（医学课件）靶向药物的耐药机制及临床持续用药策略.pptx

靶向药物的 耐药机制及临床持续用药策略,目录,靶向药物耐药机制探讨 抗血管生成药物：贝伐珠单抗 抗EGFR单抗：西妥西单抗 靶向药物的临床持续用药策略 抗血管生成的维持与跨线策略 三药CT+Bev的持续治疗策略 抗EGFR的跨线策略？,肿瘤对药物耐药的机制概览,Scott Kopetz 2015 ESMO,靶向治疗的耐药机制,Ramos P, Bentires-Alj M. Oncogene 2015; 34:3617-3626.,目标改变 通路改变 平行通路激活,靶向药物常见靶点及耐药机制,Pazarentzos E, Bivona TG. Oncogene 2015; Feb 23.doi:10.1038.,mCRC临床最相关的靶点： VEGF-A EGFR BRAF,VEGF-A靶点耐药的特点,贝伐珠单抗 抗VEGF-A 单克隆抗体,Scott Kopetz 2015 ESMO,肿瘤血管新生模式图：VEGF持续表达,1. Folkman. In: Cancer: Principles and Practice of Oncology 2005; 2. Relf, et al. Cancer Res 1997 3. Hanrahan, et al. J Pathol 2003; 4. Fontanini, et al. Clin Cancer Res 1997,抗血管生成治疗的耐药机制：旁路激活,Modified from Tabernero, J et al. Ann Oncol 2005 Jain, et al. Nat Rev Cancer 2008,抗血管生成治疗的逃逸机制,激活和/或上调肿瘤内部可替代的促血管生成信号途径 补充骨髓源性促血管生成细胞，后者可重启肿瘤血管生成 激活和增强侵袭性和转移能力以接近正常组织血管系统，而规避新血管生成的需要,Jain, et al. Nat Rev Cancer 2008,逃逸机制的激活并不会导致肿瘤对VEGF的不敏感效应,抗血管生成耐药：肿瘤微环境的相互作用,Kopetz S, et al. J Clin Oncol 2010; 28:453-459. Cascone T, et al. J Clin Invest 2011; 121(4):1313-1328.,贝伐珠单抗的耐药性改变呈一过性和可逆性,N=540名患者，化疗+/-贝伐珠单抗作为病例对照 肿瘤大小，治疗时间相匹配,Lieu CH, et al. PLoS One. 2013; 8(10):e77117.,mCRC 一线贝伐珠单抗 ITT人群,贝伐珠单抗,Aflibercept （阿柏西普）,Ramucirumab （雷莫芦单抗）,抗VEGF-,VEGFR1/2融合蛋白,抗VEGFR2,患者PD = 贝伐耐药吗？No！,耐药机制对临床的提示： 抗血管生成的跨线治疗策略,EGFR抑制剂耐药的特点,西妥昔单抗 帕尼单抗 抗EGFR 单克隆抗体,Scott Kopetz 2015 ESMO,抗EGFR单抗原发耐药,*耐药或者疗效无应答,RAS突变: EGFR抑制剂原发耐药 Braf突变：EGFR抑制剂无疗效或劣于单纯化疗 HER 2+ : EGFR抑制剂原发耐药 PTEN表达缺失：无法从EGFR抑制剂获益,Dienstmann R, et al. Cancer J 2011; 17:114-126. Mao C, et al. Ann Oncol 2012; 23:1518-1525.,西妥昔单抗常见的原发耐药靶点,Di Nicolantonio et al. J Clin Oncol 2008.,EGFR通路下游靶点均无突变的患者最大化接受抗EGFR单抗疗效,Dienstmann R, et al. Cancer J 2011; 17:114-126.,西妥西单抗获得性耐药模型（KRAS突变）,一线西妥昔单抗+化疗,二线化疗,PD,EGFR抑制剂耐药的 (KRAS突变) 克隆,EGFR抑制剂敏感的 (KRAS野生型) 克隆,EGFR抑制剂耐药的(非-KRAS突变) 克隆,Santini D, et al. Ann Oncol 2012;23:23132318,Santini 模型：优势克隆理论,连续使用EGFR抑制剂治疗5-6个月后， KRAS野生型患者发生KRAS突变，导致治疗耐药和失败,Diaz LA, et al. Nature 2012; doi:10.1038/nature11219.,约38%的KRASWT患者在使用EGFR单抗后 发生RAS突变,5-6个月后,Nature 2012,KRAS野生,KRAS突变,治疗前,治疗后,EGFR抑制剂耐药常见机制：“获得性”KRAS突变,Diaz LA Jr, et al. Nature 2012; 486(7404):537-540. Misale S, et al. Nature 2012; 486(7404):532-536.,KRAS突变难以识别,Cet使用进展肝转移灶变化模型,KRAS突变与疾病进展,抗EGFR单抗获得性耐药的多重机制,Salazar and Tabemero J, Clin Cancer Research 2014.,EGFR抑制剂的继发耐药的多重机制,N=71 EGFR抑制剂难治的CRC患者 Guardant360平台,Morelli MP, et al. 2014 ASCO Abstract 11117.,同一患者存在多重靶点耐药,Guardant360平台,Morelli MP, et al. 2014 ASCO Abstract 11117.,目录,靶向药物耐药机制探讨 抗血管生成药物：贝伐珠单抗 抗EGFR单抗：西妥西单抗 靶向药物的临床持续用药策略 抗血管生成的维持与跨线策略 三药CT+Bev的持续治疗策略 抗EGFR的跨线策略？,BEV + 一线标准化疗 (N = 820),标准二线化疗,BEV (2.5 mg/kg/wk) + 标准二线化疗,PD,抗VEGF跨线治疗策略：一线进展之后,CT switch: Oxaliplatin Irinotecan Irinotecan Oxaliplatin,R 1:1,VEGF, vascular endothelial growth factor; BEV, bevacizumab; CT, chemotherapy; PD, progressive disease; R, randomised; HR, hazard ratio, CI, confidence interval; OS, overall survival. Bennouna, et al. Lancet Oncol. 2013.,ML18147, Phase III,主要终点: 随机后的OS,ML18147: OS延长与化疗配伍无关,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,Time (months),OS Estimate,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,Time (months),10.0,12.0,9.3,10.9,HR: 0.79 (95% CI: 0.621.00), p = 0.0524,HR: 0.82 (95% CI: 0.671.00), p = 0.0454,0 6 12 18 24 30 36 42 48,0 6 12 18 24 30 36 42 48,First-Line Oxaliplatin-Based CT,First-Line Irinotecan-Based CT,OS Estimate,CT, chemotherapy; HR, hazard ratio, CI, confidence interval; OS, overall survival. sterlund, et al. ESMO 2012.,受体酪氨酸激酶抑制剂(TKIs) (瑞格非尼, 舒尼替尼, 索拉非尼, 帕唑帕尼， 凡德他尼, 阿帕替尼 法米替尼),抗VEGFR MAbs (雷莫芦单抗),信号传导,R,R,K,K,VEGF,抗VEGF MAbs (贝伐珠单抗),可溶性受体 (VEGF Trap, 阿柏西普),Modified from Tabernero, J et al. Ann Oncol 2005,抗VEGF信号通路药物,VEGFR,VEGF,26,抗血管生成药物的跨线研究,1. Tabernero, et al ASCO GI 2015; 2. Bennouna, et al. Lancet Oncol 2013; 3. Van Cutsem, et al. JCO 2012,进展后标准二线化疗加VEGF抑制剂维持治疗可改善mCRC患者的OS,+FOLFIRI,RAISE (既往接受过 BEV治疗),TML18147 (既往接受过 BEV治疗),VELOUR (既往接受/未接受 BEV治疗),OS PFS,中位(月),再次使用Bev或者引入其他抗血管生成药物,研究设计区别：既往贝伐珠单抗暴露,一线暴露时间 （Minimal）,无抗血管生成治疗间期 （Maximum）,随 机,无抗血管生成治疗间期 （Minimal）,自辅助治疗 最大暴露时间,NA,NA,6个月,6个月,3个月,3个月,28天,28天,28天,28天,无一线暴露数据 无抗血管生成治疗间期数据,RAISE1,TML2,VELOUR3,NA, 不适用. 1. Tabernero. 2015; 2. Bennouna. 2013; 3. Van Cutsem. 2012.,总体3-5级不良事件,NR, 未报告. 1. Bennouna. 2013; 2. Tabernero. 2015; 3. Van Cutsem. 2012.,2015 ESMO：COMETS研究主要终点失败,Cascinu, et al. ECC 2015 Abstract 2006.,主要终点：PFS(未达到),Cet+伊利替康二线序贯于一线Bev，疗效似乎劣于单纯化疗 Bev联合化疗的跨线方案优于二线单纯化疗,FOLFOX + bev*,FOLFOXIRI + bev*,R 1:1,TriBe2: 研究设计,5-FU + bev,5-FU + bev,PD1,FOLFIRI + bev*,FOLFOXIRI + bev*,PD2,PD1,PD2,*For 8 cycles (4 months),5-FU + bev,5-FU + bev,NCT02339116, CT.gov,Primary endpoint：TFS,N=620,FOLFOXIRI+贝伐珠单抗再次诱导策略研究,PFS probability,Follow-up time (months),FOLFIRI + bevacizumab FOLFOXIRI + bevacizumab,06 months,I N D U C T I O N,612 months,M A I N T E N A N C E,FOLFOXIRI + bevacizumab,5-FU + bevacizumab,6个月的无OXA间期,FOLFOXIRI+贝伐原方案再次诱导原理,OPTIMOX1亚组分析：奥沙利铂再诱导比例不同的患者OS,Tournigand J Clin Oncol 2006; de Gramont et al. J Clin Oncol 2007,以奥沙利铂为基础的化疗方案再次诱导的原理,GERCOR 规则：奥沙利铂为基础化疗再诱导需要无奥沙利铂间期6个月,中位PFS： OFI6个月：3.0个月95% CI: 2.7-3.7 OFI6个月：5.5个月95% CI: 4.8-6.5 (p0.0001),中位OS： OFI6个月：8.8个月95% CI: 7.5-10.5 OFI6个月：16.8个月95% CI: 15.3-19.6 (p0.0001),PFS,OS,Chibaudel B et al Eur J of Cancer 2013,无OXA间期与OXA再诱导的PFS和OS,FP + oxaliplatin + BEV (24 weeks),Previously untreated mCRC (N = 852),AIO 02072,Observation,PD,Primary endpoint: noninferiority in time to failure of strategy (TFS),CR PR SD,FP + BEV,CAPOX + BEV (18 weeks),Previously untreated mCRC (N = 558),CAIRO31,Cape + BEV,Observation,PD,Primary endpoint: superiority in PFS2 (maintenance and reinduction),CR PR SD,BEV,mCRC, metastatic colorectal cancer; R, randomised; BEV, bevacizumab; Cape, capecitabine; FP, fluoropyrimidines; CR, complete response; SD, stable disease; PR, partial response; PD, progressive disease; Re Ind, Re-induction. 1. Simkens, et al. Lancet. 2015; 2. Hegewisch-Becker, et al. ESMO 2014.,R,R,原方案 再次诱导,原方案 再次诱导,mCRC一线维持治疗策略：CAIRO3 & AIO 0207,奥沙利铂为基础的CT方案+Bev再次诱导是mCRC一线维持治疗策略的组成部分,1. Tournigand C et al. La