张莉蓉细菌耐药与抗菌药物的合理应用.ppt

,张莉蓉 郑州大学基础医学院,细菌耐药 与抗菌药合理应用,药物种类 作用机理 抗菌活力 -内酰胺类 抑制菌细胞壁后期合成 繁殖期杀菌剂 糖肽类 中期合成 同上 磷霉素类 早期合成 同上 氨基糖苷类 抑制细菌蛋白质合成 静止期杀菌剂 大环内酯类 同上 快效抑菌剂 四环素类 同上 快效抑菌剂 林可霉素类 同上 快效抑菌剂 氯霉素类 同上 广谱抑菌剂 恶唑烷酮类（oxazolidinine） 同上 窄谱 低抑高杀 链阳菌素类（Streptogramins) 同上 窄谱 低抑高杀 利福霉素类 抑制细菌RNA合成 静止期杀菌剂 喹诺酮类 抑制细菌DNA合成 静止期杀菌剂 磺胺类 抑制细菌叶酸、DNA合成 静止期抑菌剂,抗菌药物种类及其作用机理,抗菌药物作用机制,叶酸,内酰胺类,万古霉素,氨基糖苷类 四环素 红霉素 氯霉素 克林霉素,多粘菌素,喹诺酮类,利福霉素类,磺胺类,1,6,4,3,5,2,DNA,RNA,核糖体,-内酰胺类（-lactam）抗生素,青霉素类 头孢菌素类 非典型-内酰胺类,青霉素类,青霉素G 半合成青霉素类 半合成耐酶青霉素 半合成广谱青霉素 复合青霉素,一种半合成广谱青霉素加上一种半合成耐酶青霉素 阿莫西林250mg+双氯西林125mg 半合成广谱青霉素加上一种-内酰胺酶抑制剂,青霉素G的抗菌谱与适应症,耐酸青霉素 青霉素V (penicillin V) Gram positive (S.pneumoniae, enterococcus),耐酶青霉素类 苯唑西林(oxacillin) 氯唑西林 (cloxacillin) 双氯西林 (dicloxacillin) S. aureus,广谱青霉素 氨苄西林 (ampicillin) 阿莫西林 (amoxicillin) 匹氨西林 (pivampicillin),抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类 羧苄西林 (carbenicillin) 哌拉西林 (piperacillin) 呋苄西林 (furbenicillin) 阿洛西林 (azlocillin) 美洛西林 (mezlocillin) P. aeruginosa, other GNRs,Clearance: predominantly renal,头孢菌素类抗生素,第一代： 注射用： 头孢噻吩（cefalothin） 头孢唑啉（cefazolin） 头孢硫脒 （cefathiamidine） 头孢替唑 （Ceftezole ） 口服： 头孢氨苄（cefalexin） 头孢羟氨苄（cefadroxil） 注射和口服用： 头孢拉定（cefradine） (S. aureus, Streptococci),第二代： 注射用： 头孢呋辛（cefuroxime） 头孢孟多（cefamandole） 头孢替安（cefotiam） 头孢尼西（cefonicid） 头孢雷特（ceforanide） 口服： 头孢呋辛酯（cefuroxime axetil） 头孢克洛（cefaclor） (H. influenzae, Moraxella),头孢菌素类抗生素,第三代（注射用）： (CSF penetration, iv) 头孢噻肟（cefotaxime） 头孢唑肟（ceftizoxime） (GNRs, not P. aeruginosa) 头孢曲松（ceftriaxone） (Streptococci, GNR) 头孢地秦（cefodizime） 头孢他定（ceftazidime） (P. aeruginosa, GNRs) 头孢哌酮（cefoperazone） 头孢匹胺（cefpiramide） 头孢甲肟（cefmenoxime） 头孢磺啶（cefsulodine）,口服： 头孢克肟（cefixime） 头孢特仑酯（ceferam pivoxil） 头孢他美酯（cefetamet pivoxil） 头孢布烯（ceftibuten） 头孢地尼（cefdinir） 头孢泊肟酯（cefpodoxime pivoxil） 第四代（iv nosocomial infections) 头孢匹罗（cefpirome） 头孢吡肟（cefepime） 头孢利定（cefelidin） (GNR, P. aeruginosa, S. aureus),其他-内酰胺类抗生素,碳青霉烯类 亚胺培南 (imipenem) 美罗培南 (meropenem) 帕尼培南 (panipenem) (Very broad spectrum),头霉素类 头孢西丁 (cefoxitin) 头孢美唑 (cefmetazole) 头孢替坦 (cefotetan) 头孢拉宗 (cefbuperazone) 头孢米诺 (cefminox),氧头孢烯类 拉氧头孢 (latamoxef) 氟氧头孢 (flomoxef),单环-内酰胺类 氨曲南 (aztreonam) 卡芦莫南 (carumonam) (Gram negative only),-lactams-lactamase inhibitor combinations 阿莫西林-克拉维酸 哌拉西林-他佐巴坦,其它-内酰胺类抗生素(一),头霉素类 抗需氧菌作用与头孢菌素类似 对厌氧菌作用强 适用于需氧、厌氧的混合感染，如盆腔、腹腔、妇科感染 常用品种：头孢西丁、头孢美唑、头孢米诺,碳青霉烯类 抗菌谱最广，抗菌作用最强 对嗜麦芽窄食单胞菌及洋葱假单胞菌作用差 常用品种：亚胺培南、美洛培南。美洛培南中枢神经系统不良反应少见。,其它-内酰胺类抗生素(二),单环-内酰胺类：对G-菌包括绿脓有强效，对G+菌、厌氧菌无效。主要品种：氨曲南（君刻单） 氧头孢烯类：拉氧头孢（噻吗灵）、氟氧头孢,头孢菌素类抗生素的基本特点,头孢菌素类抗生素的不良反应,过敏反应 胃肠道反应 低凝血酶原血症 头孢哌酮、拉氧头孢 戒酒硫样反应 头孢哌酮、拉氧头孢、头孢唑肟,大环内酯类抗生素,红霉素（erythromycin） 克拉霉素（clarithromycin） 阿奇霉素（azithromycin） 罗红霉素（dirithromycin）,大环内酯类的特性,蛋白质合成抑制剂 (细菌核糖体50S亚基) 细胞内浓度高 (阿奇霉素 克拉霉素 红霉素) 阿奇霉素和克拉霉素与红霉素不同: 广谱抗菌活性 血清半衰期较长 胃肠道耐受性较好 药物相互作用较少 (阿奇霉素),氟喹诺酮类抗菌药物,氧氟沙星 环丙沙星 培氟沙星 洛美沙星 氟罗沙星 左氧氟沙星 四代：莫西沙星 加替沙星：人工合成的四代，可用于万古 无效的MRSA。,对G+，G-菌均有较强的作用，对厌氧菌也有一定的作用。,氨基糖苷类抗生素,抗肠杆菌科, 假单胞菌 庆大霉素 奈替米星, 依替米星，阿米卡星 妥布霉素 (esp P. aeruginosa) 抗分支杆菌 链霉素, 阿米卡星, 卡那霉素 抗肠球菌 (with ampicillin) 庆大霉素 抗原生动物 (阿米巴病,隐孢子虫病) 巴龙霉素 抗淋球菌 大观霉素,氨基糖苷类的不良反应,肾毒性 耳毒性 风险因素: 年龄, 遗传因素 耳蜗听神经损害 链霉素; 庆大霉素妥布霉素阿米卡星 前庭神经损害 (老年人多见) 神经肌肉阻断 抑制突触前膜Ach的释放 少见, 减慢滴注速度可预防,其它抗菌药物,磷霉素：是化学合成的广谱抗生素、作用于细胞壁合成的早期，分子量180，无抗原性，很少引起过敏。 万古霉素（去甲万古霉素）对G+菌有强效，尤其对MRSA、MRSE。对G-菌无效。注意滴注速度，滴速过快可引起红人综合症。 替考拉宁：新的糖肽类抗生素，半衰期长（27-37h），一天一次给药，仅用于G+菌感染。,抗菌药物过度使用导致,卫生资源浪费 细菌耐药性增加 医院感染问题严重,一、细菌耐药性,细菌耐药性（bacterial resistance） 是指细菌对抗生素不敏感的现象，产生原因是细菌在自身生存过程中的一种生物进化与自我保护的特性。,明显加重医药费用负担， 甚至出现了无药可用的细菌感染!,医院内耐药菌株的变迁,1920,1970,1960,2000,链球菌,葡萄球菌,阴性杆菌,MRCNS,MRSA,VRE,念珠菌属,AmpC,1990,耐药G+菌的历史和现状,1941年临床医生用青霉素治疗葡萄球菌感染时，所有菌株对青霉素均敏感，但到40年代末耐青霉素的葡萄球菌已占60； 甲氧西林于1959年面世，至1960年，欧洲已爆发多起耐甲氧西林金葡菌（MRSA）引起的院内感染； 我国直至1993年才在北京协和医院细菌室分离出第一株MRSA。 附：葡萄球菌耐药史 青霉素耐药甲氧西林耐药（MRSA)糖肽类耐药(耐万古）恶唑烷酮耐药（目前还未发现）,2006-2007年度 卫生部全国细菌耐药监测结果,金葡、表葡和溶葡菌对不同药物的耐药率（R）,我国细菌耐药趋势,我国金黄色葡萄球菌耐药变迁图,我国细菌耐药趋势,“Methicillin-resistant Staphylococcus aureus clinical strain with reduced vancomycin susceptibility”,4 month old with S. aureus sternal wound infection Vancomycin therapy unsuccessful after 6 weeks S. aureus MIC to Vancomycin= 8 g/ml,J Antimicrob Chemother, 1997,常见耐药G+菌介绍,1、MRSA： 往往引起重症肺炎、脓毒血症等，治疗上一定要做到早期确诊、早期干预应用有效药物。 目前对MRSA有效的药物有万古、替考拉宁、利奈唑胺等 2、MRSE： 在皮肤科和有深静脉置管、插管病史的患者较多见，在诊断由MRSE引起的败血症时，最重要的问题是在采血标本时注意皮肤彻底消毒。最好取两个部位的标本。 目前的药物有万古、利奈唑胺等,常见耐药G+菌介绍,3、肺炎链球菌： 是CAP最重要的致病菌，危害很大。尤其在老年人患流感继发耐药肺炎链球菌感染后，往往发展为重症肺炎。 成人CAP中，耐药链球菌比例占3040%左右，耐药程度不高，大剂量的青霉素仍然有效。 疗效不佳时可以选择第三代头孢及喹诺酮等，有时也需要加用万古霉素和一些新的抗G+菌的药，如利奈唑胺等。,社区获得性肺炎患者的细菌学,0,5,10,15,20,25,30,肺炎链球菌,肺炎衣原体,病毒,肺炎支原体,军团菌属,流感嗜血杆菌,革兰阴性菌,鹦鹉热衣原体,伯奈德衣原体,金黄色葡萄球菌,卡他莫拉菌,其它,Woodhead MA, 1998,资料来源于10个国家26个前瞻性研究 (5961 例),耐药率（%）,N=214,N=564,N=410,中国肺炎链球菌对青霉素耐药的发展趋势,*王辉等，中华结核和呼吸杂志 2004年3月第27卷第3期，155-160,中国5家医院阿奇霉素对肺炎链球菌MIC值分布,MIC (ug/ml),*王辉等，中华结核和呼吸杂志 2004年3月第27卷第3期，155-160,75%以上的菌株对阿奇霉素高水平耐药（MIC128 ug/ml),I,S,R,N=410,耐药率（%）,常见耐药G+菌介绍,4、肠球菌： 一半左右的粪肠球菌对青霉素、氨苄西林敏感。粪肠球菌如果对青霉素敏感，用万古的疗效反倒不如青霉素。 屎肠球菌耐药率比较高，往往表现为多药耐药。目前的药物有万古、利奈唑胺等。,Percent Nosocomial Vancomycin Resistance among Enterococci,粪肠球菌(blue)和屎肠球菌(pink)对不同药物的耐药率（R）,我国细菌耐药趋势,耐药G-菌的历史和现状,具有抗G-菌活性的青霉素类最早在1963年推向市场。临床上很快出现由质粒介导的-内酰胺酶耐青霉素菌。 20世纪60、70年代发生了编码氨基糖苷类和耐甲氧苄啶的质粒传播，导致针对G-菌的青霉素类、氨基糖苷类和磺胺类被耐药。 这种情况促进了喹诺酮类和头孢菌素类的开发。,抗菌药应用与耐药发展,20世纪80年代头孢菌素的结构改造（第3代头孢菌素），使针对G-菌的治疗获得了突破。 但头孢菌素的广泛使用也筛选出了耐药性。 这种耐药性包括随着第3代头孢菌素的使用而出现的高产AmpC内酰胺酶和超广谱内酰胺酶（ESBL）。,抗菌药应用与耐药发展,日益增长的ESBL和喹诺酮耐药性推动了碳青霉烯类抗生素的使用。 接下来的问题是：这类药物对耐药生态学将会产生什么影响呢？ 当前,产碳青霉烯酶的肠杆菌存在地域性和罕见性。,我国大肠埃希菌耐药变迁图,我国细菌耐药趋势,20987株大肠埃希菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),10533株肺炎克雷伯菌对常用抗菌药耐药率,耐药率(%),我国细菌耐药趋势,我国铜绿假单胞菌耐药变迁图,13720株铜绿假单胞菌对常用抗菌药耐药率,耐药率(%),7613株鲍曼不动杆菌对常用抗菌药耐药率,耐药率(%),治疗 本院、本病区情况如何？,国内外耐药菌流行趋势要了解 本院、本病区耐药菌的流行现状更重要！,基因水平 蛋白质水平 细胞水平 染色体DNA改变 作用靶位改变 MRSA PRSP VRE VRSA 膜通透性下降 耐药 基因 主动外排 Tn 生物膜形成 质粒 灭活酶、修饰酶产生 ESBLs酶 AmpC酶,二、细菌耐药性发生机理,抗生素对耐药菌的选择,细菌耐药性来源,固有耐药基因：突变 抗菌药物选择压力 Antibiotics selective pressure 获得性耐药基因： 接合- 质粒传播 转化- 自动吸收DNAr 转导- 噬菌体传播,1、细菌产生灭活酶:,内酰胺酶,细菌耐药机制 蛋白水平,青霉素结合蛋白,青霉素,Drug,2.细菌改变靶位的结构,Drug,金黄色葡萄球菌产生新的PBP2a,青霉素结合蛋白2a,金葡菌改变靶蛋白结构，生成耐万古霉素靶蛋白,万古霉素,万古霉素,2019/10/8,细胞外膜、细胞壁,细胞膜,OprD2,3.细菌细胞膜对药物通透性降低： 绿脓、肺克的细菌外膜存在对不同药物的特异性通道。 通道缺失或低表达会导致膜通透性减低。,Drug,Drug,喹诺酮 大环内酯类 亚胺培南,喹诺酮 大环内酯类 亚胺培南,外排泵 排出通道 (OprM),外 膜,外周胞质,细胞质膜,外排泵 (Mex B),膜孔蛋白,Drug,4.增强药物外排 细菌多重耐药的重要机制,耐药性特点,多重耐药（Multi-drug resistance，MDR） 对不同作用机制的抗菌药物同时耐药 如：青霉素类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类耐药 交叉耐药（Cross resistance） 对作用机制相同的各品种药物同时耐药 如：青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类,美国动物用抗生素,Antibiotic Resistance A Global Health Problem,In 1998, 2,500 tons of antibiotics were produced in the U.S. About half was used in humans and most of the remainder was used in farm animals. Since most antibiotics are relatively stable, they likely have a long half-life in the environment, where they can promote resistance. Some nosocomial pathogens are virtually untreatable due to antibiotic resistance: “The Post Antibiotic Era”.,耐药出现,抗菌药物滥用,使 用,怪圈,抗菌药物应用与耐药,新抗菌药物,Post-antibacterial Era,抗菌药物对耐药菌的选择作用,药物种类和选择的病原体 第三代头孢菌素 耐万古霉素的肠球菌(VRE) 产超广谱-内酰胺酶的克雷白菌 耐-内酰胺类的不动杆菌 艰难梭状芽孢杆菌 喹诺酮类 耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA） 耐喹诺酮的革兰阴性杆菌，包括铜绿假单孢菌,引自 Paterson DL Clin Infect Dis 2004;38(Suppl 4):S341S345.,共选择机制,对X敏感 (MIC 8 mcg/ml),对X耐药 (MIC 64 mcg/ml),X 20 mcg/ML,对Y耐药 (MIC 64 mcg/ml),敏感菌落中存在着自发的突变菌株（同时对X和Y抗生素耐药）,给予X抗菌素后，因为敏感菌株的相继死亡，突变菌株被选择出来,耐药的克隆繁殖并成为临床表现，同时对X和Y耐药，即使没有使用Y抗菌素,Science 2009;325:1089,美国制药企业抗感染药开发情况,IND:investigational new drug NME: new molecular entity,抗G+菌感染药物研究进展,近年来被批准用于临床的新抗生素有 利奈唑胺(第一个用于临床的噁唑烷酮类药物)、 达托霉素(第一个用于临床的脂肽类药物) 泰利霉素(由克拉霉素衍生而来的酮内酯类药物) 替加环素(静注用广谱四环素类药物) 糖肽类抗生素:替考拉宁 链阳霉素类:Synercid (奎奴普丁/达福普汀),抗G-菌感染药物研究进展,第四代头孢菌素 -内酰胺酶抑制剂复方制剂 碳青霉烯类,碳青霉烯类药物主要特点比较,（一）抗菌药物合理使用的管理策略 （二）抗菌药物合理使用的技术策略,三、抗菌药物合理使用的策略,（一）抗菌药物合理使用的管理策略,1 抗菌药物应明确规定为处方药物， 加强对药品市场营销的管理； 2 加强各级医院临床微生物检验实验室的建设， 加强细菌耐药性监测研究； 3 加强医师药师定期的知识更新再教育， 加强对公众正确对待感染性疾病的宣传教育。,抗菌药物应用,住院病人抗生素使用情况国内调查,中华医院感染管理专业委员会调查资料,一级医院 90% 二级医院 80% 三级医院 70%,住院病人抗菌药使用情况 国际调查,美国使用率 20% WHO调查使用率 30%,中华医院感染管理专业委员会调查资料 中国住院患者的抗生素使用率高达80 广谱抗生素和联合使用的占58 远远高于30的国际水平,中国细菌耐药性问题 的严重程度已位居 “ 世界前列”!,滥用误区, 抗菌药消炎退热药 抗菌药预防所有感染 以广谱抗菌药对付常见感染 新、贵品种的疗效优于老、廉品种 个人老经验就是真理,急症发热性疾病谱,感染 41% 肿瘤 18% 风湿免疫 11.9% 其它疾病 14.4% 病因未明 14.7%,根据资料统计在感染性疾病中， 细菌性感染与病毒性感染大约各占50%左右,不合理使用抗菌药物的危害,1 细菌产生耐药性 2 菌群失调，导致二重感染 3 药不对症，感染加重恶化 4 引起药源性不良反应,轻者感到不适, 不便,重者致残,死亡 5 浪费药物资源,增加医疗费用负担,病例1：女，28岁，会计，尿路感染住院，一般情况好，中段尿培养，大肠杆菌11万/mL。住院后每日肌注庆大霉素10万U，链霉素1克，卡那霉素1克。一周后，每日尿量减少，并感头晕，耳鸣。又过两日出现24小时无尿，双侧腰痛，头晕加重，频繁呕吐，不敢睁眼，睁眼和动头后呕吐加重，听力明显减退，肌肉发麻。化验：非蛋白氮54mg，尿量10ml/h。 诊断：急性肾衰，第8脑神经损害，神经肌肉传导障碍。 处理：停用一切抗生素，对症处理，35小时后血压恢复正常，尿量450mL，2周后第8脑神经损害逐渐恢复，3周后肾功能基本恢复。 讨论：该病例用药有什么问题？不良反应可否防止？,我国每年约3万名儿童因不合理使用耳毒性药物致聋，其中95以上由于应用氨基糖苷类药物！,病例2：女，6岁，因肠梗阻，回肠盲端穿孔腹膜炎住院手术。化验致病菌为大肠杆菌和金葡菌，对多种抗生素耐药，对卡那霉素敏感，给该药0.5g，溶于250ml葡萄糖液中，缓慢静注。治疗后次日早晨神智昏迷，呼吸抑制，吞咽费力，四肢活动困难。医生未引起注意，当晚又给卡那霉素0.5g，患儿立即神智不清，呼吸呈喘息状，心音消失，血压测不到。 医生突然清醒，当即静注新斯的明25mg，自发呼吸迅速恢复，四肢活动。心音及血压均转好。 讨论：该病例上述反应如何发生？应得到什么启发？,病例讨论3：患者，女，40岁，1991年9月3日，以“月经量多三年，发烧15天入某医院妇产科。诊断为子宫肌瘤、结核性盆腔炎。入院后用链霉素与庆大霉素，6日上午10时行子宫次全切，常规硬膜外麻醉，出现单侧阻滞，ivgtt安定10mg，杜冷丁50mg，再行导管麻醉，麻醉不佳，病人疼痛难忍，考虑全麻。11时 25分诱导插管，iv2.5%硫喷妥钠10mL，司可林24mg后，又iv芬太尼0.2mg，ivg+普鲁卡因1.7%15mL，1h 30min，iv箭毒75mg，血压11/6kpa，即iv麻黄素35mg，血压不升，心跳停。,行胸外心按摩，ivAd，心复跳，但30秒后又停跳。Ad行气管滴入，心复跳，约20秒又停，ivg+多巴胺80mg，氟美松20mg，阿托品0.5mg，冰袋降温，12hiv异丙肾0.5mg，又1mgivg+，心率60次/min，血压6.67/4kpa，但不久心跳又停，12h 10min iv氟美松、Ad各mg，多巴胺60mgivg+ ，去甲2mgivg+ ，心电图示波呈直线，抢救无效死亡，某医院鉴定为麻醉意外死亡。家属不服上告。教训是什么？,为什么抗菌药物应规定为处方药,1 细菌感染性疾病可由不同致病菌引起，应由医生仔细检查，做出诊断； 2 抗菌药物有许多类别，应由医生根据临床经验和致病菌对抗菌药的敏感性和药物在人体内的临床药理特性，选择适当的药物治疗； 3 感染性疾病在发病、发展过程中, 细菌耐药性都在不断改变，应在医生严密观察下，根据病人具体情况及时调整治疗方案,给予恰当的治疗。,4 抗菌药物可能引起药物不良反应或形成药源性疾病，应在医生观察下及时发现药物不良反应给予对症处理。 5 病人自行购买、服用抗菌药物，可因药不对症，或诱导细菌产生耐药性，使感染加重恶化； 长期或经常服用广谱抗菌药物可引起菌群失调，发生二重感染，增加治疗难度。,病例4：男，46岁，于24年前患急性痢疾，其后一直保持慢性腹泻状态，时轻时重，先后住院六次，用过磺胺药，四、诺氟沙星等抗生素，无效。此次入院时大便呈水样，多泡沫，酸性，肠菌群检查：肠球菌消失，大肠杆菌明显减少，产气杆菌占80%。诊断：肠菌群失调，发酸性腹泻，产气杆菌型。治疗措施：高蛋白低糖饮，药敏试验产气杆菌仅对新霉素敏感，4g/dx3，投药48h后大便中已无产气杆菌，另给复合vitB。一周后菌群恢复正常，症状消失，观察一年，病人反映有20年来从未有过的舒适感，体重增加6.5kg。 讨论：该病例成功与失败的教训在哪里？,（二）抗菌药物合理使用的技术策略,1 “降阶梯”治疗策略 2 抗生素循环（轮换）用药策略 3 抗菌药物的联合用药策略 4 根据抗菌药物PK-PD相关性,制定抗生素使用策略 （1）浓度依赖性抗菌药物的PK/PD指证 （2）时间依赖性抗菌药物的PK/PD指证,“降阶梯”治疗策略,在重症感染及早、合理 和足够的抗生素治疗显著 降低患者病死率;,一旦病原学诊断明确 (48-72小时) 则立即缩窄抗菌谱， 改为敏感、针对性强 的抗生素,抗菌药物循环（轮换）用药策略,由于抗生素耐药率不断上升，早在上世纪70年代就有人提出抗生素循环（轮换）用药，以减少同一种药物长时间使用造成耐药增加; 目前对此虽然并不否定， 但轮换周期、药物选择、 如何监测等问题并无一致意见。,抗菌药物联合治疗策略,联合治疗除增加覆盖面、取得协同效应外，还作为防止细菌耐药性的一种策略被提出，尤其对于铜绿假单胞菌、不动杆菌等高耐药细菌。,合理联合 提高抗感染疗效 减少细菌产生耐药性 减少不良反应发生率 或减轻不良反应,不合理联合 菌群失调，二重感染 导致细菌发展多重耐药 增加不良反应发生率或 加重不良反应程度,抗菌药物的分类与联合应用结果,抗菌药物联合用药的模式,1. 酶抑制剂与抗菌药物联合制剂： -内酰胺类抗生素/-内酰胺酶抑制剂 磺胺药/四氢叶酸还原酶抑制剂（TMP） 2 有协同作用的二药联合： 如青霉素类或头孢菌素类某个品种/氨基糖苷类某个品种,3 有相同抗菌作用的药物2-4种药物联合以加强菌作用，减少耐药性； 抗结核四联化疗，三联或二联化疗 二种抗铜绿假单孢菌抗生素联用治疗铜绿假单胞菌感染 4 不同抗菌作用药物联合，分别针对混合感染中某种致病菌，如以下混合感染。 革兰阳性菌与革兰阴性菌混合感染 需氧菌与厌氧菌混合感染 细菌与真菌混合感染,联合用药的适应症,恰当地联合用药,提高疗效，降低毒性， 延缓或减少耐药性的产生,病例5：男，78岁，一天来因发热、腹泻，陷入昏迷，于12月8日夜入院。入院一日腹泻加重，日泻8次，脓性黏液便，伴里急后重，高热41oC。入院后输液矫正脱水，静滴四环素及一般支持疗法，9日上午渐清醒，能对答问话，但不甚清楚，持续治疗3天后未进一步好转，大便次数较多。12日肌注氯霉素，利特灵保留灌肠，仍不见效。14日加用新霉素口服，15日大便减为3次，但17日又趋恶化，大便不可数，体温40oC，心率120次，昏迷，有严重全身衰竭表现。鉴于患者年老，病情危重，家属提出放弃积极治疗。医生当即停用一切抗生素，只静注葡萄糖液，内服维生素B1，C及针刺疗法。三日后体温降至38oC， 37oC，大便转为正常，食欲增进，以后病情日益好转，12月30日病愈出院。诊断：菌痢伴有中毒性休克；肠菌群失调。 讨论：从该病例停用一切抗生素中得到什么启发？,根据PK-PD相关性制定抗菌药使用策略,为使抗菌治疗发挥疗效和减少耐药菌株产生，必须根据药动学/药效学参数指导抗生素治疗。 PK=Pharmacokinetics,药代动力学 PD=Pharmacodynamics,药效动力学,（1）时间依赖性抗菌药物： 包括-内酰胺类，林可霉素类，红霉素及糖肽类抗生素等 决定疗效的参数是血药浓度高于MIC的时间即 TimeMIC（TMIC） TimeMIC 40%50%（一般可达到满意杀菌效果） TMIC 60%70%（能达到很满意杀菌效果） 血药浓度高于MIC的时间即应达到给药间隙时间的40-50%,（2）浓度依赖性抗菌药物： 包括喹诺酮类，氨基糖苷类， 四环素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑。 判定本类药物能否达到满意疗效的指证为： PK/PD：AUC/MIC (AUIC) 或 Peak/MIC AUIC 12.5 Peak/MIC 10-12.5 AUC: 曲线下面积 (PK参数) Peak: 血药峰浓度 (PK参数) MIC: 最低抑菌浓度 (PD参数),抗生素PK/PD参数,T(h),Con.,Cmax/MIC,AUC/MIC,MIC,TMIC,不同药物不同浓度杀菌曲线,Time（h）,LogCFU,Tobramycin 妥布霉素,Ciprofloxacin 环丙沙星,Ticarcillin 替卡西林,氨基糖苷类： 具有抗生素后效应，推荐每天一次给药，以提高血药峰值浓度。 喹诺酮类 ： 则应适当提高给药剂量，严重感染应用400mg静脉滴注q12h,疗效更确切、更安全。,抗菌药选择时需考虑的因素,药物,感染部位浓度,对细菌MIC,结果,微生物学 抗菌机制 抗菌谱 耐药性,药代动力学 吸收、分布、代谢、排泄 给药方案,药效学 时间/浓度依赖型 杀菌剂/抑菌剂 组织渗透 抗菌时效,临床效果 细菌清除 患者依从性 耐受性 时效 价格,感染流行病学,细菌感染常见致病菌 革兰阴性（G ）菌 革兰阳性（G ）菌 大肠埃希菌 金黄色葡萄球菌 肺炎克雷伯菌 表皮葡萄球菌 铜绿假单胞菌 溶血性链球菌 不动杆菌属 肠球菌,常见高度耐药菌,金黄色葡萄球菌,结核杆菌,铜绿假单胞菌,不动杆菌,四、常见高度耐药菌的治疗,肺炎链球菌 1.青霉素类 全球范围内，青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）的检出率呈显著的地域性差异； 我国肺炎链球菌绝大多数属于低度耐药菌株； 青霉素或氨苄西林等-内酰胺类抗生素仍可作为我国CAP治疗的一线药物。,耐药率（%）,N=214,N=564,N=410,中国肺炎链球菌对青霉素耐药的发展趋势,*王辉等，中华结核和呼吸杂志 2004年3月第27卷第3期，155-160,2.大环内酯类 对大环内酯类抗生素的高耐药率是我国肺炎链球菌有别于他国的另一个重要耐药特性。 据中国细菌耐药检测研究组2003监测：耐药率73.3，其主要机制为靶位改变及主动外排系统。 曾有学者提出，克拉霉素、阿奇霉素等新型大环内酯类抗生素组织分布好，感染局部浓度高，但疗效如何，有待探讨。 PRSP高度耐药菌株所致感染的治疗首选万古霉素,中国5家医院阿奇霉素对肺炎链球菌MIC值分布,MIC (ug/ml),*王辉等，中华结核和呼吸杂志 2004年3月第27卷第3期，155-160,75%以上的菌株对阿奇霉素高水平耐药（MIC128 ug/ml),I,S,R,N=410,耐药率（%）,肺炎链球菌经验治疗,青霉素敏感株(MIC0.1mg/L) 大剂量青霉素或氨苄西林 低度耐药或中介株(1mg/L MIC0.1mg/L) 头孢曲松或头孢噻肟 不伴有中枢神经系统感染者亦可选用大剂量青霉素（1000万u/d）或氨苄西林（阿莫西林） 亚胺培南、头孢吡肟、头孢呋辛亦有效 新氟喹诺酮类亦具良好作用 高度耐药株(MIC2mg/L) 万古霉素利福平或新氟喹诺酮类 新氟喹诺酮类体外有效,(二)耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA),MRSA对氯霉素类、氟喹诺酮类、大环内酯类、氨基糖苷类、四环素类及磺胺类等均有较高的耐药率。 对它的治疗主要应用万古霉素、去甲万古霉素和替考拉宁。,金葡、表葡和溶葡菌对不同药物的耐药率（R）,我国细菌耐药趋势,(三) 耐万古霉素的金黄色葡萄球菌(VRSA）,2002年出现对万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌 目前13株以上耐药株。 耐药机制复杂 治疗: 利奈唑胺或链阳霉素,(四) 耐万古霉素的肠球菌(VRE),肠球菌感染主要是粪肠球菌(80%)和屎肠球菌(20%)。 耐药机制是由于存在耐药基因VanA,VanB,VanC等 目前尚无有效的治疗药物。 VanA型： 1.高剂量氨苄西林(氨苄西林/舒巴坦)+庆大霉素; 2.环丙沙星+磷霉素钠+庆大霉素; 3.克林沙星; 4.链阳霉素对屎肠球菌有强大作用,对粪肠球菌差。 VanB,VanC型：替考拉宁或加庆大霉素。,粪肠球菌(blue)和屎肠球菌(pink)对不同药物的耐药率（R）,我国细菌耐药趋势,(五)产超广谱-内酰胺酶(ESBLs) 的革兰阴性菌,常见产ESBLs细菌为肺炎克雷伯杆菌、肠杆菌、 枸橼酸杆菌、铜绿假单胞菌等。 产ESBLs细菌治疗 1. 首选碳青霉烯类(亚胺培南、美洛培南