（有机化学专业论文）三氯化铁参与催化的分子内氧化偶联合成菲衍生物研究.pdf

恻炒嬲 南开大学学位论文版权使用授权书 本人完全了解南开大学关于收集、保存、使用学位论文的规定， 同意如下各项内容：按照学校要求提交学位论文的印刷本和电子版 本；学校有权保存学位论文的印刷本和电子版，并采用影印、缩印、 扫描、数字化或其它手段保存论文；学校有权提供目录检索以及提供 本学位论文全文或者部分的阅览服务；学校有权按有关规定向国家有 关部门或者机构送交论文的复印件和电子版；在不以赢利为目的的前 提下，学校可以适当复制论文的部分或全部内容用于学术活动。 学位论文作者签名：善筏亥 伊8 年厂月f 7 日 经指导教师同意，本学位论文属于保密，在寸年解密后适用 本授权书。 指导教师签名： 别韶挣位敝作者戳： 昌瞥 解密时间： 姗年专月咿日 各密级的最长保密年限及书写格式规定如下： 南开大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下，进行 研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本学位论文 的研究成果不包含任何他人创作的、己公开发表或者没有公开发表的 作品的内容。对本论文所涉及的研究工作做出贡献的其他个人和集 体，均已在文中以明确方式标明。本学位论文原创性声明的法律责任 由本人承担。 学位论文作者签名：导筏么 驴8 年厂月7 日 摘要 摘要 本论文分为两部分。 一、多甲氧基取代菲衍生物的合成方法学研究。 娃儿藤碱类生物碱是一类含有多甲氧基取代菲环骨架结构的一类生物碱， 该类生物碱重要的生物、生理活性引起了众多化学家和药物学家的极大兴趣。 因此，用简单、高效的方法合成多甲氧基取代的菲环成为合成这类生物碱的关 键步骤。 本文通过对文献中合成多甲氧基取代菲衍生物方法的分析，将无毒、价廉 的三氯化铁( 3 5 倍量) 引入到多甲氧基菲衍生物的合成中，在考查了溶剂、浓 度和温度对反应的影响后，得到了最佳的反应体系。将该体系应用于1 2 个不同 的多甲氧基菲衍生物的合成中，其中8 个化合物都以定量的收率得到了相应的 菲衍生物。与过去使用的剧毒过渡金属氧化剂相比，三氯化铁( 3 5 倍量) 的引 入缩短了反应时间，提高了产率。更重要的是温和的反应条件( 室温) 、简单的 操作及较高的反应物浓度能够实现大量合成多甲氧基菲衍生物。 本文首次成功实现了三氯化铁催化的分子内氧化偶联合成多甲氧基菲衍生 物，成功解决了过量三氯化铁的使用带来的分离困难和环境问题。在得到最佳 的反应体系后，将该体系应用到8 个多甲氧基取代的菲衍生物的合成中，大部 分都以定量的收率得到偶联产物。 本文利用电子自旋共振( e s r ) 方法对三氯化铁参与的偶联过程进行了详细 的研究，发现该偶联反应过程中存在自由基活性中间体，并进行了实验验证。 对反应可能的机理进行了推测。 二、含肟醚结构的新颖苯甲酰脲类杀虫剂的合成及生物活性研究。 本文根据生物电子等排和活性基团的拼接等原理，设计合成了2 个系列6 个含肟醚结构的新颖苯甲酰脲类杀虫剂，所有目标化合物结构都通过了核磁、 元素分析( 或高分辨质谱) 验证，部分化合物进行了红外、质谱测试。所有化 合物进行了杀虫和杀库蚊活性测试，结果表明该类化合物对粘虫幼虫和库蚊幼 虫的杀虫活性很好，个别化合物的活性超过了商品化品种氟螨脲。 关键词：多甲氧基取代菲衍生物，三氯化铁，催化氧化偶联，电子白旋共振 a b s t r a c t t h i sp a p e rw a sd i v i d e di n t ot w op a r t sa sf o l l o w s ： p a r ti s y n t h e t i c a lm e t h o d o l o g y o fp o l y r n e t h o x ys u b s t i t u t e dp h e n a n t h r e n e d e r i v a t i v e s t h ep o l y m e t h o x ys u b s t i t u t e dp h e n a n t h r e n er i n gi se x t e n s i v e l yp r e s e n t e di nm a n y n a t u r a lp r o d u c t sa n da l k a l o i d s ，f o re x a m p l e ，t y l o p h o r i n ea n a l o g u e s t h e s ea l k a l o i d s e x h i b i ti n t e r e s t i n gp h a r m a c o l o g i c a lp r o p e r t i e s s o t h es y n t h e s i so fp o l y m e t h o x y s u b s t i t u t e dp h e n a n t h r e n eu n i ti st h ek e ys t e pi nt h ep r e p a r a t i o no f t h e s ea l k a l o i d s t h en o n t o x i ca n di n e x p e n s i v ei r o n d i c h l o r i d ew a su s e dt os y n t h e s i z e p o l y m e t h o x ys u b s t i t u t e dp h e n a n t h r e n e t h r o u g ho p t i m i z i n gr e a c t i o nc o n d i t i o n ss u c h a ss o l v 饥ta n dr e a c t i o nc o n c e n t r a t i o na n dt e m p e r a t u r e ，a l lo p t i m i z e dr e a c t i o ns y s t e m w a so b t a i n e d 8c o m p o u n d so fp o l y m e t h o x ys u b s t i t u t e dp h e n a n t h r e n ed e r i v a t i v e s w e r es y n t h e s i z e dw i t hq u a n t i t a t i v ey i e l da m o n gt h e 12d i f f e r e n tp h e n a n t h r e n e d e r i v a t i v e s c o m p a r e d w i t ht h er e p o r t e da n dt o x i ct r a n s i t i o nm e t a lo x i d a n t ，t h i s r e a c t i o nu t i l i z e si n e x p e n s i v ea n dn o n t o x i co x i d a n tf e c l 3a n dc a nb ec a r r i e do u ti no n e s t e pu n d e rs i m p l ea n dm i l dc o n d i t i o n s ，a n di t i ss u i t a b l ef o rl a r g e s c a l es y n t h e s i so f t h ep h e n a n t h r e n ed e r i v a t i v e s t h ef i r s tc a t a l y t i ci n t r a m o l e c u l a ro x i d a t i v ec o u p l i n gr e a c t i o nw a ss u c c e s s f u l l y c a r r i e do u ti nt h es y n t h e s i so fp o l y m e t h o x ys u b s t i t u t e dp h e n a n t h r e n ed e r i v a t i v e si n t h i s p a p e r a f t e r o b t a i n e dt h e o p t i m i z e d r e a c t i o nc o n d i t i o n s ，8p o l y m e t h o x y s u b s t i t u t e dp h e n a n t h r e n ed e r i v a t i v e sw e r es y n t h e s i z e da n dm o s to ft h ec o m p o u n d s w e r eo b t a i n e di ne x c e l l e n ty i e l d s t h ep r o c e s so ft h ei r o nt r i c h l o r i d ei n v o l v e do x i d a t i v ec o u p l i n gr e a c t i o nh a d b e e n i n v e s t i g a t e di nd e t a i lu s i n gt h em e t h o do fe l e c t r o ns p i nr e s o n a n c e i tw a sf o u n d t h a t t h e r ew a ss o m ef r e er a d i c a le x i s t e dd u r i n gt h er e a c t i o nc o u r s e ，a n ds o m ee x p e r i m e n t s h a db e e nc a r r i e do u tt op r o v ei t t h ep o s s i b l em e c h a n i s mw a sp r o p o s e db a s e do n t h e r e s u l to fe x p e r i m e n t s p a r ti id e s i g n ，s y n t h e s i s ，b i o a c t i v i t yo fn o v e lb e n z o y l p h e n y l u r e a sc o n t a i n i n g o x i m ee t h e rg r o u p i i a c t i v i t i e so ft h e s en e wc o m p o u n d sw e r ee v a l u a t e da g a i n s to r i e n t a la r m y w o r ma n d m o s q u i t o ( c u l e xp i p i e n sp a l l e n s ) ，a n de x h i b i t e de x c e l l e n tl a r v i c i d a la c t i v i t i e s s o m e o fm et a r g e t c o m p o u n d sw e r em u c hb e t t e r i nc o m p a r i s o nw i t hc o m m e f c i a l f l u c y c l o x u r o n k e w o r d s ：p o l y m e t h o x ys u b s t i t u t e dp h e n a n t h m e nd e r i v a t i v e s ，i r o nt r i c h l o r i d e c a t a l y t i co x i d a t i v ec o u p l i n g ，e l e c t r o ns p i nr e s o n a n c e l l i 目录 目录 第一章三氯化铁参与的氧化偶联合成多甲氧基取代的菲衍生物1 第一节前言1 1 1 1 研究背景。1 1 1 2 菲衍生物的合成方法综述4 1 1 3 三氯化铁参与的氧化偶联反应综述7 第二节选题依据和设计思想1 4 1 2 1 选题依据1 4 1 2 2 设计思想和工作要点1 6 第三节结果和讨论1 6 1 3 1 三氯化铁参与的分子内氧化偶联1 6 1 3 2 讨论2 3 第四节实验部分2 5 1 4 1 仪器与试剂2 5 1 4 2 底物的合成方法2 5 第五节本章小结j 3 2 参考文献。3 2 第二章三氯化铁催化的分子内氧化偶联反应研究5 7 第一节前言5 7 2 1 1c u 参与的催化氧化偶联反应5 7 2 1 2 钒参与的催化氧化偶联6 0 2 i 3 铁参与的催化氧化偶联6 1 第二节立题思想6 4 第三节结果与讨论6 5 第四节实验部分7 1 2 4 1 仪器与试剂71 2 4 2 气体氧化剂参与的催化氧化偶联反应的一般操作7 l 目录 2 4 3 有机过氧化物参与的催化氧化偶联反应的一般操作7 1 2 4 4 三氯化铁参与的催化氧化偶联大量合成实例7 l 第五节本章小结7 2 参考文献7 2 第三章三氯化铁参与的氧化偶联反应机理研究7 5 第一节前言7 5 第二节实验依据7 9 第三节结果与讨论8 0 3 3 1 过量f e c l 3 参与的氧化偶联的电子自旋共振研究8 0 3 3 2f c c l 3 催化的氧化偶联的电子自旋共振研究8 2 第四节实验部分8 5 3 4 1 仪器与试剂8 5 3 4 2 过量f e c l 3 参与的氧化偶联的电子自旋共振实验8 6 3 4 3f e c l 3 催化的氧化偶联的电子白旋共振实验8 6 3 4 42 ，3 ，6 ，7 一四甲氧基9 一菲甲酸甲酯与各氧化剂作用的对照e s r 实验8 6 3 4 5t e m p o 抑制模版偶联反应实验8 7 第五节本章小结8 7 参考文献8 7 第四章含肟醚结构的新颖苯甲酰脲类杀虫剂的设计合成及生物活性研究8 9 第一节前言8 9 4 1 1 文献综述8 9 4 1 2 选题依据和设计思想9 2 第二节新颖的含肟醚结构的苯甲酰脲化合物的合成9 3 4 2 1 合成路线9 3 4 2 2 仪器和试剂9 4 4 2 3 实验部分9 5 第三节结果和讨论1 0 0 4 3 1 合成方法一1 0 0 4 - 3 2 谱图解析。1 0 2 t t 目录 4 3 3 生物活性1 0 4 4 3 4 小结1 0 9 参考文献。 总结论112 致谢 7 ，人简历114 i i i 第一章三氯化铁参与的氧化偶联合成多甲氧基取代的菲衍生物 第一章三氯化铁参与的氧化偶联合成多甲氧基取代的菲衍 生物 1 1 1 研究背景 第一节前言 自然界中丰富的天然产物蕴藏着大量的生物活性物质，由于这些物质是纯 天然的，对寄主植物没有损害的缺点，长期以来一直是研制和开发高效、安全 抗病毒药物的热点。相关研究也表明，许多健康植物和微生物的提取物以及其 生物的代谢物能在一定程度上抑制植物病毒的侵染和增殖。虽然许多天然产物 具有抗病毒活性，并且这些药物一般对目标植物的毒性比较低，但能够实际应 用的品种却很少，原因在于：这些药用植物的生长周期长、提取工艺复杂、相 对成本高昂。因而，目前对于天然抗植物病毒药物的研究，除了寻找更有效的 植物源以外，对己知活性物质的有效成分进行结构剖析，寻找和发现抗病毒的 活性结构和先导化合物，已成为当今的抗病毒药物研究的热点。 自1 9 3 5 t 1 1 年第一个菲并吲哚里西啶生物碱娃儿藤碱( 1 ) 被分离确定结构以 后，至今已有7 0 多个该类生物碱及其类似物被报道。由于菲并吲哚( 喹喏) 里西 啶类生物碱独特的环状结构和良好的生物、生理活性，如：抗肿瘤、治疗白血 病、抗病毒、抗阿米巴虫活性引起了众多化学家和药物学家的极大兴趣 2 ，3 ，4 1 。 下面简要列举一些自上世纪3 0 年代以来分离得到的菲并吲哚罩西啶和菲并 喹喏里西啶类生物碱的结构。 文献报道的菲并吲哚里西啶生物碱主要存在于四个科的植物中：萝摩科 ( a s c l e p i a d a c e a e ) 、桑科( m o r a c e a e ) 、爵床科( a c a n t h a c e a e ) 和樟科( l a u r a c e a e ) 。 其中最主要的是萝摩科( a s c l e p i a d a c e a ef a m i l y ) 植物。 1 9 3 5 年，r a t n a g i r i s v a r a n 等从印度娃儿藤( zi n d i c a ) 中分离得到两个生物 碱并确定了它们的结构，分别命名为t y l o p h o f i n e ( 娃儿藤碱1 ) 、t y l o p h o f i n i n e ( 娃 儿藤宁碱2 ) p j 。c h o p r a 和g o v i n d a c h a r i 等人随后的工作证实了上面的娃儿藤碱 第一章三氯化铁参与的氧化偶联合成多甲氧基取代的菲衍生物 的结构【6 - 8 1 。 19 5 8 年，p l m o n o v a 等从a n t i t o x i c u m 属植物a f u n e b r e 中分离获得了一个新 的生物碱，命名为( ) a n t o f i n e ( 3 ) 9 1 。 1 9 6 2 年，g e l l e r t 等从密花娃儿藤( zc r e b r i f l o r a ) 中获得了两个生物碱 ( ) t y l o c r e b r i n e ( 密花娃儿藤碱4 ) 和t y l o p h o f i n e ( 1 ) 1 0 ，1 1 1 。 h a c o o c h 3 5 r = r l = h 。6r = h ，r l = o h 1 1 7 a r = h 7 br = m e ，n o x i d e 7 er = h ，n - o x i d e o c i - t 3 1 2 o c 卜b 8r = c h 3 r 1 2 h 9r = c h 3 ，r i = o h 1 0r = lr i = o h h o h a c o h o o c h 3 1 3r = h 1 4r = o h 2 0 0 5 年，d a m u 掣1 4 1 从台湾生长的f i c u ss e p t i c a 植物的茎中又分离到8 种新 的菲并吲哚罩西啶生物碱1 5 2 2 。 2 第一章三氯化铁参与的氧化偶联合成多甲氧基取代的菲衍生物 1 5 r 1 r 2 = o c h 2 0 r 3 = h r 4 = o c h 3 1 6 r 1 ，r 2 = o c h 2 0 r 3 = 艮：h 1 7r 1 = h r 2 = r 3 = o c h 3 r 4 = h r 2 1 8r 1 = h 。r 2 = o c h 3 1 9r 1 = o c h 3 。r 2 = h r 4 2 0 r 1 = o c h 3 ，r 2 = h ， r 3 = o c h 3 。艮= h 2 1r 1 = h ，r 2 = o c h 3 。 r 3 = h r 4 = o c h 3 o c 卜b 2 , 2 相对菲并吲哚罩西啶生物碱来说，菲并喹喏里西啶生物碱报道的较少，主 要分布在三个植物家族l a u r a c e a e ( 樟科) 、u r t i c a c e a e ( 荨麻科) 和v i t a c e a e ( 葡萄科) 中。 h 3 c o h 3 c oh 3 2 32 4 1 9 5 4 年g e l l e r t 最早从l a u r a c e a e 科植物c r y p t o c a r y a p l e u r o s p e r m a 中分离获 得了一个菲并喹喏里西啶生物碱c r y p t o p l e u r i n e ( 侧后壳桂碱) 2 3 【1 5 】。，此后，又从 同样的植物中发现了另一个该类生物碱c r y p t o p l e u r i d i n e2 4 16 1 。随后，h a r t 等人 还分别从u r t i c a c e a e 科植物b o e h m e r i a p l a t y p h y l l a 和b o e h m e r i ac y l i n d r i c a 中也分 离得到了生物碱2 3 1 7 。9 1 。另外，生物碱2 3 还存在于樟科植物平滑厚壳桂 c r y p t o c a r y al a e v i g a t a 的茎皮和荨麻科植物尾状芋麻b o e h m e r i ac a u d a t a 的茎木与 树皮中 2 0 1 。 另外，本课题组首次发现萝摩科鹅绒藤属植物牛心朴子草的浸取物对危害 极大的烟草花叶病毒( t m v ) 具有很高的抑制活性。进一步采用生物活性跟踪 方法确定活性成分为生物碱，对该生物碱的生物活性跟踪化学分离的研究结果 表明：该草中的抗t m v 活性物质为娃儿藤碱类生物碱。该活性物质在5 0 0ug m l 浓度下枯斑抑制率达7 0 一9 0 ，超过商品化品种病毒a 、病毒唑、d a d h t 和 d h t ，对该生物碱( 总碱) 进一步分离和结构、生物活性鉴定，证明活性组分 为7 脱甲氧基娃儿藤碱3 ( a n t o f i n e ) ，1l ag m l 浓度下对烟草花叶病毒( t m v ) 的抑制率仍高达6 0 ，这比任何已见文献报道的植物病毒抑制剂的活性高出1 2 气 第一章三氯化铁参与的氧化偶联合成多甲氧基取代的菲衍生物 个数量级。 为了深入地研究该类生物碱的结构活性关系，以期找到高活性的抗植物病 毒化合物，就需要我们合成一系列菲并吲哚( 喹喏) 里西啶类生物碱，而这类生物 碱结构上最大的特点是含有一个多甲氧基取代的菲环。因此，用简单、高效的 方法合成多甲氧基取代的菲环成为合成这些生物碱的关键步骤。 1 1 2 菲衍生物的合成方法综述 对于多甲氧基取代的菲环的合成方法，文献中主要有以下几种方法： ( 1 ) 经典的p s c h o r r 环化【2 1 1 合成菲衍生物，即经过芳基重氮盐中间体，再 分子内环化形成菲环： 吼c 洲 n m o + 。 9 洲。 c 0 2 h h 型! 塑2 璺q 41 塑旦q 丝 n a n 0 2 。c u 该方法已经被广泛的运用和总结过【2 2 1 。虽然有些文献 2 3 对该方法做过改进， 一定程度上提高了收率，但是该方法步骤长，原料不易得到，总收率不高。一 些文献报道讲】的娃儿藤碱类生物碱的合成就使用了这种方法。 ( 2 ) 通过光环化形成菲环。文献报道的这类底物多为取代二苯乙烯 2 2 e ，2 5 1 或q 苯基肉桂酸的衍生物 2 2 e , 2 6 】。例如：1 9 6 4 年w o o d 等【2 7 】报道的二苯乙烯通过 碘引发的光照得到菲衍生物： 一 甘 1 2 ，a i r ，7 3 = = 这类方法的缺点是副反应较多，产率不高。 ( 3 ) 使用t t f a 2 8 1 ( t i ( c f 3 c o o h ) 3 ) 、p b ( o a e ) 4 【2 9 】等重金属氧化剂氧化偶 联形成菲环，这类方法多用于早期娃儿藤碱类生物碱的合成，如：1 9 8 2 年c r a g g 等 2 8 e 报道了使用t t f a 合成外消旋娃儿藤碱： 4 第一章三氯化铁参与的氧化偶联合成多甲氧基取代的菲衍生物 ! ! 坠f 兰皇9 坐：2 t f a 4 0 b o 尽管这些方法一步实现氧化偶联形成菲环， 且反应的收率不高。 o 但是使用了过量的剧毒试剂， ( 4 ) 用v o f 3 或v o c l 3 为氧化偶联试剂形成菲环 3 0 】。h a l t o n 等阳报道了以 v o f 3 为氧化剂对甲氧基取代的o 【苯基肉桂酸甲酯的氧化偶联研究( s t h e m e 1 1 1 ) 。 巡三隧3 3e q u i v 一b f 3 e t 2 0 2 0 h 3 d c m 2 0 h 3 本课题组金钟博士3 2 1 使用v o c l 3 氧化剂也对该底物的氧化偶联进行了研究 ( s c h e m e1 1 2 ) ，不仅提高了多甲氧基菲衍生物的产率，而且扩大了底物的适用 范围。 5 第一章三氯化铁参与的氧化偶联合成多甲氧基取代的菲衍生物 r r 但不足之处是反应条件较为苛刻，操作不方便，不能用于大量合成。 ( 5 ) 通过其他方法的氧化偶联。 k o t a n i 等3 3 】报道了通过电化学方法以中等的收率实现了多甲氧基菲衍生物 的合成： b o o c 0 2 m e e t 4 n c l 0 4ch3cnet4ncl04c h 3 c n _ _ _ 。- 。- 。- _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 。_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 。_ 。_ _ _ - _ _ 。一 e = 0 9 7v4 5m i n 5 0 b 6 o 第一章三氯化铁参与的氧化偶联合成多甲氧基取代的菲衍生物 m u r a s e 等 3 4 】报道了用三( 2 ，2 ，联吡啶基) 高氯酸铁做氧化剂进行氧化偶 联反应： 。、d o c 0 2 m o x 0 2 m e 最近，江荣英等3 5 1 报道了用三价碘试剂p i d a 以中等的收率制备娃儿藤碱中 间体： o o x r 1 1 3 三氯化铁参与的氧化偶联反应综述 在对相关文献检索的基础上，我们发现f e c l 3 作为单电子氧化剂广泛应用氧 化偶联反应中，并在有机合成中有着广泛的应用，d i a z 掣3 6 】最近作了相关的综 述，下面对f e c l 3 参与的氧化偶联反应简要总结一下。 ( 1 ) f e c l 3 参与的分子间氧化聚合偶联反应： 许多有良好光电性质的聚合物，如聚噻盼 3 7 1 ，聚吡咯网，聚烷氧基取代苯3 9 】 都能通过f e c l 3 参与的氧化偶联聚合制备。如a n d e r s s o n 等 4 0 】在19 9 9 年报道了 用4 6 倍量的无水f e c l 3 以氯仿为溶剂制备得到了区域选择性很高的低分子量和 高分子量的取代噻吩聚合物( 图1 1 1 ) ，这些聚合物在发光二极管材料中有着很 重要的应用【4 。 7 夕旦 o o j p堕沮 l - f型昨篱 第一章三氯化铁参与的氧化偶联合成多甲氧基取代的菲衍生物 h i g h 图1 1 1 s a t o 等4 1 1 在1 9 9 9 年报道了用4 倍量的f e c l 3 制备芳香叔胺的低聚物，如： 当r 为间甲氧基苯基时，用苯作溶剂以3 3 的收率得到了聚合产物( 贬5 ) 。 咩 9 n 国 4 e qf e c l 3 r n r = c h 3 ，p h ，p - c h 3 ( c 6 h 4 ) ，m - c h 3 ( c 6 h 4 ) ( 2 ) 三氯化铁参与的分子间氧化偶联反应： j e m p t y 等 4 2 1 早在1 9 8 0 年就报道了将f e c l 3 负载在s i 0 2 上能有效地实现多烷 氧基取代的酚醚的分子间氧化偶联： c h 3 o h 3f e c l 3 s i 0 2 9 5 h 3 h 3 c o o h 3 o c h 3 j e m p t y 等 4 3 1 随后详细报道了该氧化体系在酚醚的氧化偶联，二硅氧基芳香 化合物氧化为醌等方面的应用，并提出了可能的电子转移机理。 t o d a 等 4 4 1 9 8 9 年报道了在固相中f e c i y 6 h 2 0 ( 2 倍量于底物) 氧化酚的偶 联，作者认为该反应是通过自由基阳离子的分子间二聚形成产物： fe c l 3 6 h 2 0 o h s o i i ds t a t e 9 5 o h o h b o d e n 等【4 5 1 1 9 9 4 年报道了多烷氧基取代的联苯1 和酚醚2 在6 倍量的f e c l 3 作用下氧化偶联形成菲并苯衍生物3 ( s c h e m e2 3 ) 。 8 第一章三氯化铁参与的氧化偶联合成多甲氧基取代的菲衍生物 r 2 0 r 2 0 + 1 f e c l 3 c h 2 c 1 2 2 m e o h r 2 0 r 2 0 12 3 e n t r y r 1 r 2r sr 4 y i e l d ( ) 1 2 3 4 h x 8 i - i x m e h x h x m e i - i x h x m e h x h x m e m e h x h x 心 6 5 7 7 4 5 4 5 8 h x - - n - h e x y l 6t h ea c e t a t ei sl o s td u r i n gt h er e a c t i o nw o r ku p s c h e m e2 3 b o d e n 等4 6 1 随后报道了苯环上取代基的变化对偶联的影响，但是f e c l 3 的用 量增大到1 5 1 8 倍于底物( s c h e m e2 4 ) 。 h x o h x o + z x 1 f e c l 3 c h 2 c 1 2 y 2 m e o h h x o h x o x y 0 h x o h x wxy z r e a c t 觚tr a t i 。 m p ( b i p h e n y l ：b e n z e n e )( ) y i e l d 8 ( ) h c h 3c h 3 h x y l e n es o l v e n t 1 3 3 1 3 54 3 h c 6 h 1 3c 6 h 1 3 h d i h e x y l b e n z e n e 9 1 9 33 5 s o l v e n t 第一章三氯化铁参与的氧化偶联合成多甲氧基取代的菲衍生物 8y i e l d s a l eo fp u r e i s o l a t e dm a t e r i a la n dh a v en o tb e e no p t i m i z e d h x = n - h e x y l s c h e m e2 4 b u s h b y 等h 7 2 0 0 1 年也报道了类似的反应，使用5 6 倍量的f e c l 3 为氧化剂 ( s c h e m e2 5 ) 。 1 f e c l 3 c h 2 c 1 2 2 m e o h 6 8 - 7 2 o ro r r = c 6 h 1 3 ，c 5 h 1 1 c 4 h o s c h e m e2 5 b u c h a n a n 掣4 8 2 0 0 1 年报道了在3 倍量f e c l 3 作用下化合物4 偶联形成化合 物5 ( s c h e m e2 6 ) ，同年b u c h a n a n 等h 9 1 也报道了另一个类似的反应。 1 0 4 s c h e m e2 6 5 丁奎岭争5 川1 9 9 6 年报道了以f e c l 3 6 h 2 0 为氧化剂在水相中进行的b 萘酚 的氧化偶联反应，结果以很高的收率得到了产物联萘酚( s c h e m e2 7 ) 。 r o h f e 3 + h 2 0 r 1 ( a - b ) r a ：r = h b ：r = b r 2 ( a - b ) o h o h 乳融研 囝l ：l l9 0 转融删2 0 1 ：2 s o 1薯5 懈毒飘柏 l ：25 蟹l e o c 孙6 斑幻 2 ：1r l 5 5绚 的髓切d 】堪5 0搿柏 n h 辱砌6 h 2 0 2 ：l 辩l蜡 民缸9 1 i 幻 2 ：1i 9 5 魏哂铂扭9 h 2 0 电l5 0 3 鲻 h 邸。伽9 b o 4 ：1铂 i 艿 n h 捌f e ( s 0 4 ) z 1 2 h , 舔 2 ：1铂 3 蛇 删o m 1 2 1 4 2 0 2 ：i 5 01辩 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ - _ _ _ _ _ 。_ - _ _ _ _ _ _ _ _ 。- _ _ _ _ _ _ _ 一! ri - _ - _ _ _ - _ _ _ _ _ _ - _ _ - _ _ _ _ _ _ _ _ - _ _ _ - - - - _ _ _ _ 一 t h ei r t l d l a l 嫩o r 黼g u d u m m l 埘堪贯艄椭嘲翻慨 s c h e m e2 7 1 9 9 7 年丁奎岭等5 1 1 用同样的方法实现了1 3 萘酚和1 3 萘胺的交叉偶联也取 得了不错的效果。 1 1 第一章三氯化铁参与的氧化偶联合成多甲氧基取代的菲衍生物 9 了。h + 囝了洲2h 2 0 。5 5 n h 2 o h 8 2 ( 3 ) 三氯化铁参与的分子内氧化偶联反应： 三氯化铁参与的分子内的氧化偶联报道较少，反应的底物也大多为多烷氧 基取代的苯。b o m e r 等 5 2 1 9 9 4 年报道了使用3 倍量的f e c l 3 将化合物3 氧化为4 ( s t h e m e2 8 ) 。 o ro r 34 i ：f e c l 3 ( 3e q u i v ) ，c o n e h 2 s 0 4 ( t r a c e ) ，c h 2 c 1 2 ，l o o mt e m p ，l h ，t h e nm e o hq u e n c h s c h e m e2 8 h e r b e r t 等 5 3 1 1 9 9 5 年报道了用以较高的产率合成了生物碱k r e y s i g i n e ，同时 作者还将常用的氧化偶联试剂t t f a ( t i ( c f 3 c o o h ) 3 ) 与f e c l 3 作了比较( s c h e m e 2 9 ) ，发现使用f e c l 3 为氧化剂时产率比使用t t f a 时高。 1 2 的 - f 鼢 种方法合成了许多取代的稠芳香化合物( s c h e m e2 1 0 ) 。 r r r y i e l d ( ) i2 4 9 0 c 1 2 h 2 5 1 09 6 ( c h 2 ) 2 c 0 2 c h 3 1 8 3 9 r r y a m a t o 等 5 8 1 2 0 0 5 年报道了f e c l 3 参与的分子内氧化偶联反应，同时与碘引 发的光照偶联进行了比较( s c h e m e2 1 1 ) 。 1 3 第一章三氯化铁参与的氧化偶联合成多甲氧基取代的菲衍生物 8i s o l a t e dy i e l d s a l es h o w n 6c o n d i t i o n s ：( a ) 1 2 ，h vi nb e n z e n e 五w4 0 h ；( b ) f e c l 3 ( 1 0 e q u i v ) i nc h 2 c 1 2a tr o o mt e m p e r a t u r ef o r3 h 。r e a c t i o nt i m ew a s1 2 h 4s t a r t i n gc o m p o u n d2 a w a sr e c o v e r e dq u a n t i t a t i v ey i e l d 1 2 1 选题依据 第二节选题依据和设计思想 本课题组首次发现盛产于内蒙古荒漠地带的萝摩科鹅绒藤属植物牛心朴子 草的浸取物对烟草花叶病毒( t m v ) 有很高的抑制活性，进一步的分离分析和 1 4 第一章三氯化铁参与的氧化偶联合成多甲氧基取代的菲衍生物 结构鉴定发现该浸取物的活性成分为菲并吲哚里西啶类生物碱一7 脱甲氧基娃 儿藤碱1 ( a n t o f i n e ) 。生物碱a n t o f i n e 在l p p m 的浓度下对烟草花叶病毒( t m v ) 的抑制率高达6 0 ，这比任何已商品化的植物病毒抑制剂的活性高出1 2 个数量 级( s c h e m e2 1 2 ) 。 h 3 c o h a c o 1a n t o f m e ( 7 脱甲氧基娃儿藤碱) 试样对照样 名称 a n t o f i e n1病毒a病毒唑d a d h td h t 浓度 11 05 05 0 05 0 05 0 05 0 0 ( “g m l ) 抑制率( ) 6 06 58 04 0 5 04 0 5 05 05 0 s c h e m e1 1 2 半叶枯斑法测定各式样抗t m v 活性 因此，以这些高活性的菲并吲哚里西啶生物碱作为先导化合物，深入研究 其结构与抗植物病毒活性关系，对研究和开发新型、高效、低毒、环境友好的 抗植物病毒药物具有重要的意义。 目f j 为止尽管已有大量的有关该类生物碱的合成方法的报道5 9 ，6 0 ，6 1 1 ，但是 这些合成方法都存在着不同程度的缺点，比如合成路线相对较长，总收率低， 尤其是一些关键步骤( 氧化偶联合成多甲氧基取代菲环) 的低收率导致了整个 路线的低产率，以致无法满足合成大量相关衍生物进而研究其构效关系的要求。 本课题组对菲并吲哚里西啶类生物碱的分离、生物活性及其合成进行了初 步的研究，我们发现，通过多甲氧基取代菲环9 位衍生化来合成菲并吲哚里西 啶生物碱是很有效和直接的方法，但是底物多甲氧基取代菲环的制备困难，虽 然本组毕业的金钟博士 5 9 1 对多甲氧基菲的合成方法进行了研究，与文献【3 l 】相比 较而言，降低了偶联试剂的使用量和提高了产率，但是反应条件较为苛刻：低 温和很稀的底物浓度( 7 8 氮气保护下，温度升高和浓度过大都会使副产物大 15 第一章三氯化铁参与的氧化偶联合成多甲氧基取代的菲衍生物 大增加) ；反应时间较长( 1 6h ) ；氧化剂v o c l 3 的用量不好控制( 过量的v o c l 3 会生成上氯原子的偶联产物) 等等，这些都限制了目标生物碱的大量合成。 因此寻找更高效、反应条件更加温和的偶联试剂，提高菲环的合成效率尤 为重要。 1 2 2 设计思想和工作要点 通过前面对多甲氧基取代菲衍生物合成的文献分析以及f e c l 3 在氧化偶联反 应中广泛的应用的大量实例。我们发现与前面总结的氧化偶联试剂 ( t i ( c f 3 c o o h ) 3 、p b ( o a c ) 4 、v o f 3 、v o c l 3 等) 相比f c c l 3 有着很大的优势， 它价格低廉，无毒，对环境友好，且作为氧化剂反应条件温和。而未见报道用 三氯化铁通过分子内氧