抗感染免疫.ppt

抗感染免疫anti-infectionimmunity,作者简介,张雁云教授毕业于苏州医学院，获学士和硕士学位。后留学日本东京大学，获博士学位并继续完成博士后研究工作。从事医学、生物学研究工作20多年。擅长免疫学、组织学与胚胎学、干细胞和血液学等方面的工作，具有跨学科的优势和综合交叉科研特色。为国家重点建设学科“放射免疫学”的开拓者之一。,胞内感染病原体和胞外感染病原体的抗感染免疫的特点,固有抗感染免疫与适应性抗感染免疫的关系,固有抗感染免疫与适应性抗感染免疫的主要组成与特点；二次应答与初次应答的区别,感染的两要素,机体,病原体,抗感染免疫,又称免疫防御是机体免疫系统识别和清除病原体的生理性防御机制是机体免疫的三大功能之一,第一节概述,抗感染免疫,引起,病原体入侵-繁殖和复制,控制,一、病原体的分类,1.寄生虫：原虫：疟原虫感染引起的疟疾仍然是全球重要的和尚未有效预防的感染性疾病。蠕虫：血吸虫感染至今仍是我国长江流域严重血吸虫病的致病原。,2.微生物病毒，细菌和真菌,病毒：无自主复制能力，依赖宿主细胞进行繁殖。HIV（AIDS）HBV（慢性乙肝）H1NI(甲型流感)还包括类病毒主要感染植物朊病毒人类库鲁病（Kuru)和动物的疯牛病,细菌：常见的感染性病原体,胞内感染菌：在宿主细胞内完成自身复制，装配和释放.如：结核分枝杆菌(TB)MTB感染导致的肺结核仍是全球的最为严重的感染性疾病之一胞外感染菌：大多数致病细菌。寄居于宿主细胞外的组织间隙和血液，淋巴液等体液中，如金黄色葡萄球菌,真菌：常见的感染性病原体，尤其对免疫功能低下患者危害大其他微生物：支原体，衣原体，立克次患者感染后果严重体，螺旋体和放线菌等（支原体肺炎，沙眼，梅毒）,二、抗感染免疫的类型,1.固有免疫即刻早期固有免疫（0-4h)物理阻断免疫细胞的吞噬杀伤体液小分子对病原体的直接降解早期固有免疫(4-96h)M，NK，T等吞噬杀伤功能多种细胞因子：IFN-/，TNF处理提呈病原体特异性抗原给T，B细胞,2.适应性免疫(96h之后),T，B细胞活化，增殖分化成效应性T细胞和浆细胞，执行特异性免疫应答，清除病原体，终止感染。特点：特异性记忆性,第二节固有性抗感染免疫,又称非特异性免疫是机体在长期种系发育和进化过程中形成的一系列防御功能。其物质基础为皮肤、粘膜、内部屏障，吞噬细胞、NK细胞以及抗菌分子等。,一、固有性抗感染免疫的主要组成,1.皮肤黏膜和内部屏障皮肤黏膜抵御病原体入侵的第一道防线物理屏障化学屏障：杀菌，抑菌物质如溶菌酶，胃酸生物学屏障：正常菌群如大肠杆菌,皮肤与黏膜的阻挡,呼吸道的纤毛颤动,溶菌分子的作用,尿液冲刷,内部屏障血脑屏障：阻挡血液中的病原微生物以及大分子物质进入脑组织，保护中枢神经系统.血胎屏障：防止母体内病原微生物,血脑屏障,血胎屏障,2.参与固有免疫的细胞,吞噬细胞NK细胞T细胞B-1细胞NKT细胞肥大细胞,(1)吞噬细胞吞噬清除病原体的主要细胞包括单核/巨噬细胞和中性粒细胞招募迁移，病原体识别，吞噬杀伤吞噬体,溶酶体,吞噬溶酶体,氧依赖途径,非氧依赖途径,(2)NKC非特异性杀伤某些病毒和胞内感染病原体杀伤机制：同CTL,(3)T细胞：抗原识别无限制性，识别谱窄主要在皮肤，肠道黏膜，负责皮肤黏膜表面的固有免疫防御.(4)B-1细胞：腹腔，胸腔和肠壁固有层，识别谱窄，无免疫记忆.(5)NKT细胞：定位肝脏，骨髓，兼有T细胞和NK细胞特性,(6)肥大细胞等位于浆膜层或血管内皮细胞下吞噬作用较弱胞内活性介质可发挥趋化，激活补体和致炎作用,3.固有性体液效应分子,(1)防御素：是一组耐受蛋白酶的一类富含精氨酸的小分子多肽，对细菌、真菌和某些有包膜病毒具有直接杀伤作用作用机制：静电作用使病原体膜屏障破坏诱导自溶酶产生，干扰DNA和蛋白质合成致炎和趋化作用,(2)补体：旁路途径后溶菌效应调理作用(C3b，C4b)趋化和促炎作用(C3a，C5a),膜攻击复合物MAC溶解细菌图,(3)细胞因子致热：如IL-1，IL-6和TNF-诱导CRP和MPB，促使体温升高致炎，抑制病原体：各种细胞分泌趋化因子，趋化单核/巨噬细胞到达炎症部位;招募多种免疫细胞到达炎症部位抗病毒作用：IFN-/,二、固有性抗感染免疫的分子识别,1.固有性抗感染免疫识别分子PRR概念：PRR(patternrecognitionreceptors)是一类主要表达于固有免疫细胞表面的，可识别结合病原微生物某些共有的特定分子结构的受体特点：a.来自不同组织部位的同一类型固有免疫细胞均表达相同的PRR，具有相同的识别特性b.非特异性识别病原体表面配体分子,(3)分类：分泌型PRR，如甘露糖结合凝集素MBL膜型PRR，如甘露糖受体清道夫受体SRToll样受体,2.固有性抗感染分子识别的PAMP,概念：是PRR的配体分子，主要是指病原微生物表面某些共有的高度保守的分子结构，可被免疫细胞所识别主要包括细菌的脂多糖，肽聚糖，磷壁酸，病毒的dsRNA等特点：高度保守，为病原微生物所特有，宿主细胞不产生.是固有免疫细胞区分“自己”与“非己”的分子基础,三、固有性抗感染的免疫,1.第一道防线2.加工递呈病原体抗原，启动适应性抗感染免疫3.调节适应性抗感染免疫，影响免疫应答发展类型,第三节适应性抗感染免疫,全身性免疫和黏膜免疫全身性免疫：体液抗感染免疫与细胞抗感染免疫黏膜免疫：黏膜免疫相关淋巴系统诱导的免疫,1.适应性抗感染免疫的诱生,APC(尤其是M)加工处理病原体抗原提呈MHC-Ag分子复合物激活特异性Th体液免疫细胞免疫,2.抗感染体液免疫及其效应机制,B2-大部分病原体抗原-IgGB1-细菌LPS，荚膜聚糖等-IgM腔道病原体感染-SIgA,Ig的主要功能,中和细菌毒素激活补体溶解细菌病毒免疫调理作用ADCC(antibodydependentcell-mediatedcytotoxin)抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用穿过胎盘和黏膜,3.抗感染细胞免疫应答及其效应机制,(1)最主要：病原体激活THCTL(杀伤性T细胞)发挥效应即特异性地杀伤感染靶细胞，如病毒感染细胞与胞内菌感染细胞(2)其次：Th1还可通过分泌的IL-2，IFN-激活M和中性粒细胞，促进吞噬杀伤,CTL主要杀伤胞内寄生病原体（病毒、某些胞内寄生菌等）的宿主细胞,效-靶细胞结合CTL的极化致死性攻击,(3)CTL,a.CTL的杀伤过程,CTL的杀伤过程,效靶细胞结合,极化,致死性攻击,b.CTL的效应机制,穿孔素(Perforin)/颗粒酶途径：穿孔素是储存于胞浆颗粒中的细胞毒素，单体可插入靶细胞膜，在钙离子存在的情况下，聚合成孔道，使水、电解质迅速进入细胞，导致靶细胞崩解颗粒酶属丝氨酸蛋白酶，随CTL脱颗粒而出胞，循穿孔素在靶细胞膜所形成的孔道进入靶细胞，通过激活凋亡相关的酶系统而介导靶细胞凋亡,Fas-FasL途径,效应CTL可表达膜FasL，并分泌TNF-、TNF-，这些效应分子可分别与靶细胞表面的Fas和TNF受体结合，启动凋亡信号通路，诱导靶细胞凋亡。,CTL杀伤机制,CTL杀伤靶细胞的电镜结果,4.抗感染黏膜免疫应答及机制,黏膜免疫系统：统称黏膜相关淋巴样组织，包括鼻相关淋巴组织(NALT)，肠道相关淋巴组织(GALT)以及支气管相关淋巴组织(BALT)等.机制：诱导部位T，B免疫细胞激活-淋巴管运输-SIgA以及效应T细胞于其他黏膜表面发挥效应效应：主要是SIgA日分泌最高量30-100mg/kg中和阻断黏膜感染病原体,5.抗感染的免疫记忆,记忆性T细胞与B细胞Tm和Bm定义：已接受抗原刺激，发生克隆扩增的淋巴细胞可在体内存活数月到数年，再次接受相同抗原后效应更迅速，强烈与持久特点：a.Tm的TCR和Bm的BCR的亲和力上调b.Tm和Bm参加淋巴细胞再循环固有性免疫应答不具有此性质,第四节胞内病原体的感染免疫,胞内病原体形式：病毒：严格的胞内感染病原体如HIV-CD4+T细胞HBV-肝细胞胞内寄生菌：如结核杆菌，伤寒杆菌等,一、抗胞内病毒感染免疫,1.固有免疫：NK，M溶解病毒感染细胞IFN-，/抑制病毒复制,2.适应性免疫体液免疫,(1)中和型抗体指病毒表面的具有吸附穿入作用的抗原所诱生的抗体；中和抗体结合活病毒后，导致病毒丧失感染力；主要作用于胞外游离病毒,(2)抗体介导的抗病毒作用机制阻止其吸附于敏感细胞中和和灭活游离病毒病毒抗原-抗体复合物易被吞噬细胞吞噬清除激活补体ADCC调理作用,3.适应性免疫-细胞介导的抗病毒作用(1)CTL的抗病毒作用：特异性杀伤肿瘤感染细胞,(2)T细胞还可分泌细胞因子(CK)发挥抗病毒作用CTL可分泌IFN-抗病毒活化的T细胞-IL-2-促CTL，NK，M感染部位大量聚集,二、抗胞内细菌感染免疫,自2005年以来，TB感染已经成为中国第一的感染性疾病1.胞内菌兼性：单核/吞噬细胞内如Tb专性：内皮细胞，上皮细胞如内皮细胞，上皮细胞如沙眼衣原体2.抗胞内菌固有免疫NK早期防御功能M杀菌功能,3.抗胞内菌适应性免疫应答,主要依赖特异性细胞免疫Th-IFN活化M杀菌功能CTL杀伤被感染细胞，胞内菌释放-M清除Th活化分泌-IFN-，TNF-促进吞噬杀伤,第五节胞外病原体的感染免疫,1.抗胞外菌固有免疫1)中性粒细胞，单核细胞，巨噬细胞2)旁路途径MBL途径,激活补体,降解细菌调理作用趋化作用,3)LPS趋化，诱导炎症，发热等,TNF-Il-1，IL-6,一、抗胞外细菌感染免疫,2.抗胞外细菌适应性免疫,(1)主要是特异性体液免疫中和外毒素激活补体MAC破坏细菌细胞壁调理作用补体，抗体联合调理促进吞噬ADCCSIgA阻断病原体的黏膜定植,ADCC作用抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用。指表达Fc受体的细胞（主要为NK、M、中性粒细胞）通过识别抗体的Fc段直接杀伤被抗体包被的靶细胞。,(2)参与抗胞外菌的T细胞主要是Th2细胞，辅助T细胞产生特异性抗体Th2也分泌CK，促进M的吞噬杀伤作用等,二、抗真菌感染免疫,1.抗真菌固有免疫完整皮肤分泌的脂肪酸中性粒细胞a.最有效杀伤细胞b.呼吸爆发或分泌防御素其他如M，NK也参与固有免疫替代途径激活补体-产生C3a，C5a促进炎症反应