药理学总论ppt课件.ppt

1,药理学总论,天津医科大学药理学教研室李欣,2,总论（GeneralIntroduction),绪言（Introduction）药物代谢动力学（Pharmacodynamics）物效应动力学（Pharmacokinetics）影响药效的因素（FactorsAffectingDrugEffects）,3,第一章绪论,4,药理学（pharmacology),定义：研究药物与机体相互作用及作用规律的学科。药物（drug）：改善/查明机体生理功能及病理状态，可用以预防、诊断和治疗疾病的物质。药物与毒物的区别：二者之间无明显界限，任何药物过量都有毒性。,5,研究内容,药物效应动力学(Pharmacodynamics，药效学）：主要研究药物对生物体的作用及其规律，阐明药物防治疾病的机制。（药物机体）药物代谢动力学(Pharmacokinetics，药动学或药代学)：主要研究生物体对药物的处置过程及其规律，掌握药物在生物体内的动态变化。（机体药物）,6,药理学的学科任务,阐明药物的作用及作用机制，为临床合理用药、发挥药物最佳疗效、防治不良反应提供理论依据。研究开发新药，发现药物新用途。为其他生命科学的研究探索提供重要的科学依据和研究方法。,7,药理学的实验方法,实验药理学方法：以健康动物和正常器官、组织、细胞、受体、分子等为实验对象，进行药效学及药动学研究。实验治疗学方法：以病理模型动物或组织器官为实验对象，观察药物治疗作用。（整体，培养细菌、寄生虫或肿瘤细胞）临床药理学方法：以健康志愿者或病人为对象，研究药物的药效学、药动学及不良反应。,8,药理学的发展简史,公元一世纪的神农本草经，收载药物365种，许多药物的作用和应用被现代医学承认。唐代的新修本草，是我国第一部药典，收载药物884种。明朝李时珍的本草纲目，是一科学巨著，历时27载，全书190万字、共52卷、收载药物1892种、方剂11000多条、插图1160幅。全世界广为传播，是药物发展史上的光辉一页。,9,药理学的发展简史,西方药理学发展Serturner(1783-1841)首先从罂粟中分离提纯吗啡(1803)Magendie(1819)提纯士的宁,10,药理学的发展简史,药理学作为独立的学科应从德国R.Buchheim(1820-1879)算起,他建立了第一个药理实验室,写出第一本药理教科书,也是世界上第一位药理学教授。,11,新药研究与开发,新药：化学结构、药品组分或药理作用不同于现有药品的药物。研究过程：临床前研究、临床研究和上市后药物检测。,12,第二章药物代谢动力学,天津医科大学药理学教研室李欣,吸收,排泄,生物转化,组织器官,游离型药物,结合型药物,代谢物,13,14,主要内容,药物分子的跨膜转运药物的体内过程药物代谢动力学基本概念,15,第一节药物分子的跨膜转运,药物在体内进行吸收、分布、生物转化和排泄的过程，都必须通过多种生物膜，通过生物膜的运动称为转运（transport）。转运方式：被动转运、载体转运、膜动转运,16,被动转运(passivetransport),药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧转运称之。又称顺流转运。包括简单扩散和滤过。特点：透过类脂质的生物膜；不需要载体；不耗能量；无饱和现象；无竞争抑制；平衡时停止。主要影响药物被动转运的因素：药物的脂溶性、分子量、解离度,物质对细胞质膜的扩散特性,17,弱酸性和弱碱性药物在不同酸碱性环境中的吸收排泄情况,药物环境解离吸收排泄弱酸性酸性少多少碱性多少多弱碱性酸性多少多碱性少多少,18,19,载体转运（carrier-mediatedtransport）,这种转运由载体中介。生物膜的双脂质中镶嵌的蛋白质具有载体作用，当它与底物结合，发生构型改变，允许底物通过。载体转运的速率大大超过被动扩散。可分为主动转运和易化扩散。,20,主动转运,特点：需载体且有选择性；逆浓度梯度，耗能量；有饱和现象；有竞争抑制；完成时停止。,Na+/K+泵,21,易化扩散,特点：需载体且有选择性；顺浓度梯度进行，不耗能；有竞争抑制；有饱和现象。,22,膜动转运(cytosis),大分子物质的转运伴有膜的运动。包括：胞饮(pinocytosis)：又称吞饮或入胞。大分子物质通过膜的内陷形成小胞而进入细胞。胞吐(exocytosis)：又称胞裂外排或出胞。大分子物质从细胞内转运到细胞外。,23,第二节药物的体内过程,吸收absorption分布distribution代谢metabolism排泄elimination,24,吸收absorption,吸收：药物从用药部位进入血液循环的过程。吸收的特点：多数药物以被动转运方式吸收IV不存在吸收相吸收快则显效快吸收多则作用强,25,影响吸收的主要因素,吸收环境：胃排空、肠蠕动速度，胃内容物多少及性质等。药物的理化性质：脂溶性、分子量、极性给药途径,26,给药途径,消化道给药：口服、舌下、直肠（灌肠）胃肠外给药途径吸入注射给药静脉intravenous(IV)肌肉intramuscular(IM)皮下subcutaneous(SCorSQ)局部用药：皮肤、眼等,27,口服给药,最常用首关消除（FirstPassEffect,首关代谢或首关效应）：某些药物在通过肠粘膜及肝脏经灭活代谢后，进入体循环的药量减少。,28,舌下,避免首关消除硝酸甘油,29,直肠给药,部分避免首过消除下痔静脉、中痔静脉下腔静脉上痔静脉门静脉,30,吸入,气态麻醉剂治疗性气体容易汽化的药物难溶性、水溶液不稳定,31,注射给药,静脉注射无吸收过程。肌注以简单扩散、滤过方式吸收，速度快。皮下注射吸收较慢。,32,局部用药,产生局部作用。皮肤、眼、鼻、咽喉、阴道等部位。,33,分布distribution,分布：药物吸收后从血循环到达机体各个部位和组织的过程。影响分布的主要因素：药物与血浆蛋白结合器官血流量(肝、肾、脑、肺)药物与组织的亲和力体液的PH和药物的解离度生物膜屏障,34,体液的PH和药物的解离度,细胞内液pH约7.0，细胞外液pH约7.4。弱酸性药物C外C内弱碱性药物C内C外临床抢救巴比妥类药物中毒的措施：碳酸氢钠碱化血液、尿液。,35,生物膜屏障,血脑屏障（BloodBrainBarrier）毛细血管内皮细胞联结紧密，管壁外被星型胶质细胞包围。炎症可改变通透性,胎盘屏障（Placentalbarriers）胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障。对药物的转运无屏障作用，孕妇用药应慎重妇血眼屏障,36,37,代谢(Metabolism),代谢：生物转化，机体对药物的化学处理过程，是药物在体内消除的重要途径代谢部位：肝(最主要)及肝外部位（胃肠道、肾、肺等等）。,38,代谢(Metabolism),药物代谢的过程相：氧化、还原、水解反应相：结合反应药物代谢后的变化大多数药物经代谢后药理活性减弱或消失灭活某些药物必须经代谢后才能发挥作用活化,39,代谢(Metabolism),药物代谢的酶专一性酶：如AChE,MAO等非专一性酶：肝微粒体混合功能酶系统，主要存在于肝脏，又称肝药酶。分为细胞色素P-450酶类和非细胞色素P-450酶类。前者是药物代谢的主要酶类。,40,代谢(Metabolism),酶诱导剂：凡能够使肝微粒体酶活性增强或合成加速的药物酶抑制剂：凡能够使肝微粒体酶活性降低或合成减慢的药物临床意义：影响自身代谢药物联合应用时影响其他药物代谢当药物或毒物中毒时，有时临床用酶诱导剂治疗,41,排泄(excretion),排泄：药物的原形或代谢产物通过排泄或分泌器官排出体外的过程.药物排泄的主要器官：肾脏、消化道、其他,42,肾脏排泄,肾小球滤过：游离型药物肾小管分泌：近曲小管主动转运分泌药物，丙磺舒、青霉素竞争抑制肾小管重吸收：远曲小管被动转运，Glu、aa,43,肾脏排泄,尿液pH值对药物排泄的影响：弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解离少，重吸收多，排泄慢。弱碱性药物则相反。意义：改变尿液pH值可以改变药物的排泄速度，用于药物中毒的解毒或增强疗效。,44,胆汁排泄,肝肠循环：指自胆汁排进十二指肠的结合型药物在肠中经水解后被再吸收的过程。,45,其它途径,乳汁肺肠道汗腺唾液腺泪腺,46,第三节药物代谢动力学基本概念,房室模型药物消除动力学时量曲线药代动力学重要参数,47,房室模型(compartmentmodel),一室模型：给药后体内药物瞬时在各部位达到平衡，即血液浓度和全身各组织器官浓度迅速达到动态平衡。二室模型：多数情况下，药物在某些部位的药物浓度和血液中迅速达到平衡，而在另一些部位有延后，前者称为中央室，后者并为周边室。此称二室模型。,48,药物消除动力学,一级动力学消除：即恒比消除，单位时间药物按恒定的比例消除。特点消除速率与血药浓度有关，属定比消除有固定半衰期如浓度用对数表示则时量曲线为直线,49,药物消除动力学,零级动力学消除：即恒量消除，指药物在体内以恒定的速率消除。特点恒量消除t1/2不恒定半对数坐标图上呈曲线,50,一次给药的药时曲线,定义：单次给药后，药物血浆浓度随时间的推移而发生变化的曲线。Cmax、Tmax、AUC,51,多次给药,稳态血浓度（steadystateconcentration,Css)：药物以一级动力学消除时，经恒速恒量给药后，血药浓度稳定在一定的水平的状态。有峰浓度（C(ss)mas）和谷浓度（C(ss)min）之分。恒量给药，经过个t1/2血药浓度可达稳态浓度（ss）。,Time,Concentration,波动度,血管外给药稳态浓度,静脉滴注稳态浓度,图.多次给药的药时曲线,52,53,药代动力学重要参数,半衰期清除率表观分布容积生物利用度,54,半衰期（halflife，t1/2）,半衰期：血药浓度下降一半所需的时间。11/25021/22531/212.541/26.2551/23.12561/21.56当停止用药时间达到5个药物的t1/2时，药物的血浓度（或体存量）仅余原来的3%，可认为已基本全部消除。,55,半衰期,意义确定给药间隔时间，一般间隔一个t1/2给药一次，使血药浓度维持在最佳的水平，而又不至于引起毒性反应。推算一次给药后药物在体内基本消除所需要的时间，以及按半衰期多次给药药物在体内达到稳态浓度所需要的时间。对药物进行分类。,56,清除率（clearance，CL）,指单位时间内多少毫升血浆中所含药物被机体清除。是所有消除器官清除药物的总和，是总体清除率，又因根据血浆药物浓度计算，又称血浆清除率。,57,表观分布容积(Vd),当血浆和组织内药物分布达到平衡后，体内药物按此时的血浆药物浓度在体内分布时所需体液容积。Vd=A/C0意义：表示药物进入体内的深度和范围Vd5L左右大部分分布于血浆；Vd1020L分布于全身体液中；Vd40L分布于组织器官中；Vd100L分布至某个器官或大范围组织内；,58,生物利用度（bioavailability）,血管外给药后能被吸收进入机体全身循环的速度和程度。绝对F（%）AUC血管外给药/AUC血管内给药100%相对F（%）AUC供试药/AUC对照药100%意义绝对生物利用度评价同一药的不同给药途径吸收情况。相对生物利用度评价同种药物的不同制剂或不同批号药品的吸收情况。影响因素：药物制剂，首过消除。,59,第三章药物效应动力学,天津医科大学药理学教研室李欣,60,一、药物的基本作用,药物作用与药理效应治疗效果不良反应,61,药物作用和药理效应,药物作用（drugaction）：药物对机体的初始作用，是动因。药理效应（pharmacologicaleffect）：药物作用的结果，是机体反应的表现。,62,药物效应的基本表现,兴奋(excitation)指能提高机体器官组织功能的效应。如心率增加、血压上升、酶活性增强等。抑制(inhibition)指能降低机体器官组织功能的效应。如心率减慢、血压下降等。,63,药物作用的选择性,选择性(selectivity)：在治疗剂量时，药物吸收入血后常只选择性地作用于某一个或几个器官组织的靶位，而对其它器官组织的靶位不发生作用。选择性有两个特点：有高低之分；有相对性。,64,药物作用的两重性,治疗作用(therapeuticaction)：指能改善患者异常的生理、生化功能或病理过程，使身体状况恢复正常的作用。它又分为对因治疗和对症治疗。不良反应(adversereaction)：凡是不符合用药目的并给病人带来不适或痛苦的有害反应，统称为不良反应。,65,治疗作用,对因治疗(etiologicaltreatment)指应用药物消除致病因子，以彻底治愈疾病，亦称治本。如化学治疗、替代疗法，亦称补充疗法即属对因治疗。对症治疗(symptomatictreatment)指应用药物改善症状，亦称治标。如退热、止痛、平喘、解痉等。,66,不良反应,不良反应特点任何药物都有一定的不良反应。多数不良反应是预先知道的，也有些不良反应是预先不知道的。某些药物产生的不良反应是难以恢复的，由此造成的疾病称为药源性疾病。,67,不良反应分类,副作用(sidereaction)毒性反应(toxicreaction)变态反应(allergicreaction)后遗效应(residualeffect)停药反应（withdrawalreaction）特异质反应三致反应,副作用(sidereaction)：指药物在治疗量时出现的与治疗目的无关的作用，是药物固有的作用，可能给病人带来不适和痛苦，多是可以恢复的功能变化。毒性反应(toxicreaction)：一般是用药量过大，用药时间过长或机体敏感性过高所致的机体病理变化或有害反应。变态反应(allergicreaction)：指某些药物引起少数过敏体质者所产生的免疫反应，也称过敏反应。,68,后遗效应：指停药后血药浓度降至阈浓度以下时残存的生物效应。停药反应：突然停药后所出现的症状。如反跳现象、停药症状等。特异质反应：指由于遗传缺陷导致对某些药物反应特别敏感，反应严重度与剂量成正比。三致反应致畸胎（teratogenesis），发生在器官水平。致癌（carcinogenesis），发生在细胞水平。致突变（mutagenesis），发生在染色体水平。,69,70,二、药物的量效关系,量效关系(dose-effectrelationship)：药理效应与剂量在一定范围内成正比。量效曲线（dose-effectcurve）：是以药物的剂量或浓度为横坐标，药物的效应为纵坐标作图,表示剂量与效应之间关系的曲线。量反应曲线质反应曲线,71,量反应曲线,量反应（gradedresponse）：效应的强弱呈连续增减的变化，可用具体数量或最大反应百分率表示的药物效应。在普通坐标中，量曲线为直方双曲线。若将药物浓度改为对数值，将效应转换成最大效应百分率，曲线则呈对称的S型。,72,最小有效量（minimaleffectivedose）：刚能引起效应的最小药量或最小药物浓度，亦称阈剂量或阈浓度。最大效应(maximaleffect,Emax)：指量反应当中的最大效应，即使继续增加剂量(或浓度)，药效也不再提高，又称效能(efficacy)。半最大效应浓度（EC50）：能引起50%最大效应的浓度。效价强度(potency)：引起等效反应(50%最大效应)的相对剂量或浓度，其数值越小，强度越大。比较两药的效应大小，可通过效价强度和效能两方面进行。,73,A,B,C,74,75,质反应曲线,质反应（quantalresponse）：药理效应表现为反应性质的变化。在普通坐标中，曲线为常态分布曲线。若以阳性反应率为纵坐标，曲线则呈对称的S型。,76,半数有效量(ED50)：使半数群体产生药效或某一反应的剂量。半数致死量(LD50)：使半数群体死亡的剂量。治疗指数(TI)=LD50/ED50安全范围：LD5与ED95之间的距离。,77,78,第三节药物与受体,受体（receptor）：是位于生物膜上具有识别、结合特异生物活