NSAIDs类药物的合理应.ppt

NSAIDs类药物的合理应用,目录,NSAIDs类药物简介 NSAID类药物临床应用及安全性 对COX同工酶的再认识 NSAIDs安全用药总结,NSAID的百年发展,非甾体抗炎药（NSAIDs）的发展简史,1860年,Rev.Edmond Stone观察到柳树皮有明显止痛效果,水杨酸合成,1863年,1899年,1960年,阿司匹林上市,上百种的NSAIDs逐步发展和上市,1971年,1991-1995年,2002年,环氧化酶两种异构体COX-1和COX-2的发现和COX概念形成,发现COX-3,John Vane 提出NSAIDs作用机理：抑制前列腺素合成酶的学说,NSAIDs类药物作用机制,花生四烯酸,前列腺素,维护肾及血小板功能,保护胃、十二指肠粘膜,炎症、疼痛,环氧化酶,NSAIDs类药物,COX的发现与对其初步认识,Williams CS et al. Am J Physiol, 1996;270(1):G393G400 Williams CS et al. Gastroenterology, 1996;111(4):11341140 Sano H et al. Cancer Res, 1995; 55(17):37853789 Jan M Schwab et al. Lancet, 2003, 361:981-982,COX分类、功能及与NSAIDs的关系,COX,COX-1： 分布广泛 维持机体重要生理功能 NSAIDs类抑制该酶引起一系列不良反应，如胃肠道损伤等,COX-2： 生理状态下也少量存在 炎症过程中大量合成 NSAIDs类抑制该酶，发挥抗炎、止痛、解热的药理作用,COX-3： 具体不明，可 能与对乙酰氨 基酚的独特作 用机制相关,藉此而分类,COX-2抑制剂：特异性COX-2抑制剂 传统NSAIDs：非选择性COX-2抑制剂,NSAIDs类药物,目录,NSAIDs类药物简介 NSAID类药物临床应用及安全性 对COX同工酶的再认识 NSAIDs安全用药总结,常见NASIDs药物药效比较,布洛芬有效缓解关节炎患者的疼痛,Ann Rheum Dis 2004;63:1028-1034,关节炎患者使用布洛芬和扑热息痛治疗14天，布洛芬组疼痛强度（VAS评分）的降低程度明显大于扑热息痛组,时间（天）,疼 痛 强 度 （mm）,*P0.05, * P0.005,氟比洛芬的疗效亦在荟萃分析得到证实,Int J Clin Pract, August 2007, 61, 8, 13961406,关节肿胀,关节僵硬,关节疼痛,传统NSAIDs类药物的疗效 已被全球认可,NSAIDs世界范围使用最广泛的一类处方药 美国：1700万人日常用药；7300万张处方/年 英国：2300万张处方/年, 1200万张用于60岁者 英国、澳大利亚：20%的住院病人用NSAIDs 3000万人/天，60岁占 40% 5亿/年,胃肠道不良反应 传统NSAIDs主要不良反应,Clinical Therapeutics, Volume 21, Issue 6, June 1999, Pages 992-1003,胃肠道不良反应是传统NSAIDs主要不良反应， 发生率可达20%,服用NSAIDs的骨关节炎患者 以老年人居多,年龄,骨 关 节 炎 患 者 NSAIDs 处 方 量 百 分 比,Aliment Pharmcol Ther 2000; 14:177-185,服用NSAIDs的骨关节炎患者以65岁以上老年人居多,新的设想,20世纪90年代初，医学对COX尤其COX2有了新的认识。 于是，人们设想,是否可以特异性抑制COX-2， 以最大限度地降低胃肠道不良反应？,确有研究证实： COX-2抑制剂可减少胃肠道不良反应,塞来昔布和非选择性NSAIDs导致的上消化道不良事件比较,Arthritis Research & Therapy 2005, 7: R644-R665,31项研究（纳入患者39,605例，平均用药时间7个月）的荟萃分析显示：,注：塞来昔布剂量为：200-400mg/d,JAMA. 2000;284:1247-1255,塞来昔布与NASID消化性溃疡并发症发生率对比,也有不同的声音：昔布类降低胃肠道不良反应方面与传统NSAID无差异,CLASS研究：塞来昔布治疗关节炎长期安全性研究,P = 0.09,消化性溃疡并发症发生率（%）,降低了胃肠道不良反应， 那么SCOX-2i的疗效又如何？,塞来昔布疗效并不强于双氯芬酸,RA患者接受双氯芬酸150 mg与塞来昔布400 mg疗效对比,Lancet 1999; 354: 210611,组间比较均无差异,除第16周，组间比较均无差异,关节肿胀数,关节疼痛数,对655例RA患者分别接受双氯芬酸150 mg或塞来昔布400 mg治疗。,塞来昔布 双氯芬酸,帕瑞昔布的镇痛效果不优于氟比洛芬,麻醉诱导：诱导前给与帕瑞昔布钠40 mg与氟比洛芬酯50 mg，观察术后2、4、8、12、24 h疼痛评分。采用视觉模拟评分(visual analog scale，VAS)评分：0为无痛；10为最痛,患者术后24 h内各时点VAS评分,全科医学临床与教育 2010年 11月 第八卷 第6期,择期行腹腔镜胆囊切除术患者90例,组间比较无差异，P均0.05,帕瑞昔布的镇痛效果亦不优于酮咯酸,酮咯酸组: n=25； 帕瑞希布: n=25,MINERVA ANESTESIOL 2008;74:475-9,帕瑞昔布鼻内镜手术术后镇痛效果与NSCOXI的比较,P 0.05,SCOX-2I疗效未超越非选择性NSAIDs！,SUCCESS-1研究,SUCCESS-1研究结果,The American Journal of Medicine (2006) 119, 255-266,COX-2I（塞来昔布）与非选择性NSAIDs（萘普生和双氯芬酸）对髋、膝和手的骨关节炎具有相同的疗效,SUCCESS-1研究：迄今为止最大样本的骨关节炎临床研究。共入选患者13274例,更重要的是,罗非昔布显著增加心血管血栓性事件,VICTOR 研究,N Engl J Med 2007;357:360-9.,罗非昔布与安慰剂相比心血管血栓性事件显著增高,罗非昔布与萘普生相比 心血管血栓性事件显著增高,罗非昔布的心血管血栓性事件的相对危险性是2.38,VIGOR研究,JAMA2001;286:954-9,发表在NEJM杂志的一项VIGOR试验中，8076例类风湿关节炎患者服用罗非昔布（50mg/d）或萘普生（1000mg/d），所有患者均未服用阿司匹林。,心血管血栓性事件（MI、不稳定心绞痛、心脏血栓、猝死等）,荟萃分析亦证实 塞来昔布增加心血管事件发生率,心血管事件包括：心血管死亡、心肌梗死 、卒中、心衰以及血栓事件,Circulation. 2008;117:2104-13,Favor Celecoxib,Favor Placebo,循证医学证实塞来昔布增加心血管事件发生率,伐地昔布、帕瑞昔布 增加CABG术后患者心血管事件,N Engl J Med. 2005;352:1081-91.,伐地昔布、帕瑞昔布增加CABG术后心血管事件发生风险,荟萃分析：SCOX-2I类药物整体增加心血管风险高达42%！,BMJ.2006; 332:1302-8,增加42%,纳入45373例特异性服用COX-2抑制剂及传统NSAIDs患者，比较各组心肌梗死、 卒中、血管死亡等严重心血管发生风险，其中SCOX-2I使严重心血管事件相对增加,SCOX-2I 还会增加肾脏相关事件发生风险,JAMA. 2006;296(13):1653-1656.,SCOX-2I包括：罗非昔布，塞来昔布， 伐地昔布，帕瑞昔布，依托昔布等,肾性并发症: 外周水肿，高血压，肾功能异常,114 RCTs ，116094名参与者 (用药组：10126 Vs 对照组：10174),此外，研究发现SCOX-2I 会延迟骨愈合,该研究纳入了多项NSAIDs对骨愈合影响的近期动物试验和临床研究。研究 结果显示塞来昔布、罗非昔布、帕瑞昔布以及吡罗昔康对骨愈合都有抑制作用。,Pharmaceuticals 2010, 3, 1668-1693,越来越多COX-2抑制剂的不良反应,2004年9月，罗非昔布（万络）因心血管副反应退市 2005年4月，伐地昔布因心血管及皮肤副反应严重撤市 2005年4月，FDA要求塞来昔布说明书中增加黑框以示警告 2006年9月20日FDA拒绝帕瑞昔布钠（特耐）美国上市申请 2009年3月“鲁本事件”伪造21篇关于昔布类药物论文,目录,NSAIDs类药物简介 NSAID类药物临床应用及安全性 对COX同工酶的再认识 NSAIDs安全用药总结,很有必要重新审视COX抑制作用及机理,似乎SCOX-2I也不像预期的那么完美， 因此，很有必要重新审视COX抑制作用及机理，从根源上再次做以分析,我们要追究两个问题：,为何SCOX-2I疗效相对于传统NSAIDs无优势？,为何SCOX-2I会显著增加心血管事件风险？,研究表明：COX-1参与炎症与疼痛,已经有研究表明： COX-1和COX-2同时存在于类风湿性关 节炎患者的滑膜组织及体外培养的类风湿 滑膜细胞（巨噬、纤维母、内皮及单核）,COX-1参与病理过程证据,动物实验性关节痛在第5天达到顶峰，以后保持稳定状态,各组 n=8,Physiol. Res. 2009, 58: 419-25,右腿（处理） 左腿（未处理） 对照,COX-1参与病理过程,疼痛在第5天达到顶峰，以后保持稳定状态；COX-2 在第5天时mRNA和蛋白表达最高； COX-1 mRNA和蛋白表达一直在增加，在31天达到峰值；提示COX-1和痛觉维持密切相关,COX-1与实验性关节痛维持密切相关,蛋白相对含量,mRNA 相对含量,各组 n=8, 实验组 Vs 对照组 *P 0.05 ， *P 0.01， *P 0.001,Physiol. Res. 58: 419-425, 2009,COX-1参与病理过程,特异性COX-1抑制剂能有效抑制术后疼痛敏化和维持,Anesth Analg 2005;100:13903,SCOX-1抑制剂有效抑制术后疼痛；SCOX-2抑制剂镇痛效果不明显， 提示COX-1在大鼠术后疼痛中起了关键性作用。,各组n=6 治疗组 Vs 安慰剂组 *P 0.05, *P 0.001,安慰剂 特异性COX-2抑制剂 特异性COX-1抑制剂,撤足阈值：疼痛指标，其值越低，疼痛越明显,基础研究新发现,COX-1参与病理过程,COX-1倾向性抑制剂能有效抑制外周神经疼痛,COX-1倾向性抑制剂能有效缓解外周神经损伤引发的神经痛，时间长达1周。 而COX-2倾向性抑制剂镇痛效果只能维持24h；提示COX-1和神经痛觉维持有关； COX-1倾向性抑制剂能有效缓解疼痛；,Brain Research 937 (2002) 949,PSNL:部分坐骨神经结扎 各组 n=6, 与基线值比较 *p 0.05,基础研究新发现,SCOX-2I镇痛效果不强于NSCOXI 得到合理解释,COX-1不仅限于生理功能， 还参与病理（炎症与疼痛）过程,NSCOXI镇痛效果可能优于SCOX-2I,SCOX-2I： 仅特异性抑制COX-2,传统NSCOXI： 非选择性抑制COX-1 和 COX-2,VS,我们要追究两个问题：,为何SCOX-2I疗效相对于传统NSAIDs无优势？,为何SCOX-2I会显著增加心血管事件风险？,尽管目前发现 所有NSAID类药物均有心血管风险,未用NSAIDs,布洛芬,萘普生,罗非昔布 25 mg,其它 NSAIDs,消炎痛,双氯芬酸,校正后比值比 (95% 可信区间),1.00 (对照),0.86 (0.69-1.07),1.09 (0.99-1.21),1.18 (1.04-1.35),3.15 (1.14-8.75),1.16 (1.04-1.30),1.33 (1.09-1.63),1.69 (0.97-2.93),罗非昔布 25 mg,1.29 (0.93-1.79),AMI=急性心梗; SCD=心源性猝死.对年龄、性别、健康计划区域、病史、吸烟情况和医疗措施应用校正。 Graham DJ, Campen D, Hui R, et al. Lancet. 2005.,但是，SCOX-2I的心血管风险尤其高！,BMJ 2011;342:c7086,NSAIDs对心梗的风险,入选31项研究，受试者达到116429例患者，115000多例患者随访了数年,可能的作用机制,选择性COX-2抑制剂抑制前列腺素但不抑制血栓素，因此会导致凝血机制中促血栓和抗血栓作用的失衡，出现促凝现象； 由于减少了具有扩张作用的PGI2的产生，COX-2选择性抑制剂使得平衡向促血栓倾斜，可能增加心血管系统血栓事件的发生。,从“Fitzgerald Hypothesis”说起,血栓素（TxA2）,前列环素（PGI2）,COX-1,COX-2,Proc Natl Acad Sci USA 96: 272-277, 1999.,促进血小板聚集,抑制血小板聚集,特异性抑制COX-2会使平衡被破坏,血栓素,前列环素,COX-1,COX-2,促进血小板聚集,抑制血小板聚集,传统NSAIDs,COX-1,COX-2,SCOX-2I,Proc Natl Acad Sci USA 96: 272-277, 1999.,传统NSAIDs作用机制,SCOX-2I