多取代吡咯；p a a l k n o r r 反应 ab s t r a c t s t u d i e so n p r o i so fn a t u r a l e n o n e m s c a n d i d a t em a jo r i n gi no r g a n i cc h e m i s t r y ： g a n g - q i a n gw a n g a d v i s o r ：p r o f y a h - h o n gh e a b s t r a c t t h i st h e s i sc o n s i s t so ft w op a r t s ：p a r tii sm a i n l ya b o u tt h es t u d i e so nt h et o t a ls y n t h e s i s o fn a t u r a lp r o d u c tc o n i d i o g e n o n e c o n i d i o g e n o n ei san o v e ln a t u r a lp r o d u c ti s o l a t e d f r o mf e r m e n t a t i o nb r o t ho fp e n i c i l l i u mc y c l o p i u m ，a n di t sn e wc a r b o ns k e l e t o nw a sf i r s t r e p o r t e d t h e r ea r es e v e nc h i r a lc e n t r e s b u to n l yt w of u n c t i o n a lg r o u p so nt h em o l e c u l e i ts h o w ss t r o n gc o n i d i a t i o ni n d u c i n ga c t i v i t y , a n di tc a nc o m p l e t e l yi n d u c ec o n i d i a t i o n o fp e n i c i l l i u mc y c l o p i u ma te x t r e m e l yl o wc o n c e n t r a t i o n ( f r o m10 叫t o 10 ”m ) m o r e o v e r , t h ed i s c o v e r yo ft h i sn a t u r a lp r o d u c tc a nw e l le x p l a i nt h ee l u s i v et r i g g e r i n g s y s t e mo fc o n i d i o g e n e s i si nf u n g i t h e r e f o r e i ti ss i g n i f i c a n tt os y n t h e s i z et h i sn o v e l a n di m p o r t a n tc o m p o u n df r o mt h ev i e wo fa c a d e m e a sw e l la sa p p l i c a t i o n i nt h i st h e s i s w eh a v ef i n i s h e dt h es y n t h e s i so fc o m p o u n d8s t a r t i n gf r o mt h ec h e a pa n de a s i l y a v a i l a b l em a t e r i a ls u c ha sa c e t o a c e t i ea c i de t h y l e s t e r w eh a v ea l s oi n v e s t i g a t e dt h e s y n t h e s i so fc o m p o u n d2 3f r o mc o m p o u n d8 ，w h i c hi sa ni m p o r t a n ti n t e r m e d i a t ef o r c o n i d i o g e n o n e i n t r a m o l e c u l a rc y c l i z a t i o no f2 ，5 一d i k e t o n e ， m i c h a e la d d i t i o n ， b r o m i z a t i o n a n df t o x i d a t i o no fk e t o n ew e r ei n c l u d e di nt h es y n t h e s i s m o r e o v e r , w e h a v eo p t i m i z e dr e a c t i o nc o n d i t i o n st os e e ka p p l i c a b l e ，h i g h y i e l d i n ga n de c o n o m i c a l m e t h o d sf o rt h es y n t h e s i so fc o m p o u n d8 i na d d i t i o n ，w ee x p l o r e dm a n ym e t h o d so f t h es y n t h e s i so fc o m p o u n d2 3 ，w h i c hl a i das o l i df o u n d a t i o nf o rt h es y n t h e s i so ft h ek e y i n t e r m e d i a t e2 3 p a r ti im a i n l ys t u d i e st h es y n t h e s i so fp e n t a - h e t e r o c y c l i cc o m p o u n d s ，w h i c hf r e q u e n t l y o c c u ri nn a t u r a l p r o d u c t s a n dp h a r m a c e u t i c a lc o m p o u n d s e s p e c i a l l ym a n y p o l y s u b s t i t u t e dp e n t a h e t e r o c y c l i cc o m p o u n d sp r e s e n td i f f e r e n tb i o a c t i v i t i e s s u c ha s a n t i b a c t e r i a l a n t i v i r a l ，a n t i i n f l a m m a t o r y ，a n t i o x i d a n t t h e r e f o r e ，s t u d i e s o nt h e s y n t h e s i so fp e n t a h e t e r o c y c l i cc o m p o u n d sa r ev e r ys i g n i f i c a n t i nt h i st h e s i s ，w eh a v e s y n t h e s i z e dw i d ev a r i e t yo fh i g h l ys u b s t i t u t e df u r a n sa n dp y r r o l e sb yp a a l - k n o r r r e a c t i o n b e s i d e s w eh a v ed e v e l o p e ds e v e r a le f f i c i e n te n v i r o n m e n t a l l y - f r i e n d l y m e t h o d sf o rp a a l k n o r rr e a c t i o nb yu s i n gs o m eg r e e nc a t a l y s t sa n dr e a c t i o nm e d i u m i n a d d i t i o n 。w eh a v ep r o p o s e dp l a u s i b l em e c h a n i s mf o rp a a l - k n o r rr e a c t i o n k e yw o r d s ：n a t u r a lp r o d u c t ，c o n i d i o g e n o n e ，t o t a ls y n t h e s i s ，1 , 4 - d i k e t o n e c o m p o u n d ，p o l y s u b s t i t u t e df u r a n ，p o l y s u b s t i t u t e dp y r r o l e 独创性声明 本人提交的学位论文足在导师指导卜进行的研究_ 1 ：作及取得的 研究成果。论文中引剐他人已经发表或版过的研究成果，义f l 已加 j ，特另u 标注。对本研究及学位论文撰，j ：f 曾做贞献的老师、朋友、i 司 仁在文中作了明确说明并表示衷心感谢。 学位论文作者： 、蜘声料嘲：呷川日 学位论文版权使用授权书 本学位论义作杆究个j ，解1 7 【il 萄人。z 仃火f 朵留、使川学位论义f i 勺舰 定，有权保留并向国家有关部门或机构送交沦义的复印件和磁勰，允 许论文被查阅和借阅。本人授权证可南火学研究q 院( 筹) n j 以将一j 乏位 论文的全部或部分内容编入有关数摒席进行检索，口j 以采用影e 1 j 、缩 印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权书，本论文：u i 不保密， 口保密期限至年月止) 。 学位论文作者签名1 易纺困仫 导师签名： 巧弋支l 咖 1 签字日期：矽等岁月；目签字日期：砂q 年厂月；日 绪论 第一部分 天然产物c o n i d i o g e n o n e 的全合成初探 第一章绪论 1 1天然产物化学的介绍 1 1 1天然产物化学的定义 在化学中，天然产物是指由动物、植物及海洋生物和微生物体内分离出来的 生物二次代谢产物以及生物体内源性生理活性化合物，这一些物质也许只在一个 或几个生物物种中存在，也可能分布极为广泛。 天然产物化学是以各类生物为研究对象，以有机化学为基础，以化学和物理 方法为手段，研究生物二次代谢产物提取、分离、结构、功能、生物合成、化学 合成与修饰及其用途的- - 1 7 科学【2 1 ，是生物资源开发利用的基础研究。目的是希望 从中得到医治严重危害人类健康的疾病的防治药物，医用及农用抗菌素、开发高 效低毒农药以及植物生长激素和其他经济价值的物质。狰咱l 有机化学是从研究天然产物开始的，发展至今，天然产物化学仍是这门学科 中非常重要和富有活力的研究领域，天然产物化学的研究为有机化合物新的分离 方法、新的专一性和立体选择性合成方法、立体化学等方面做出了重要的贡献。 近年来已经全合成出了不少复杂结构的天然产物，这一些全合成方法大大丰富了 有机合成化学理论基础和方法；对内源性生理活性物质的发现及其生理活性的研 究，又开辟了天然产物化学研究的新领域。1 7 埔】 天然产物化学是植物化学、药物化学、生物化学、农业化学的基础，它与生 物学、药物学、农学等学科有着密切联系。它的成果可广泛应用于医学、食品、 轻工、化工等领域。 9 1 1 1 2天然产物化学与药物开发 天然产物自古以来就为人类健康所服务，人类在与疾病作斗争的过程中，通 过以身试药，同积月累，天然药物的应用积累了丰富的经验，早在东汉时期，我 们的祖先就汇编了第一本有关天然药物的著作神农本草经。到公元1 5 9 6 年， 医药学家李时珍编著了规模宏大的天然药物专著本草纲目，它记载了1 8 9 2 种 天然药物，其中5 7 8 来自植物，2 3 6 属于动物，1 4 5 则是矿物；清代赵敏学 编著的本草纲目拾遗，又增加了1 0 2 1 种。在我国，天然药物也叫中草药，它 与中医一起构成了中华民族文化的瑰宝，也是全人类的宝贵财富。u 1 两南大学硕十学何论文 天然药物之所以能够防病治病，其物质基础在于所含的有效成分。研究中草 药的有效成分，目的在于研究有效成分的化学结构、理化性质与生物活性之间的 关系，阐明其防病治病的原理；寻找新药物、新药源或开发利用对国民经济有价 值的资源；同时，对探索中草药加工工艺，改进药物剂型，控制中药及其制剂的 质量，提高临床疗效，都有重要的意义。 由于天然药物往往含有结构、性质不同的多种成分，且有效成分的含量一般 较低。为了研究和开发天然药物，必须从复杂的中草药组成成分中提取、分离和 鉴定出有活性的单体纯成分。有时，为了增强疗效，克服毒副作用，通过改变有 效成分的结构，如制备其类似物或衍生物，以创制出更好更新的药物。以中草药 或动、植物，微生物和海洋生物等天然产物为主要研究目标的工作，已经成为我 国寻找新药物的重要研究途径。 许多有效药剂或其母体的发现基本上源于天然产物，天然药物占临床使用药 物的5 0 以上，而来源于高等植物的约占2 5 。由于天然产物研究所提供的活性 物质结构新颖，疗效高，副作用小，所以它们始终是医药行业中新药的主要来源 之一。在现代药物研究中，每一次有轰动效用的药物的出现都伴随着一种或一类 新型天然产物的发现，倾注着天然产物化学家的研究成果。如鸦片中镇痛活性成 分和金鸡纳树皮中抗疟活性成分的研究分别得到了吗啡( m o r p h i n e ，a ) 和奎宁 ( q u i n i n e ，b ) ，青霉菌中抗菌活性成分的研究得到了青霉素( p e n i c i l l i ngc ) ，解热镇 痛药阿司匹林( a s p i r i n ，d ) ，首先发现于一种杨树，降压药利血平( r e s e r p i n e ，e ) 首 先来自萝芙木，对牛胰腺分泌物中化学成分的研究获得了胰岛素，紫杉醇( t a x o l ，f ) 和搏来霉素( b l e o m y c i n ，g ) 等天然产物化学的研究，导致了一系列抗癌药物的出 现，许多已用于临床的天然产物的相关研究仍然十分活跃。l l 屺j 2 ，二理卜。制叶唾g 哇h o 0 0 er e s e r p i n e o o 0 攀蜊产 o o o 八 h gb l e o m y c i n f i gls o m en a t u r a lp r o d u c t sc h e m c i a lc o n s t i t u t i o n 在天然产物中寻找具有生理活性的化合物，从中筛选生理活性强的、有典型 结构的化合物作为模型，并依此模型通过结构改造合成出有更好效果的药物或农 药，这是医药研究和农药开发的常规思路之一，商业上已取得了很大的成功：以 水杨苷为先导化合物的解热镇痛药阿司匹林( a s p i r i n ) ，以青蒿素为先导的化合物的 抗疟疾药蒿甲醚( m e t h y l a r t e a n n u i n ) 等；在农药方面，如以天然产物菊酯为模型的除 虫菊酯类化合物，以海洋沙蚕毒素为先导化合物的药物巴丹( p a d a n ) 等。【1 = 卜喀1 1 2天然产物的全合成 天然产物的全合成长时期来一直是有机化学中最令人瞩目的研究工作，每个 复杂的天然产物的成功合成都被誉为是一次科学高峰的征服。2 0 世纪的天然产物 全合成成果辉煌，k c n i c o l a o u1 1 9 1 等曾撰文回顾他们将天然产物全合成的发展分 成四个时期。 两南大学硕十学何论文 1 1 2 1 天然产物的全合成的初创期| 2 0 j 天然产物的有机合成在1 9 世纪已开始萌发。天然染料的人工合成如靛蓝 ( i n d i g o ) 曾是有机合成贡献于人类化工生产发展早期的典型例子。 到了2 0 世纪上半叶，由于那个时代的现代有机结构理论的初步确立和大批新 有机反应的发现，天然产物的合成工作开始了确确实实的、然而是缓慢的进步。 这个时期最有名的合成目标物有血红素( h a e m i n ) ，颠茄酮( t r o p i n o n e ) 矛l l 马萘雌酮 ( e q u i l e n i n ) 。1 ：1 i1 2 2 1 i 2 2天然产物的全合成的艺术期 二次世界大战后，天然产物的合成在因战争沉寂多年后开始复兴。研究工作的 重心由欧洲转向北美，r b w o o d w a r d 成了这个时代的代表。w o o d w a r d 有一段经 常被引用的话，这句话是：t h e r ei se x c i t e m e n t ，a d v e n t u r e ，a n dc h a l l e n g e ，a n dt h e r ec a n b eg r e a ta r ti no r g a n i cs y n t h e s i s t h e s ea l o n es h o u l db ee n o u g h ，a n do r g a n i cc h e m i s t r y w i l lb es a d d e rw h e nn o n eo fi t sp r a c t i t i o n e r sa l er e s p o n s i v et ot h e s es t i m u l i 它反映了 当时对有机合成，特别是对天然产物合成的看法和其在有机化学学术界的特别地 位。w o o d w a r d 对一批生物碱的合成( 如马钱子碱，番木鳖碱) ，以及w o o d w a r d 和 e s c h e n m o s e r 两个小组合作的维生素b 1 2 全合成，是这一合成艺术的结晶。他们 和其他一些2 0 世纪5 0 6 0 年代的天然产物全合成其实不仅仅弘扬了艺术，f 2 n 弛j 而 且也显著地促进了整个有机化学的发展，发现了有机新反应，有机分离，分析的 新方法乃至有机化学的新理论。著名的w o o d w a r d h o f f m a n 规则诈是那时的产物。 因而天然产物的全合成也不只是一种伟大的艺术了。2 0 世纪7 0 年代开始天然产物 的全合成在超越艺术上又进入了一个新的发展时期。1 3 弘3 5 i 1 2 3天然产物的全合成的科学与艺术融合期 在完成大量天然产物的全合成后，合成化学家也有了去总结其中规律的可能。 2 0 世纪6 0 年代以后有机化学合成设计、有机合成策略等词汇在文献中频频出现， 其中最著名的，也是后来影响最大的是e j c o r e y 提出来的反合成分析。c o r e y 从合成的目标分子出发，根据其结构特征的对合成反应的知识进行了逻辑分析， 并利用其经验和推理艺术，最后设计出巧妙的全合成路线。7 0 8 0 年代c o r e y 将 此设计思想身体力行，完成了众多重要天然产物的全合成。1 3 6 。5 l 花生四烯酸环氧 化酶和脂氧化酶代谢产物前列腺素类以及白三烯类化合物的全合成则是这些年来 天然产物的全合成中的经典之作。如其中由环戊二烯出发至后称为c o r e y 醛 ( s c h e m e1 ) 的前列腺素类通用合成路线，不仅是有机化学学术上的杰作，而且还是研 4 绪论 究前列腺类结构活性关系和发展前列腺类药物的基础。t 4 6 - 4 9 1 q 一卧。 p 妒 h o ， _ 耐i 皿幂翼h c o r e y 醛 s c h e m e1c o r e ya l d e h y d es y n t h e t i cr o u t e 银杏内酯( g i n g o l i d e ) 的全合成也是精心合成设计的一个代表作。而这个时期完 成的最复杂分子的合成则是当推k i s h i 小组的海葵毒素( p a l y t o x i n ) 合成( f i g 2 ) ， 当时曾被称为是珠穆玛峰的攀登。 5 0 。5 1 1 6 科 r i 蕾【) | r 2 = r = r 4 - r 5 一r 6 = r 7 = r 篇- f i g2a c t j n o c o n g e s t i n 1 2 4化学生物学时期 时至2 0 世纪9 0 年代，k i s h i 对海葵毒素的成功合成并没有像当年v b l 2 合成 那样引起的轰动，反而给化学界以外的人们造成了一个假象，有机合成已经到了 它的顶峰，而化学也成了一门成熟的学科。因而合成化学家在攀登成功一个又一 两南大学硕十学何论文 个天然产物全合成的同时，开始不满足于为这样单纯地为登山而登山。天然产物 的全合成渊源于生命科学和生物学，因此天然产物合成在它的进一步的发展中也 就很自然地将攀登和进入生命科学的研究领域结合了起来。有机合成与细胞周期 的调控或生物工程信号传导的合作研究越来越多地见诸报道。1 5 卜5 9 1s c h r e i b e r 对免 疫抑制剂f k 5 0 6 、f k 5 0 6 与f k b p 的结合域5 0 6 b d 及双分子的f k l 0 1 2 的合成， 以及对它们的生物学研究，是一个极其成功的例子。它们的合成工作十分出色， 而且通过它们合成的化合物又从分子水平上说明了f k 5 0 6 与两个受体同时结合的 机制，并开创了用人工体系控制基因表达信号的先例。另一方面，更多有机合成 化学家虽然没有那么深地介入生命现象的研究，但也都多少离开了纯化学的立场， 去从事有生物活性目标分子的合成，尤其是那一些高生物活性和的药用前景的分 子的合成。近年来， 紫杉醇、番茄枝内酯类( a n n o n a c e o u sa c e t o g e n i n s ) 合成的广 泛丌展，就是这方面很好的例子。这一些工作而还再进一步去从事衍生物和类似物 的合成以供结构活性关系的研究。更进一步的发展则导致了组合化学的蓬勃兴起 和基于分子多样性合成概念的提出。【6 0 。6 4 1 因此，天然产物的合成研究确实是开始 了一个化学生物学的新时期，而且合成的目标也超出了天然产物，扩大到了更宽 阔的领域。 1 3我国天然产物全合成的现状 发达国家对于天然产物的全合成一直相当重视，有大批的有机化学家从事这 方面的工作，取得的进展和成就也十分显著，这些方面的进展还大大促进了相关 学科的发展，如生物有机化学，药物化学，化学生物学，对于新药的创制和有机 化学人才的培养十分重要。天然产物的全合成是一项十分艰巨、艰苦的研究工作， 人力、物力、财力投入大，出成果的周期长。我国对天然产物的全合成也很重视， 在这一领域中曾取得了长足进展，如青蒿素的化学结构、全合成及抗虐性和作用 机理的系统综合性研究取得的重要成果。但是由于资金、人力和研究队伍等原因， 近十年来，从事天然产物的全合成研究工作的化学家逐渐减少，直接影响了我国 在此项极其重要的研究领域的稳定和发展，在结构较为复杂的天然产物的全合成 的成果较少。1 6 卜6 s j 我国丰富的动、植物自然资源，特别是中草药资源，也发现了大批结构新颖、 生物活性独特的新化合物。从药物化学的角度来说，很多生物活性天然物的结构 是很好的药物先导结构，从事其合成研究及类似物合成或结构改选常会发现一些 很有价值的有机分子。另外，研究工作的系统性不强，新结构的发现、合成、生 物活性及药物研究三者脱节也是存在的问题。 6 绪论 这一领域研究的严重不足直接影响了有机化学的整体发展水平，新的方法、 新反应、试剂及合成策略以及有机化学理论基础等到方面的突破性成果很少。全 合成的总体水平从某种意义上讲代表了一个国家有机化学的发展水平，包括有机 化学人a 的培养，因为全合成研究工作是训练或锻炼有机化学专门人才最好方法， 是培养创造性的有机化学研究和应用研究人才的关键环节之一。 近几年来，我国对基础研究投入的加大在一定程度上有利于这一领域的发展， 但是总体情况不容乐观。应有计划地鼓励和支持更多的有机化学研究工作者从事 这项艰巨而十分有意义的研究。 6 9 0 1 1 1 4选题意义和思路 c o n i d i o g e n o n e ( f i g3 ) 是一个新颖的天然产物，它是从青霉菌( p e n i c i l l i u m 哕c ，印f 甜聊) 的发酵液中分离出来的次级代谢产物。其分离和结构鉴定由瑞典l u n d 大学的o l o vs t e r n e r 研究室与西班牙d e lp a i sv f l s c o 大学的u n a iu g a l d e 研究室合作 完成。该天然产物的结构复杂新颖，其碳骨架类型是首次被报道，它是具有7 个 手性中心及新型4 环结构的二萜。 o i - i o 、 f i g3c o n i d i o g e n o n e 从生物学方面来看，这个化合物的发现意义非常重大，因为长期以来对于青 霉菌等真菌的分生孢子产生( c o n i d i a t i o n ) 的机制存在着很大争论【7 翔，各种学说都不 能圆满地解释这个广泛存在且十分重要的现象。然而如果能够充分了解分生孢子 产生的机理，就意味着人类可以有效地控制该过程。在真菌有利用价值的情况下， 人为地诱导分生孢子的产生1 7 3 埘i ，反之，则抑制其产生。1 7 8 ，7 q j 青霉菌( p e n c u mc y c o # “m ) 在一定的液体培养基中各个阶段的生长都有其 精确的时间1 7 8 1 。然而u n a iu g a l d e 和他的同事在研究青霉菌的过程中却发现怫dj ：在 旧的培养基( 培养过青霉菌3 6 小时后的培养基) 中，青霉菌分生孢子的诱导总是比 在新的培养基中提早大约7 个小时，这个有趣的现象深深吸引了他们。那么，是 否旧培养基中含有什么特殊的成份可以加速分生孢子产生呢? 带着这个疑问，他 们对旧培养基的化学成分进行了研究，在生物活性测定指导下从3 0 0 升发酵液中， 7 两南大学硕十学何论文 最终分离出一个纯的二萜天然产物重0 6 4 m g ，命名为c o n i d i o g e n o n e 。 c o n i d i o g e n o n e 显示出极强的选择性诱导青霉菌( p e n i c i l l i u mc y c l o p i u m ) 分生孢 子产生的独特活性( c o n i d i a t i o ni n d u c i n ga c t i v i t y ) 1 7 8 1o 每毫升培养基中只要2 0 n g 就足 够完全诱导分生孢子产生。u n a iu g a l d e 等提出| 78 | ：该化合物是真菌自身产生的分 生孢子诱导剂，它是由菌丝体微量地、持续不断地分泌进入培养基中，当真菌细 胞长出液面进入空气时，菌丝表面的溶液因水份挥发而浓缩，c o n i d i o g e n o n e 迅速 富集，达到临界浓度即很快引发分生孢子。这可以很好地解释长期以来普遍承认、 却无法解释的一个现象：刺激真菌分生孢子产生的一个强烈条件是菌丝体长出液 面进入空气。然而在旧培养基中，已经含有前一批青霉菌生长时分泌的 c o n i d i o g e n o n e ，所以可以缩短或免去真菌生长积累该化合物的过程，从而迅速诱 导孢子产生。诱导分生孢子产生的这个快速富集过程已经通过在新培养基中加入 c o n i d i o g e n o n e 而模拟出来。这个新化合物的发现很好地解释了青霉菌( p e n i c i l l i u m c y c l o p i u m ) 等真菌分生孢子诱导产生的机理。 c o n i d i o g e n o n e 的独特活性类似于荷尔蒙，以极低的浓度( 大约1 0 。7 到1 0 罐m ) 就能完全诱导青霉菌( p e n i c i l l i u mc y c l o p i u m ) 的孢子产生，使青霉菌的生长周期大大 缩短，这在药物生产，食品工业，生物控制等方面f 7 3 。7 】具有极大的应用潜力。譬 如在发酵制药工业上，如果能够利用分生孢子诱导剂来加速真菌分生孢子的产生， 就可以显著缩短菌种选育、孢子制备所需要的时间，大幅度降低生产成本。 由于c o n i d i o g e n o n e 复杂新颖的化学结构：具有7 个手性中心及首次被发现的 新型四环碳骨架，却只有两个官能团，使得它的全合成难度极大，要求多步立体 选择性很高的反应，全合成研究极具挑战性，所以该化合物的合成具有重要的学 术意义。另外，该天然产物具有独特的生物活性和潜在的应用前景，但是由于分 离上的困难( 3 0 0 升发酵液中只分离得0 6 4 m g 纯品) 不利于全面深入了解其活性， 所以探索一条有效可行的全合成路线是非常必要的。 1 4 1 天然产物c o n d i o g e n o n e 的反合成路线 在综合考虑文献的基础上，并结合目标化合物的结构特点，我们设计出天然 产物c o n d i o g e n o n e 的逆合成路线j t l ( s c h e m e2 ) 。 8 绪论 o 0 oo 日u o s c h e m e2r e t r o s y n t h e s i sr o u t et o w a r d sc o n d i o g e n o n e 我们将从最基本的化学原料乙酰乙酸乙酯出发，两分子乙酰乙酸乙酯偶联之后再 在酸性条件下脱羧得到2 ，5 已二酮3 ，然后在n a o h 的作用下环合合成出3 - 甲基环 戊烯酮4 ，化合物4 再在2 甲基4 溴1 丁烯格式试剂的作用下生成化合物5 ，化合 物5 的支链上的双键再氧化成羟基化合物7 ，再用p b r 3 使其生成溴代化合物8 ，再 氧化到化合物l l ，再进一步的合成最终到目标中间体化合物2 3 。 9 一 1。儿3 一 。 一 天然产物c o n i d i o g e n o n e 伞合成的研究探讨 第二章 天然产物c o n i d i o g e n o n e 全合成的研究探讨 我们将按照提出来的合成路线，并进行全合成研究，检验合成路线的正确性， 同时，也对实验条件进行摸索，找到实验最优条件，提高实验的产率。 00 oo 人八。入尝等 h 0 一拿 少丫幽必q 34 o 八。h 掣弋叽警k b ， c f 3 c o o h c h 2 c 1 2 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - r t 3 6 h 5o p b r 3 ，e t h e r r t 2 4 h 8 o 6 b r ， o 1 0 k o h c h 3 0 h o c o c f 3 ：二 5 r a i n s c h e m e3s y n t h e s i so fc o m p o u n d2 3 o 7 o h 2 1实验仪器和药品 溶剂与试剂均为分析纯，所使用的无水溶剂都是按照标准方法处理获得的。 t l c 和柱层析都是使用青岛海洋化工厂生产的g f 2 5 4 型，柱层析硅胶为1 0 0 2 0 0 目和2 0 0 3 0 0 目；熔点为x 4 型数字显微熔点仪所测定；1 h 和1 3 c n m r 谱用b r u c k e r a v - 3 0 0 型超导核磁共振波谱仪；d l s b - - t 氐温冷却液循环泵9 8 1 b 型电子调温电 热套d f 1 0 1 s 集热式恒温加热磁力搅拌器s h b i v 双a 循环水式多用真空泵 r e 2 0 0 0 旋转蒸发仪z x z 8 c 型旋片式真空泵8 5 z 型恒温磁力搅拌器z f i 型 三用紫外分析仪s f g 0 2 4 0 0 电热恒温鼓风干燥器f a 2 0 0 4 a 电子天平。对甲基 苯磺酰氯固体，3 - m e t h y l 一3 - b u t e n 一1 - o l a l d r i c h 3 - m e t h y lc y c l o p e n t - 2 一e n o n e 镁条二 氯化锰( 固体) 氯化锂碘化亚铜( 固体) 三氟醋酸三溴化磷( p b r 3 ) 2 2 2 , 5 己二酮( 3 ) 的合成 k 静 入 堕吣 0 一m 一u 0 一 两南大学硕十学何论文 乙酰乙酸乙酯在金属钠的作用下两分子偶联成二乙酰基琥珀酸二乙酯2 再脱 羧生成2 ，5 己二酮3 ，但是实验过程中没有得到化合物3 ，而是得到一些呋喃类化 学合物4 a ，4 b 。这是因为化合物2 在h c l 中不容易脱去羧基，而是很容易环合成 呋哺环，这样使化合物形成大的共轭体系而稳定。 oo 人八。入尝等 oo oo 2 。入r 八吖 v 廿+ 吣 + 灿 e t 0 2 d4 a h 0 2 c 4 b c 0 2 h s c h e m e4p r e p a r a t i o no fc o m p o u n d3 2 2 1二乙酰基琥珀酸二乙酯( 2 ) 的合成 乙醚用n a 干燥过夜。 取3 0 0 m l 的已干燥的无水乙醚于1 0 0 0 m l 的三颈瓶中，加入4 8 6 9 ( 0 2 1 m 0 1 ) n a 片( 已除氧化膜) 于搅拌下缓慢滴加2 6 0 0 9 ( 2 5 7 0 m l ，0 2 0 m 0 1 ) 的乙酰乙酸乙酯。溶 液由无色透明逐渐变为凝乳状。滴加完毕，反应搅拌过夜f 8 。滴加碘( 2 5 1 6 9 ， 0 1 0 m 0 1 ) 的无水乙醚( 1 4 0 m l ) 溶液，搅拌4 h ，直至溶液完全褪色为止| 8 2 1 。反应物由 凝乳状变为白色悬浊液。滤除生成的n a i ，滤液减压蒸馏除去乙醚。得到的粗产品 用冰醋酸重结晶，得到白色晶体1 1 4 4 9 ( 4 4 3 ) 。 c o m p o u n d ( 2 ) 1 hn m r ( 3 0 0 m h z ，c d c l s ) ：64 4 8 ( 2 h ，d ，= 8 8 4 h z ) ，4 21 ( 4 h ， q ，= 2 5 h z ) ，2 4 4 ( 6 h ，s ) ，1 3 0 ( 6 h ，t ，= 2 5 h z ) 2 2 2 多取代呋喃( 4 a ) ，( 4 b ) 的合成 在二颈瓶中加入二乙酰基琥珀酸二乙酯( 2 ) ( 1 4 5 m g ，0 5 6m m 0 1 ) $ 11 8 m l 的 0 4 nh c l 溶液，装上回流管在油浴锅中回流15 h 。冷却到室温之后， 用乙醚萃取 3 次( 1 0 m l x 3 ) ，合并有机层后，先后用水，盐水洗涤之后，再用无水n a 2 s 0 4 干燥， 减压蒸馏除去溶剂，用5 ：1 的石油醚和乙醚洗脱液快速柱层析得到无色的液体产物 4 a 和白色晶体4 b 。 c o m p o u n d ( 4 a ) 1 hn m r ( 3 0 0 m h z ，c d c l 3 ) ：66 2 1 ( 1 h ，s ) ，4 2 6 ( 2 h ，q ，j = 7 1 h z ) ，2 5 2 ( 3 h ，s ) ，2 3 6 ( 3 h ，s ) ，1 3 3 ( 3 h ，t ，j = 7 1h z ) ；cn m r ( 7 5 m h z ，c d c l s ) ：6 1 6 4 4 ，1 5 7 6 ，1 5 0 0 ，1 1 4 2 ，1 0 6 3 ，6 0 0 ，1 4 5 ，1 3 7 ，1 3 2 和所报道的相同。删 c o m p o u n d ( 4 b ) m p 2 1 4 - 2 1 6 ；1 hn m r ( 3 0 0 m h z ，c d 3 c o c d 3 ) ：62 6 0 ( 2 x 3 h ， s ) ；cn m r ( 7 5 m h z ，c d 3 c o c d 3 ) ：61 6 6 6 ，1 6 1 5 ，1 1 2 4 ，1 4 5 1 2 天然产物c o n i d i o g e n o n e 全合成的研究探讨 2 2 3结果与讨论 2 2 3 1 溶剂中水分对反应体系的影响 在合成二乙酰基琥珀酸二乙酯时，用没有干燥的乙醚时，得到二乙酰基琥珀 酸二乙酯的产率很低。因为溶剂的水会和n a 发生反应，所以，溶剂必须经过严格 的干燥处理，反应过程也应在无水条件下进行。 2 2 3 2 碘的用量对反应的影响 在二乙酰基琥珀酸二乙酯的合成这一环节中，经过多次探索得出，在加金属 钠时，金属钠一定要切成很小的薄片，以利于反应的进行，金属钠略为过量，使 得乙酰乙酸乙酯能反应完全。在滴加乙酰乙酸乙酯时，要充分搅拌。加入1 2 的量 也应足量能与n a 完全结合，如果碘的用量不足，反应则不够完全，产率也就相应 的降低。 2 2 3 3溶剂对重结晶的影响 在二乙酰基琥珀酸二乙酯的合成中重结晶时，选用丙酮和冰醋酸作溶剂，用 冰醋酸时得到的产率较高，因为二乙酰基琥珀酸二乙酯在丙酮中溶解度太大，所 以没有冰醋酸效果好。 2 3 化合物( 5 ) 的合成 在前面的实验中没有得到2 ，5 己二酮，只好从a l d r i c h 公司购买2 ，5 - 己二酮来 完成以后的工作。2 ，5 己二酮在碱的作用下生成化合物4 ，再与溴代化合物5 b 反应 生成化合物5 。 0 0 一4 毫等3 p ”。 o s c h e m e5p r e p a r a t i o no fc o m p o u n d5 溴代化合物5 b 的制备如下，羟基转化成磺酸酯5 a ，再在无水l i b r 的作用下 转化成溴代化合物5 b 。而化合物5 b 是一个十分怕光的化合物，所以整个反应过程 都应该在无光的条件下完成。 k 卟寺k b ， s c h e m e6p r e p a r a t i o no fc o m p o u n d8 两南大学硕十学何论文 2 3 1 3 甲基3 丁烯1 磺酸酯( 5 a ) 的合成4 j 二氯甲烷应预先在氮气保护下用c a l l 2 回流干燥。 在盛有2 0 0 m l 干燥二氯甲烷的圆底烧瓶中加入3 甲基3 丁烯1 醇( 1 0 m l ， 9 9 m m 0 1 ) ，将溶液冷却到0 。c ，加入三乙胺( 2 1 m l ，1 4 8 6 m m 0 1 ) 。在搅拌下，加入对 甲基苯磺酰氯( 2 8 9 1 9 ，1 4 8 6 m m 0 1 ) 的二氯甲烷( 5 0m l ) 溶液。反应温度升到室温的 过程中搅拌- d , 时，在室温下搅拌9 1 2 h ，加入2 0 0m l 的饱和氯化铵结束