省医姜玲教授的可见分析解析.ppt

,恶性肿瘤发生的原因,机体免疫系统通过细胞免疫等机制能识别并特异地杀伤突变细胞，使突变细胞在未形成肿瘤之前即被清除，但当机体免疫监视功能不能清除突变细胞时，则可形成肿瘤。 肿瘤免疫监视学说 （Burnet in 1967),恶性肿瘤发生的原因,直接侵犯免疫器官,释放免疫抑制因子如TGF-1, VEGF, IL-10, IL-6, PGE2, M-CSF等,中枢淋巴器官 如胸腺、骨髓,外周淋巴器官如淋巴结、脾脏,抑制NK细 胞、T细胞、 巨噬细胞,恶性肿瘤多伴有免疫抑制,恶性肿瘤,诱导抑制性免疫细胞群如髓系来源抑制细胞(MDSC)在肿瘤组织中大量聚集,黄波.中国肿瘤生物治疗杂志，2011,18(4):347-350,恶性肿瘤与免疫抑制互为因果,营养不良是恶性肿瘤患者的常见并发症 约40%80%的恶性肿瘤患者存在营养不良 约15%患者在确诊时发现近6月内体重下降超过10% 以消化系统或头颈部肿瘤最常见 约20恶性肿瘤病人的直接死亡原因是营养不良,恶性肿瘤营养不良发生率高,Wigmore S J, Plester CE, Richardson RA, et.Br J Cancer,1997,75(1):106-109,恶性肿瘤与营养不良,欧阳学农.临床肿瘤学杂志,2010,15(7):662-666,恶性肿瘤营养不良( 营养不足)： 也称为癌症厌食-恶液质综合征(cancer anorexia-cachexia syndrome, CACS) 即恶性肿瘤患者由于机体代谢障碍导致的以营养极度不良、消瘦、肌肉萎缩、乏力、贫血、低蛋白血症等为特征的综合征, 是一种系统性炎性反应综合征。,CACS是多种因素综合作用的结果。这些因素中食欲下降(厌食）及代谢改变是引起营养状态恶化的最重要的因素，其次是治疗相关的不良反应。,恶性肿瘤营养不良发生原因,European Journal of Oncology Nursing. 2005,9:S51-S63,厌食,恶性肿瘤,精神因素,机械性肠梗阻,抗肿瘤治疗,摄入减少,恶性肿瘤,糖、蛋白质、脂肪代谢紊乱,能量摄入与消耗失衡,CACS,CACS的病理生理,TNF- IL-1,蛋白水解诱导因子,骨骼肌蛋白降解,脂肪动员因子,脂肪分解增加,恶性肿瘤,下丘脑 食物调节中枢,IL-6,增加肝糖原分解,厌食,Tisdale MJ.Nutrition.2000,16(10):1013-1014,消瘦,肌肉萎缩,糖代谢异常：肿瘤组织葡萄糖酵解消耗宿主大量葡萄糖且产热效率低,产生大量乳酸再次经肝摄取进行糖异生, 均消耗大量能量，增加无效能量消耗，是产生恶病质的主要原因之一。,蛋白质/氨基酸代谢异常：肿瘤组织内蛋白质合成增强和氨基 酸分解减弱, 这与肿瘤细胞生长旺盛相适应。,脂肪代谢异常：肿瘤释放脂肪动员因子, 增强内源性脂肪酸的水解, 而对外源性甘油三酯利用较差。,肿瘤条件下三大营养物质代谢紊乱,欧阳学农.临床肿瘤学杂志,2010,15(7):662-666,恶性肿瘤营养不良的严重后果,血浆蛋白水平降低,影响化疗药物药代动力学,化疗药物不良反应增加,机体耐受性下降,化疗的治疗效果下降,乏氧细胞增多,肿瘤的放射敏感性降低,营养不良,放疗的治疗效果下降,细胞抵抗功能 (cellular defence function) 黏膜屏障功能 (mucosal barrier function) 局部/全身炎性反应 (local or systemic inflammatory response),免疫反应,参与免疫机制变化的细胞因子、介质等都是以基础营养素(氨基酸、脂肪等)为基质。,免疫机制是机体的基本生理功能,免疫功能下降、感染发生率增加,体力状态下降、生活质量下降,器官功能损害、生存时间缩短,营养不良,恶性肿瘤营养不良的严重后果,重视营养支持，改善营养状况 以营养治疗调控免疫机制 -当前恶性肿瘤营养治疗重要课题,营养与免疫的重要性,部分营养不良患者,应激较轻的感染患者,创伤患者,严重应激患者,常规 营养支持,伍晓汀,陈博.中国实用外科杂志,2011,31(1):25-27,营养药理学（nutritional pharmacology）： 在营养支持时，通过其中特殊营养物质的药理学作 用达到对疾病的治疗目的。 营养支持的治疗效果不仅取决于预防和纠正了病人的 营养不足，更重要的是特殊营养物质的营养药理学作用 的结果。,结构支持,功能支持,临床变迁,营养药理学,免疫营养（immunonutrition）,概念：在传统标准营养配方中补充一些特殊营养素，这些物质不仅能够防治营养缺乏，而且可以通过自身特定药理作用来刺激机体免疫细胞增强应答功能，调控细胞因子、炎症介质的产生和释放，维持免疫平衡，减轻有害或过度的炎症反应，保护肠屏障功能完整等。,伍晓汀,陈博.中国实用外科杂志,2011,31(1):25-27,免疫营养素的种类,（一）谷氨酰胺（glutaminm, Gln）,在细胞外液中, 占游离氨基酸的25% 在细胞内液中，占游离氨基酸的60% 主要存在于骨骼肌和肺泡中 很少比例的游离谷氨酰胺存在于血浆中,其它氨基酸,（克）,谷氨酰胺 体内最丰富的半必需游离氨基酸,Zhuming Jiang, Jinduo Cao, et al. JPEN,1999, 23(5): 62-66,谷氨酰胺,谷氨酰胺的化学结构,谷氨酰胺,谷氨酸,NH3,谷氨酰胺 合成酶,谷氨酰胺,谷氨酸,NH3,谷氨酰胺酶,尿,谷氨酰胺的代谢过程,肌肉、肝脏,肾脏,合成,水解,谷氨酰胺的药理作用,细胞能量来源的必需物质：是上皮细胞、淋巴细胞和中性粒细胞的能量物质来源，并可促进淋巴细胞合成免疫球蛋白。 增强免疫功能：刺激淋巴细胞增殖，增强T、B 淋巴细胞的功能；刺激自然杀伤( NK)细胞的活化和增殖，增强NK细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。 肠道黏膜免疫屏障功能: 促进肠道分泌型免疫球蛋白（S-IgA)的合成和分泌,有效地阻止细菌黏附于肠黏膜上,提高肠黏膜局部CD3+ 、CD4+ 、CD8+淋巴细胞的数量，减少细菌易位的发生，保护肠道免疫屏障功能。 抗氧化作用：作为还原型谷胱甘肽( GSH )的合成前体，促进 GSH 的合成，减少氧自由基，减轻炎症反应。,抑制肿瘤生长 升高机体正常组织GSH水平，降低肿瘤细胞GSH水平，抑制了肿 瘤细胞的生长信号传导，阻抑自由基对癌细胞增殖的介导，促肿瘤 细胞凋亡，抑制其增殖。 转变为谷氨酸，作为一种兴奋性氨基酸作用于N-甲基-D-天门冬氨 酸(NMDA)受体，诱导Ca2+进入胞内，激活NO合成酶（ NOS ）而 促进NO的合成，抑制肿瘤细胞的生长。 改善机体代谢和免疫功能 肿瘤组织具高的谷氨酰胺酶活性，Gln作为代谢燃料，血浆、肌肉 组织Gln水平低，化疗期间补充Gln可降低机体蛋白质分解代谢。 增强T、B淋巴细胞，NK细胞的功能。 维护肠道黏膜免疫屏障功能。,谷氨酰胺的抗肿瘤作用,Medina MA.Nutrition,2001,131,(3):2539-2542,27,GLN pool,Lung,Muscles,Intestine,Liver,Kidneys,Macrophages Lymphocytes Erythrocytes,应激状态下体内谷氨酰胺的流失,谷氨酰胺池,补充 谷氨酰胺,补充谷氨酰胺的作用,曹婧然,谢颖等.中华临床医师杂志,2013,7(1):233-237,谷氨酰胺对肿瘤患者营养状况影响的Meta分析,检索计算机检索中国知网( CNKI) 全文期刊数据库、PubMed 数据库、Cochrane Central Register of ControlledTrials( The Cochrane Library),鉴定RCT研究质量，Cochrane Reviewers Handbook 5.1 偏倚风险评价标准,用RevMan 5. 1软件进行荟萃分析,177篇相关文献 ，7个随机对照研究符合全部纳入标准,白蛋白含量 前白蛋白含量 转铁蛋白含量 CD4+含量 IgG含量 改善氮平衡,曹婧然,谢颖等.中华临床医师杂志,2013,7(1):233-237,谷氨酰胺对肿瘤患者营养状况影响的Meta分析,适用人群,重症患者,肠道功能损害,骨髓移植患者,创伤和大手术 急慢性感染 烧伤 恶性肿瘤患者,短肠综合征 炎性肠病和感染性肠炎 放疗和化疗时的肠粘膜损害,谷氨酰胺的应用,谷氨酰胺的推荐意见,2009年ESPEN重症患者肠外肠内营养指南 A级推荐 重症患者实施PN时，氨基酸溶液应该包 含0.20.4g/kg/d的谷氨酰胺（或0.30.6g/kg/d 的丙氨酰-谷氨酰胺）。,ESPEN Guidelines on Parenteral Nutrition:intensive care.Clin Nutr,2009,28:387-400,常用肠外肠内免疫营养制剂,（二） 精氨酸（arginine，Arg）,是一种条件必需氨基酸，是20种普遍的自然氨基酸之一。 L-精氨酸是蛋白质合成中的编码氨基酸，哺乳动物必需氨基酸和生糖氨基酸。D-精氨酸在自然界中尚未发现。 是尿素循环的中间产物和蛋白质、多胺、肌酸及NO生物合成的前体物质。,L-精氨酸的药理作用,维持氮平衡: 增加氮潴留，改善机体的氮平衡。 调控机体免疫反应：促淋巴细胞增殖，提高吞噬细胞的吞 噬功能和自然杀伤细胞对肿瘤靶细胞的溶解作用，提高肿 瘤患者的IgG、IgE水平，改善机体细胞免疫、体液免疫。 调控机体代谢反应：蛋白质、多胺、肌酸生物合成的前体 物质，促进肌肉蛋白质合成及组织修复，降低蛋白质分解代谢，促进创伤愈合。 改善微循环：是NO生物合成的前体物质，在体内经NOS催化生成NO，参与组织血管扩张，维持血流通畅，改善微循环。,催化生成NO、触发肿瘤细胞凋亡 通过NO激活p53基因，诱导肿瘤细胞凋亡。 诱导应激蛋白生成，使线粒体破裂，诱导细胞凋亡。 促进细胞周期内通用性抑制物p21蛋白的表达，抑制细胞周期依赖性蛋白激酶（CDK）激活，阻滞G1/S过渡。 抑制肿瘤细胞多胺(polyamne)合成 多胺是腐胺、精胺及亚精胺的总称。 多胺促DNA合成，是肿瘤细胞迅速分裂、增殖所必需。 适量精氨酸通过抑制鸟氨酸脱羧酶活性，抑制多胺生物合成，抑制肿瘤细胞的生长。,L-精氨酸的抗肿瘤作用,不同剂量的精氨酸对肿瘤细胞有不同效应,张俊,周亚魁,陈纪伟,等. 数理医药学杂志，2002.15(2):129-130,精氨酸在营养治疗中的两面性 “双刃剑”,精氨酸的指南推荐意见,中华医学会肠外肠内营养学分会肠外肠内营养临床指南（2008 版 ）,常用肠外免疫营养制剂,深海冷水鱼类如 鲑鱼、金枪鱼 海藻,芸苔属植物油 豆油,（三）-3多不饱和脂肪酸(-3 polyuns aturated fatty acids，PUFAs),EPA、DHA化学结构,二十二碳六烯酸 (DHA),二十碳五烯酸 (EPA),膳食鱼油与疾病间的关系,膳食鱼油的 心肌保护作用,有关鱼油作用的分子机制研究使其营养药理作用得以在临床广泛应用,-3多不饱和脂肪酸认识的发展,氧化供能：是人体必需脂肪酸。 调节细胞免疫：减少T淋巴细胞受体，降低抗原刺激的淋巴细胞的反应。 抑制肿瘤细胞增殖：影响细胞膜磷脂中细胞膜的流动性，抑制肿瘤细胞增殖。 调节代谢作用：增加脂蛋白脂酶和肝脂酶的活性，从而增加血脂的分解及清除；提高胰岛素活性，增加组织对葡萄糖的摄取，改善糖代谢。 调控机体炎症反应：减少前列腺素、白三烯的形成，从而减少促炎因子的产生。,-3多不饱和脂肪酸的药理作用,Roynette CE,Calder PC,Dupertuis YM,et a1.Clin Nutr,2004,23(2):139-151,-3多不饱和脂肪酸的抗肿瘤作用,抑制有丝分裂效应：降低肿瘤的增殖活性 DHA可逆转HepG2肝癌细胞蛋白激酶C活动抑制细胞分裂。 抑制ras蛋白的表达与活性而抑制肿瘤的增殖。 通过抑制COX一2的表达而抑制肿瘤细胞的增殖。 促进肿瘤细胞凋亡： 促进细胞内活性氧(ROS)产生，引起细胞膜脂质过氧化。 促进天冬氨酸蛋白水解酶-3,8,9(caspase-3,8,9)激活。 抑制间质金属蛋白酶活性。,Heimli H，Hollung K，Drevon CA.Lipids,2003,38(3):263-268,2012年恶性肿瘤患者的营养治疗专家共识,终末期肿瘤患者的营养治疗 应适当选用逆转恶病质异常代谢的代谢调节剂，目前使用药物包括鱼油不饱和脂肪酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）和非甾体抗炎药沙利度胺等。,CSCO 肿瘤营养治疗专家委员会.临床肿瘤学杂志,2012 ,17(1):59-73,常用肠外肠内免疫营养制剂,剂量： 1-2ml/kg/天 最多不超过2ml/kg/天 70kg病人每天用量不超过140ml,使用方法： 应与其他脂肪乳剂同时输注 鱼油应占每日脂肪输入量的10-20% 连续使用时间不超过四周 输注速率不得超过0.5ml/kg/小时 通过中心静脉或周围静脉输注 混合其他脂肪乳剂后，可与其他输液（氨基酸溶液、葡萄糖溶液）同时输注,-3不饱和脂肪酸的剂量与使用方法,100ml:10g(精制鱼油),（四）支链氨基酸 (branched-chain amino acids, BCAA),支链氨基酸是指-碳上含有分支脂肪烃链的中性氨基酸 包括：L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-缬氨酸 属于必需氨基酸 主要在骨骼肌代谢，约占骨骼肌蛋白质的必需氨基酸的35，同骨骼肌的合成有着密切的关系。,支链氨基酸的分子结构,能量底物、糖元异生底物： 在外周氧化供能，不增加肝脏负担，增加能量摄入，作为糖元异生底物，体内氧化与丙氨酸合成间有一个循环代谢机制，为机体提供大量能量。 肌蛋白调节剂： 在肌肉组织中代谢，减少肌肉蛋白和内脏蛋白分解，促进蛋白合成，纠正负氮平衡，缓解肿瘤恶病质。,支链氨基酸的药理作用,支链氨基酸的抗肿瘤作用,BCAA的不平衡状态对肿瘤细胞的生长和形态均有负性作用： 限制缬氨酸： 缬氨酸高摄取是肿瘤氨基酸代谢特点 限制缬氨酸致肿瘤细胞结构蛋白和酶蛋白合成迟滞，能量代谢受阻，ATP缺乏，细胞膜通透性增加，使抗癌药物更易进人细胞，提高其对化疗药物的敏感性。 增加亮氨酸： 肿瘤细胞生长对缬氨酸有大量需求，缬氨酸不足时，增加亮氨酸的量，使肿瘤细胞对缬氨酸的摄取和利用进一步减少，增强了肿瘤细胞内缬氨酸的缺乏状态，抑制肿瘤细胞增殖。,合理利用不平衡支链氨基酸可以抑制肿瘤生长，还能提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。,张楠,李克,孙学英,等.中国现代普通外科进展,2001,4(3):148-151,常用肠外免疫营养制剂,（五）微生态制剂 （Micro ecological preparation）,概念：又称微生态调节剂，指人工繁殖培养获得的有益活菌或死菌及其代谢产物，经过培养、发酵、干燥、加工等特殊工艺制成的微生物制剂。,作用: 在微生态理论指导下，调整微生态失调，保持微生态平衡，提高宿主健康水平或增进健康状态。,包括:益生菌、益生元、合生元三大类。,微 生 态 制 剂,益生菌,益生元,合生元,摄入足够数量后可对宿主的健康产生有益作用的活性微生物，包括乳杆菌、双歧杆菌、大肠杆菌和酵母菌等,能改变特定胃肠道有益菌群构成和(或)活动的发酵成分，包括菊粉和果寡糖两种低聚果糖,益生菌与益生元的混合制剂,微生态制剂的种类,合生元,益生菌,益生元,益生菌与益生元组合,以益生元为食物,促进益生菌的增殖,微生态制剂的种类,益生菌的药理作用,改善肠道内环境: 竞争上皮结合位点，阻止致病菌在肠道定植，发挥竞争性排斥作用。 与致病菌竞争营养物质，消耗肠道内的氧气，造成不利于致病菌的环境。 产生乳酸降低局部pH，抑制对酸敏感的肠道致病菌的生长。 调节肠上皮细胞： 防止黏膜屏障被破坏，恢复黏膜的完整性，加强肠上皮的屏障功能。其机制包括维持离子泵的活性和紧密连接的完整性、激活热休克蛋白激酶70等。 产生细胞保护物质如防御素，抵抗细菌的黏附和入侵，提高肠上皮的抗菌能力，调节宿主防御反应。 鼠李糖乳杆菌可以激活抗凋亡因子Akt，抑制上皮细胞促凋亡p38 MAPK信号通路，预防肿瘤坏死因子(TNF-)介导的细胞凋亡。,Heimli H，Hollung K，Drevon CA.Lipids,2003,38(3):263-268,益生菌的药理作用,调节宿主免疫功能： 诱导转录因子蛋白NF-B，调节细胞信号转导，刺激宿主细胞上特异的抗原呈递细胞表面的Toll样受体（TLR），产生不同的细胞因子如IL-10、IL-6，增强免疫球蛋白转换，产生分泌型IgA，增强黏膜抵御致病菌和病毒能力。 增加粒细胞、淋巴细胞及NK细胞的数量和活性，分泌细胞因子，诱导IgA循环，增强适应性免疫功能。 营养作用： 芽胞杆菌能分泌多种酶，增加机体对养分的消化利用，并具有降低血氨、促进蛋白质代谢和乳糖吸收等功能。 地衣芽胞杆菌、枯草芽胞杆菌能提高肠道蛋白酶和淀粉酶活力。 双歧杆菌可以合成维生素B1、B2、B6、B12、烟酸和叶酸，保障机体所需维生素的供应。,Galdeano CM,de Moreno de LeBlanc A,Vinderola G.el a1. Clin Vaccine Immunol,2007,14(5):485-492,益生菌的抗肿瘤作用,增强免疫功能 激活体内的NK细胞、B淋巴细胞、巨噬细胞等免疫细胞，释 放免疫活性物质，调节固有免疫和适应性免疫，发挥间接的 抑瘤作用。 抑制致突变物质 使致突变物质代谢灭活，起抗突变作用。结合肠道内的致突 变物质，从而减少机体对这些致癌物质的吸收和DNA损伤。 影响肿瘤细胞基因和酶的表达 升高凋亡促进基因bad和胱冬酶3基因的表达率。 可使肿瘤细胞内第二信使cAMP、cGMP和NO的浓度明显增 高，影响肿瘤细胞与外界的信息交流。 抑制端粒酶的活性，抑制肿瘤细胞的生长。,Reifr C,Kelly D. int J Med Micmbiol,2010,300(1):25-33,常用微生态制剂,核苷酸的药理作用 核苷酸是组成DNA和RNA的基本单位，广泛参与体内的诸多生化反应。 参与代谢：能促进蛋白质、核酸和磷脂的生物合成，改善氮平衡。 增强免疫功能：刺激淋巴细胞增生，促进淋巴细胞成熟，增强巨噬细胞及NK细胞的免疫功能，改善细胞免疫及体液免疫，增强防御机制。 修复免疫功能：在创伤、手术及感染等应激情况下，补充外源性的核苷酸，对蛋白质缺乏引起的免疫功能缺失能起到修复作用。 维护肠道屏障功能：能提高肠道黏膜上多种酶类的活性，加速肠道细胞损伤后的修复,对肠道屏障功能起维护作用。,（六）核苷酸与膳食纤维,膳食纤维的药理作用 膳食纤维是非淀粉类粘多糖和木质素的统称,被称为人类第七营养素，它不被小肠中的消化酶所消化，进入结肠后可被厌氧菌酵解，产生短链脂肪酸（SCFA）。 促进肠蠕动：吸收及保存水分，稀释肠道内有害物质，促进肠蠕动。 改善结肠黏膜屏障功能：促进结肠黏膜细胞的增殖，其酵解产生的SCFA是结肠黏膜细胞的主要能量来源，对维持肠绒毛的形态及功能有重要作用。 维持肠道微生态平衡：改善肠