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糖皮质激素诱发骨质疏松症 （GIOP）,骨骼的功能,支撑身体 保护内脏 运动 造血 矿盐贮备库,主要内容,骨骼代谢基础知识 GIOP概念及发病机制 GIOP治疗药物 GIOP治疗指南 骨质疏松治疗新药进展,主要内容,骨骼代谢基础知识 GIOP概念及发病机制 GIOP治疗药物 GIOP治疗指南 骨质疏松治疗新药进展,骨骼的主要成分,骨骼有机质： 细 胞 I型胶原 90% 其它蛋白10% (糖蛋白、骨钙素、 骨粘素、骨联素、 骨涎蛋白等) 骨骼无机质：钙、磷、镁,成骨细胞（Osteoblasts）,来自间充质干细胞 位于骨表面 产生类骨质,Picture courtesy Gwen Childs, PhD.,骨细胞（Osteocyte ）,成骨细胞被类骨质包围后成为骨细胞 功能被认识得很少 调节骨骼对应激和压力的反应,Picture courtesy Gwen Childs, PhD.,破骨细胞（Osteoclast）,来自造血干细胞 多核细胞 功能是刺激骨吸收 破骨细胞分泌酸性物质及酶类，引起骨吸收,Picture courtesy Gwen Childs, PhD.,破骨细胞,11113,osteoblast,osteoclast,fat,骨骼中细胞,I型胶原（Collagen I）,大体构造： 密质骨（皮质骨） 松质骨（小梁骨）,钙元素的生理作用,骨骼与牙齿的主要成分之一 为多种酶的激活剂和抑制剂 参与凝血过程 参与骨骼肌、心肌与平滑肌的收缩 参与腺体分泌功能 维持细胞膜及腺粒体通透性 参与神经递质释放,钙平衡调节激素,1,25(OH)2D3,PTH,Calcitonin,肠道,骨骼,肾脏,靶组织,PTH,84个氨基酸构成多肽 生物活性区域位于氨基端1-34片段,肾脏： 促进肾脏远曲小管对钙的重吸收 增加肾脏1羟化酶活性 促进活性维生素D的生成 骨骼： 小剂量、间歇PTH促进骨形成 大剂量、连续PTH促进骨吸收,PTH作用,间接增加肠钙吸收,是类固醇激素，维生素D3即胆骨化醇 维生素D2即麦角骨化醇,维生素D,25(OH)D是体内维生素D的主要储存形式 1,25(OH)2D3是维生素D的活性形式,促进肠道、肾小管对钙磷的吸收 动员骨钙和磷作为生成新骨的原料 甲状旁腺、胰、垂体、胎盘也有1,25(OH)2D3受体 骨骼肌是其靶器官，增加肌力 作用于淋巴组织，调节免疫,维生素D生理作用,降钙素 甲状腺滤泡旁C细胞分泌 32个氨基酸构成的多肽 抑制破骨细胞活性 抑制近端肾小管对钙、磷重吸收 中枢性和外周止痛作用 降钙素水平升高见于：甲状腺髓样癌,正常骨重建,骨转换：时空偶联过程,主要内容,骨骼代谢基础 GIOP概念及发病机制 GIOP治疗药物 GIOP治疗指南 骨质疏松治疗新药进展,正常骨 骨质疏松骨,以骨强度受损、致骨折危险性升高为特征的骨骼疾病 骨强度：取决于骨密度和骨质量两方面,骨质疏松症定义,NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis. JAMA 285 (2019): 785-95,骨密度(70%),骨质量(30%),+,几何学和微结构 骨转换率 矿化程度 损伤累积 基质 / 胶原质量,aBMD = g/cm2 vBMD = g/cm3,骨强度,骨质疏松损害骨强度 增加骨折的危险性,Slide Modified: on: 9/4/2019 8:44:06 AM SL3 Rev: 47 on: 9/25/2019 6:38:58 PM SL1 Rev: 128,Review: WPDF# for global kit: LX201908c (Li Xie 090403),Reviewer Memo:,Source: see reference in notes,Memo: made title active tense 15Aug03 - MR modified notes 15Aug03 - MR,Adapted from NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis. JAMA 2019,骨小梁的减少使骨强度降低,继发性骨质疏松症,由于某些疾病、药物、器官移植或其他原 因造成的骨质疏松症 最常见病因是类固醇性骨质疏松症（GIOP） 最危险病因是恶性肿瘤,GIOP的概念,由内源性或外源性糖皮质激素引起 特征：骨强度受损，骨折危险性升高,骨质疏松,严重骨质疏松,正常,Courtesy Dr. A. Boyde,引起GIOP的常见疾病,免疫系统疾病 类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮 干燥综合征、皮肌炎、混合性结缔组织病 内分泌系统疾病：库欣综合症 呼吸系统疾病：哮喘、肺间质病变 肾脏疾病 血液系统疾病 消化道疾病 器官移植 其他,类风湿性关节炎,SLE,皮肌炎,糖皮质激素显著升高骨折风险,J Bone and Miner Res,2000;15(6):9931000,低糖皮质激素用量与骨折率,J Bone and Miner Res,2000;15(6):9931000,髋部骨折与糖皮质激素的使用（n=17957）,GCS对骨骼的影响是快速的 影响呈时间和剂量依赖性 显著降低骨密度、增加骨折率 GCS不存在对骨骼的安全剂量,GCS影响骨骼的剂量和时间,VALUE IN HEALTH 2019;8 (1):24-31,GIOP的机制,Eur Spine J 2019，15: 10351049,雄激素 破骨细胞凋亡 破骨细胞形成 ？PTH 钙磷吸收（肠道和肾脏）,Baillieres clinical endocrinology and metabolism,2000,14(2):279-298,GIOP的内分泌机制,主要内容,骨骼代谢基础 GIOP概念及发病机制 GIOP临床表现及诊断 GIOP治疗药物 GIOP治疗指南 骨质疏松治疗新药进展,GIOP的临床表现,身高变矮,骨折(脊柱、髋部、腕部),疼痛,驼背,糖皮质激素过多的内分泌表现,库欣综合症：满月脸、多血质,股骨头坏死,长期低剂量吸入GC股骨颈骨折15年后股骨头坏死 Joint Bone Spine 71 (2019) 237239,每年发生脆性骨折超过100万例,我们能做些什么？,骨质疏松性骨折,骨质疏松性骨折,GIOP的诊断标准,由糖皮质激素引起 由过多糖皮质激素引起的脆性骨折即可诊断为GIOP 符合骨质疏松症诊断标准,中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会. 原发性骨质疏松症诊治指南(讨论稿). 中华医学会第4次全国骨质疏松和骨矿盐疾病学术会议论文汇编. 2019年5月.,-,双能X线吸收法(DEXA),骨形成指标 总碱性磷酸酶和骨源性碱性磷酸酶（ALP） 骨钙素（BGP） I型前胶原羧基端前肽（PICP） 氨基端前肽（PINP）,骨吸收指标 抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP） 尿羟脯氨酸（HOP） 吡啶啉（Pyr）脱氧吡啶啉（D-Pyr） I型胶原交联羧基末端肽（CTX）与氨基末端肽（NTX） 尿钙与肌酐比值（Ca/Cr）,主要内容,骨骼代谢基础 GIOP概念及发病机制 GIOP治疗药物 GIOP治疗指南 骨质疏松治疗新药进展,防治措施,中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会 骨质疏松与部分骨矿盐疾病诊疗指南,坚持运动,纠正不良嗜好,慎用药物 努力恢复活动能力 选择合适的鞋 保持良好视力、听力 老人应了解怎样减少室内危险,注意预防跌倒,钙元素含量,钙和维生素D是应用最广的骨松治疗药物 美国2019年钙销售额达99.3 亿美元 但足量的钙不足以保证骨骼健康 不足以降低椎体及非椎体骨折,Vit D来源和代谢,通过阳光照射皮肤合成VitD或经饮食获得VitD 紫外线照射 (波长290-315 nm) 对于合成VitD很重要 天然食物很少含有VitD,N Engl J Med 2019;357:266-281,维生素D代谢过程,脱氢胆固醇,VitD3,25(OH)VitD3,1,25(OH)2VitD3,阿法D3,1,25(OH)2VitD3,活 性,骨化三醇,1,25(OH)2VitD3,1羟化酶,25羟化酶,活性维生素D的作用机制,活性维生素D,作用于甲状旁腺，直接抑制PTH合成和分泌,促进小肠对钙的吸收，间接抑制甲状旁腺合成与分泌,调节骨代谢促进骨形成,免疫调节作用,增加骨密度,阿法迪三的多重疗效,活性VitD有多重骨骼外益处 免疫调节：调节T细胞功能 抑制IL-6、IL-12、TNF-等炎症性因子 改善神经肌肉协调性 增加肌力 降低跌倒风险,1-羟基维生素D（阿法骨化醇）对于风湿性关节炎患者的多重效应,研究设计 62 名骨量减少的风湿性关节炎患者 (平均年龄：65岁， 40-80岁) 组1：1000IU 维生素 D3 + 500mg钙 (每天) 组2：1ug 阿法骨化醇 + 500mg钙 (每天) 治疗4 周 康复计划和抗风湿治疗药物不变,Scharla SH, arthritis + rheuma 2019, in press,对风湿性关节炎患者肌肉强度的影响,Scharla SH et al. J Rheumatol 2019,伸膝力增加 %,阿法骨化醇（1ug/天） 维生素D（1000IU/天）,对风湿性关节炎患者疼痛的影响,Scharla SH et al. 2009,疼痛评分的变化,阿法骨化醇（1ug/天） 维生素D（1000IU/天）,双膦酸盐类药物结构特点,阿仑膦酸钠的作用机制-抑制骨吸收,选择性结合在骨吸收活跃部位，抑制破骨细胞活性，减少骨量吸收,当平均新形成的骨量超过被吸收的骨量时.,骨量获得持续的净增加,为期18月的RCT研究 风湿免疫病患者201例， 分组：Alendronate(10mg)骨化醇安慰剂（n100） Alfacalcidol(1g)Alen安慰剂（n100） GCS剂量为至少强的松7.5mg/天 终点：一级：腰椎BMD改变 二级：形态测定的椎体变形,阿仑膦酸钠或骨化醇对GIOP的疗效,N Engl J Med 2019;355:675-84.,N Engl J Med 2019;355:675-84.,骨转换生化指标改变,PICP-骨形成,NTX-骨吸收,BMD改变,N Engl J Med 2019;355:675-84.,腰椎,股骨颈,全髋,Adachi JD, et al. N Engl J Med. 2019;337:382-387. Boutsen Y, et al. Calcif Tissue Int. 2019;61:266-271. Cohen S, et al. J Bone Miner Res. 2019;23(Suppl 5):S595. Devogelaer JP, et al. J Bone Miner Res. 2019;23(Suppl 5):S480. Saag KG, et al. N Engl J Med. 2019;339:292-299. Saag K, et al. J Bone Miner Res. 2019;23(Suppl 5):S182. Reid D, et al. Arthritis Rheum. 2019;41:S136.,多种双膦酸盐治疗GIOP荟萃腰椎BMD,Adachi JD, et al. N Engl J Med. 2019;337:382-387. Saag KG, et al. N Engl J Med. 2019;339:292-299. Saag K, et al. J Bone Miner Res. 2019;23(Suppl 5):S182. Reid D, et al. Arthritis Rheum. 2019;41:S136.,多种双膦酸盐治疗GIOP荟萃:骨折率,降钙素32个氨基酸构成的多肽,密钙息（鲑鱼）和益盖宁（鳗鱼） 降低破骨细胞活性和数量 抑制骨吸收，降低骨转换 中枢性和外周性镇痛作用 治疗GIOP的二线药物,主要内容,骨骼代谢基础 GIOP概念及发病机制 GIOP治疗药物 GIOP治疗指南 骨质疏松治疗新药进展,GIOP诊治指南,2019年美国（风湿病学会） 2019年澳大利亚（骨质疏松协会） 2019年英国（皇家内科医师学会） 2019年美国（美国医学会） 2019年比利时（骨科学会） 2019年中国（中华医学会骨质疏 松和骨矿盐疾病分会）,ARTHRITIS & RHEUMATISM 2019, Vol. 44, pp 1496-1503,2019年版 美国风湿病学会对GIOP预防和治疗的推荐,2019年 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会推荐(1),治疗原则及方案： 一般措施： 尽量减少糖皮质激素用量，更换剂型或给药途径，换用其他免疫抑制剂 保证营养和足够饮食钙摄入，适当负重体育活动，戒烟、戒酒 基础药物治疗： 单用钙剂对GIOP并不能预防骨丢失，应与维生素D制剂联合使用 药物治疗：必要时应给予抗骨质疏松药物治疗 骨吸收抑制剂：双膦酸盐、HRT、降钙素,各个指南中适应症的比较,各个指南中预防的比较,Baillieres clinical endocrinology