AKI诊治和分期.ppt

急性肾损伤的早期诊断与处理,是一种临床常见的综合征，定义为患者的肾功能突然快速下降，表现为血清肌酐上升或尿量下降。该临床综合征曾经有25个名称，35种定义。,急性肾损伤（AKI）的定义,在ICU发生AKI的情况报导也不尽相同，从1至25，患者的死亡率从1560不等。 急性肾衰竭主要指需要进行肾脏支持治疗的急性肾损伤患者，并不是全部。,急性肾损伤（AKI）的流行情况,2019年，急性透析质量调查（Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI)）工作组通过专家的广泛讨论与共识后制定了RIFLE体系。RIFLE分别代表了不断增加的严重性程度分级危险（Risk）、损伤（Injury）、衰竭（Failure）、以及两个预后分级丢失（Loss）、终末期（End stage kidney disease）。,三个严重程度分级是以血清肌酐水平变化或尿量变化为基础定义的； 两个预后的分级的定义基础是肾功能丢失的时间，也就是4周，和3月。,2019年，AKI网络（AKIN），这是一个多学科国际研究小组，对RIFLE进行了部分修改。主要包括：将FIFLE危险分类中血清肌酐升高50扩展到0.3mg/dl；每一个标准诊断前设立了一个48小时的窗口；不管患者的尿量或血清肌酐水平是多少，只要开始了透析即定义为肾衰竭；AKIN建议应用1、2、3期代替R、I、F。,RIFLE-Risk/AKIN Stage 1（RIFLE的危险期AKIN的1期） 在一定程度上，AKI的1期患者很可能是最为重要的一组病人，因为该期患者完全有可能逆转。RILFE标准或许可有助于医生认识肾损伤的危险、启动治疗或预防性措施。,无法分辨功能性(暂时性低灌注)、结构性(ATN)； 肌酐测定方法不统一，无法进行相互间的对比： 尿量可能是AKI的第一个线索，但不能代替肌酐(利尿剂或非少尿型？)，心肺旁路的患者术后8小时尿量不足800ml即开始RRT。,11,RIFLE-Injury/AKIN Stage 2（RIFLE损伤AKIN2期） 血清肌酐与尿量多数从单纯功能性发展为器质性。 Hoste在5383名ICU患者的研究中首次发现该期与患者生存预后独立相关（排除了基线水平疾病的严重程度、合并疾病、年龄）。 13以上（36.8）的患者会从2期发展至3期。,12,RIFLE-Failure/AKIN Stage 3（RIFLE衰竭AKIN3期） 肾功能已明显下降，RRT是最为重要的治疗手段。 启动RRT指征：容量负荷过重、高钾血症、代谢性酸中毒、明显的尿毒症症状。 虽缺特异性证据，将RRT启动指征扩展至“支持性治疗”范围。因为RIFLE衰竭期患者不接受RRT者，有较高住院死亡率。 最近研究提示，ICU患者达该期的AKI仅14.2%接受RRT。这些证据要求我们改变对这一疾病的认识与看法，是不是肾脏支持疗法应用不足还是延误了呢？,13,Loss and End-Stage Kidney Disease（丢失与终末期肾病） Uchino的近期研究提示，13.8%的AKI患者在出院时仍然需要依赖透析治疗。 有关这一个阶段的研究工作仍然十分的不足。来自近期的急性肾衰竭实验网络提示，需要RRT治疗的AKI患者中完全恢复者不足50。,14,AKI的流行病学与发病情况,Hoste对7个ICU中5383名重症患者进行了AKI分析，结果提示： 危险期者发生率12，死亡率8.8 损伤期者发生率27，死亡率11.4 衰竭期者发生率28，死亡率26.3% 无AKI者总体死亡率仅为5.5%。,15,Uchino利用RIFLE对20196住院时间超24小时的患者进行了3年随访，分析该体系的预测能力 达到R期者为10，住院死亡的OR值2.5 达到I期者为5，住院死亡的OR值5.4 达到F期者为3.5，住院死亡的OR值10.1 随着RIF分析的增高，患者死亡率几乎呈直线上升 R组较无AKI者死亡率增加了2倍,16,1、高度的器官特异性，能够区分肾实质、肾前、肾后性AKI以及急性肾小球损伤。在临床实际工作中，最好而且可利用的用于区别肾实质性与肾前性AKI的实验方法就是尿沉渣检查、肾小球滤过钠的排泄分数。肾前性损伤时，尿沉渣是正常的，而肾实质性损伤时尿沉渣中可出现肾小管上皮细胞、颗粒与白细胞或蜡样管型。,诊断AKI的理想生物标志特点,18,2、能够识别AKI的病因（低氧血症、毒素、脓毒症、或这些因素的联合）； 3、与肾活检组织学改变相关联，也就是能够反映肾活检组织学变化。 4、对于早期肾损伤具有位点特异性、能确定不同节段肾小管 病变（AKI的发病机制涉及到小管的不同节段）。 5、相应的实验室测定应该简单而且快捷、准确可靠、便宜而且易用，能进行大规模样本研究。,6、与肾小管损伤的程度相关，对早期发现微小病变以及更严重损害的发作具有敏感性。这样的标志物应该在AKI的全程可以进行监测，而且要有一定的阈值以评价AKI的进展与缓解。至目前为止，尚没有好的办法来评价与区别良性、轻度、中度、严重肾功能异常。 7、测定手段应该是非侵入性；,AKI的血清标志物,血清肌酐、尿素氮,诊断早期AKI的最常用标志。不管是否存在少尿与否，短期内血清肌酐浓度水平升高即可检测到AKI的发生，特别是严重少尿时。 缺点 ： 不能确定是否肾小管坏死； 变化晚于肾小球滤过率的丢失，即不敏感，一般GFR丢失50以上时才发生变化； 肾外因素的影响较大如年龄、性别、体重、脱水、营养状态、饮食；,21,中性粒细胞明胶酶相关脂笼蛋白Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) 25KD蛋白质，共价键结合于人类中性粒细胞明胶酶，是AKI敏感、特异、高度预示性的早期标志物。 血清NGAL测定可预示心肺旁路与造影剂后的AKI发生情况，也是重症脓毒症患者合并AKI敏感，但并不特异的生物标志。血清中NGAL浓度水平高于25g/l时提示AKI。,一种内源性肾功能标志物，早于肌酐。它即可以有助于诊断肾功能异常，也有助于明确AKI进展。 是内源性半胱氨酸蛋白酶抑制剂，所有有核细胞产生，衡定速度向血液中释放。较小分子量（13.3KD）、带有正电荷，易滤过到原尿，近曲小管完全吸收并分解代谢。 反映重症患者合并AKI时，较肌酐值早2448小时。也就是说它是早于肌酐的AKI诊断指标之一。,血清胱抑素C（Cystatin C）,23,诊断AKI并不特异，因为它只是受损肾小球滤过率的早期标志物，而且不是肾小管损害。 血清胱抑素C独立于年龄、性别、种族、体重指数、脱水状态，而且可以采用一种简单的nephelometric方法进行测定。 由于它是产生速度十分衡定，测定其血清浓度则可以反映肾小球滤过率水平，这并不受感染、肝病、炎症的影响。,尿液检查是各种肾脏病的诊断、定性临床特征、预测其临床转归的常规、非创伤性方法。尿液中AKI生物标志物应该具备下列特点： 1、可特异性地监测肾小管损害； 2、能早期发现肾脏损害（在血清肌酐与尿素氮升高以前）； 3、它们的尿液中浓度水平必须与肾脏病的急性特点相关。 4、能预测肾脏病的进展与不良预后； 5、有助于快速决定最佳治疗选择；,尿液是测定AKI生物标志的临床标本,1、坏死调亡、损伤或功能异常的肾小管细胞释放的酶类，它们必须进入到尿液中； 2、尿液中低分子量蛋白质（分子量小于40KD），尿中出现这些物质提 示近端肾小管重吸收能力的损害； 3、AKI过程中肾脏产生的特异性蛋白质。,文献中推荐的AKI生物标志物分为3类：,肾小管不同位，如细胞膜、溶酶体、细胞质，中含有不同的酶类，很多酶只在某些细胞的部位才会表达，所以测定分析尿液中这些酶谱的变化，将有可能为我们提供有关肾小管损害部位、程度或大小、特性等较为详细的资料，或反映肾小管坏死或功能异常。,肾脏局部的尿酶学,尿中水平升高提示肾小管上皮细胞的刷状缘损害，微绒毛丢失。测定的技术难点是这些物质相对不稳定（尿液收集后4小时内必须完成测定），而且需要对尿液中的干扰物质进行事先的预处理，这种处理可能需要层析柱滤过。,肾小管刷状缘酶：硷性磷酸酶、谷氨酰转肽酶、alanine氨基肽酶,GST：近端肾小管上皮细胞合成； GST：远端小管合成。 根据它们在尿液中的表达来判断小管损伤的部位。尿标本的正确收集贮存需要加入一定的酶活性稳定剂。,胞浆酶类：谷氨酰转肽酶的同功酶,近端肾小管上皮细胞溶酶体内最具活性的糖苷酶，可特异性反映肾小管损害，分子量较大（大于130KD），排除了肾小球滤过到尿液的可能。活动性肾脏病病程中，尿中NAG水平持续性增高。尿中NAG活性增加提示肾小管细胞损害。持续高水平的尿NAG提示预后不良。,溶酶体酶：NAG,尿液酶类谱是肾小管损害相当敏感的标志，与血清肌酐上升、GFR下降相关。 尿酶谱变化早于肾小管性蛋白尿，更敏感。 尿酶谱特点对于分析肾小管损伤的时间有一定的帮助，因为丙氨酸氨基肽酶、丰含半胱氨酸蛋白（CYR61）在肾损伤的第一天就可以出现，AKI的后期下降，那怕肾损害依然在持续。,31,肾小管释放酶的敏感阈值较低，尿酶谱实用性受到很大限制，酶释放虽然肯定与肾损伤有关，但不能确定其原因与是否可逆性。 肾功能的标准血液标志物升高前4天即可发现尿酶谱的变化，确认那些AKI的高危患者，便于早期采用干预性措施。,低分子量蛋白质（小于40KD）由多种细胞产生、通过肾小球滤膜进入到尿液，在近曲小管完全重吸收。尿液中低分子量蛋白质水平升高提示（小管蛋白尿）这些蛋白的滤过负荷过大，或者小管功能异常损害。反映近端肾小管受损的最好尿低分子标志物包括1、2微球蛋白、视黄醇结合蛋白RBP、胱抑素C。,尿液中低分子量蛋白质： 1、2微球蛋白、视黄醇结合蛋白RBP、胱抑素C,1微球蛋白（31KD）：肝脏合成后快速结合到血清免疫球蛋白A的蛋白质。非结合游离态可自由通过肾小球滤过膜，并被近端小管上皮重吸收。 2-微球蛋白（12KD）：与组织相容抗原具有同源性的蛋白质。可自由通过肾小球。尿液中浓度增高提示肾脏毒性效应（造影剂）。但它并不是一个预测需要RRT的良好指标。检测这一物质的最大困难在于它在不同PH值的尿液的稳定性是不同，低于6时更差。在硷性环境中它的稳定性明显改善。,RBP：与血浆中前白蛋白具有一定的结合能力，转运维生素A。易通过肾小球，完全由肾小管重吸收。即使肾小管重吸收能力的轻微下降也可以导致尿中RBP浓度升高。 与2微球蛋白相比，RBP的优点就在于它在低PH值环境下仍然保持稳定。,胱抑素C（13KD）：易于通过肾小球、肾小管重吸收并代谢，而不被肾小管分泌。 胱抑素C在尿中的浓度很低，不受非肾脏因素的影响，如年龄、体重指数。由于它不受生理节奏的影响，所以一次尿标本测定即可。 尿液中胱抑素C肌酐比值是肾小管功能异常的一个良好标志。肾小管功能受损时，尿中胱抑素C的浓度水平可以比正常值高200倍。AKI患者尿中胱抑素C排泄水平升高预示患者不良预后，早期即需要RRT。稳定性好，可进行常规贮存。,36,尿中AKI特异性标志物可以分为下面三类： 1、与AKI相关的特异性基因表达的产物 2、尿液中细胞因子与趋化因子 3、肾小管的结构与功能蛋白质,肾脏产生的AKI特异性标志物,CYR61：富丰半胱氨酸的肝素结合蛋白，密切结合在细胞与细胞外基质。作为细胞信号分子完成很多功能，在组织修复与新生血管过程中起到保护作用。 肾脏缺血后，可诱导肾小管上皮表达CYR61mRNA。肾脏缺血（30分钟）后的36h尿中表达上升，69h达到高峰并维持24h，然后下降，虽然损害依然存在。由于它诱导速度很快，CYR61很可能会成为一个肾损害的早期标志物，有助于建立有效保护性治疗。,与AKI相关的特异性基因表达的产物,NGAL：肾脏缺血、脓毒症、肾毒性物质可诱导NGAL基因表达。NGAL的生理作用尚不清楚。 肾脏缺血时NGAL在多种不同的肾单位多处可上调表达，近端小管增生细胞聚集。受损的肾小管表达NGAL，可诱导再上皮化、降低凋亡。 心脏术后2hNGAL即上升，尿中早于血清。血清与尿液中NGAL的升高与血清肌酐水平密切相关。提示尿NGAL浓度是一种敏感、良好预测性、早期的标志物，区别肾前性肾功能异常与AKI或慢性肾脏病。,39,KIM1：肾小管蛋白质，健康人测不到。近端肾小管缺血与急性毒性时检测到。尿中KIM1的外功能域是人类AKI的特异性、敏感性、有前途的标志物，不受尿液理化物性的影响。 肾小管受损后第1天KIM1升高至少5倍以上，而血清肌酐与尿素氮晚到受损后第3天才升高。心脏手术后几个小时就会检测到KIM1在尿液中大幅增长。尿KIM1排泄水平升高对于检测肾脏缺血相当有特异性，而且几乎独立于慢性肾病的类型或尿道感染。对于AKI患者而言，高水平KIM1预示患者的预后较差。,40,炎症性细胞因子： Gro-、IL6、IL8、与IL18在AKI诊断中的价值有待进一步确定，虽然它们可能会在AKI不同阶段有所变化。因为重症患者特别是脓毒症时均会升高。缺乏特异性。,尿液中细胞因子与趋化因子,41,Gro-：鼠角质细胞来源化学趋化因子同源类似物。小鼠肾缺血时，18个被选细胞因子与化学趋化因子中，它是血清与尿液中第一个高表达、持续时间最长的一个。 缺血后3小时，其在血清与尿液中的浓度达到峰值，然而，组织学变化1小时后即很明显，血清肌酐上升却在缺血开始12小时之后。测定尿液Gro可早期诊断缺血诱导的AKI、预示AKI的进展。需要RRT的肾移植者尿液中其浓度也明显升高，而移植后肾功能正常者却不高。,42,IL18：促炎症细胞因子，多种组织缺血损害、炎症过程中的介导物质。可趋化中性粒细胞、在脓毒症的病理生理过程中起到一定的作用。 在缺血性肾小管坏死动物模型，除了中性粒细胞的作用之外，caspase1介导的细胞内IL18活化参与了AKI的损害过程。这两种因子的来源是缺血的小管上皮细胞。,43,缺血与肾毒性导致的AKI时，测定尿中IL18是一种简单、可靠、便宜的早期检测手段。 在诊断AKI时，IL18的尿液浓度测定的敏感率与特异率均在90以上。 在不同重症患者人群中、包括心脏手术后的儿童，尿中IL18升高发生于AKI诊断之前的2448小时，而且与临床状况的恶化相关。,44,F肌动蛋白：近端肾小管的顶端膜对缺血十分敏感，发生快速（5分钟内）、时间依赖性结构变化（源于微绒毛内肌动蛋白解聚）。 肌动蛋白去聚合因子（ADF，19KD）：磷酸化蛋白质结合性肌动蛋白，对肌动蛋白解聚动力过程具有调节作用。缺血引起PH的下降，导致PH依赖性ADF去磷酸化进而激活该蛋白质，导致细胞顶膜部位F肌动蛋白的贴覆、去聚合、脱落，成为微绒毛破坏的原因。在生理环境下，尿中均测不到ADF与肌动蛋白，低氧后30分钟尿中即可发现这两种物质。,肾小管的结构与功能蛋白质,45,NHE3（钠氢转换子3）：是肾小管上最为丰富的钠转运子，定位于肾脏近端肾小管上皮细胞的项膜、顶膜下的内涵体，可吸收肾小球滤液中6070的钠与碳酸氢盐。 AKI时肾小管内重吸收钠能力下降提示该因子丢失。尿液中NHE3水平升高认为是急性肾小管损害的一个标志，