病理学肿瘤间质与浸润和转移的关系.ppt

2019/9/26,病理教研室 吕自力,1,肿瘤间质与浸润和转移的关系,第一临床医学院病理学教研室 吕自力,2019/9/26,病理教研室 吕自力,2,第一节 肿瘤间质,2019/9/26,病理教研室 吕自力,3,The parenchyma: 实质 - Neoplastic cells; - Determine biologic behavior; The supporting, non-neoplastic stroma:间质 - Connective tissue and blood vessels; - Supply blood; - Provide support for the growth of parenchyma cells.,Basic components of neoplasm,2019/9/26,病理教研室 吕自力,4,肿瘤的实质与间质,肿瘤的组成,2019/9/26,病理教研室 吕自力,5,The contents of neoplasia supporting stroma,Blood vessels Connective tissue Lymphatics tissue,2019/9/26,病理教研室 吕自力,6,（一）血管,肿瘤血管的形态 肿瘤血管的生成过程 肿瘤血管生成的调节 抗血管生成疗法 肿瘤坏死的原因,2019/9/26,病理教研室 吕自力,7,1、肿瘤血管形态,肿瘤性血管主要是毛细血管，小静脉，小动脉。肿瘤血管的主要表现形式为 （1）无血管； （2）血窦样结构； （3）血管内皮增生； （4）血管球样增生。 恶性肿瘤中血管绝对数急剧增多，尤其在肿瘤的边缘。,2019/9/26,病理教研室 吕自力,8,2019/9/26,病理教研室 吕自力,9,2019/9/26,病理教研室 吕自力,10,2019/9/26,病理教研室 吕自力,11,2、肿瘤血管生成过程,血管内皮基膜溶解 内皮细胞向肿瘤组织迁移 内皮细胞在迁移前沿增殖 内皮细胞管道化，分支形成血管环 形成新的基膜,2019/9/26,病理教研室 吕自力,12,3、肿瘤血管生成调节,新生血管形成的平衡假说,2019/9/26,病理教研室 吕自力,13,A.肿瘤血管形成因子（TAF）的发现 胚胎组织 移植物血管与宿主相接 成年组织 移植在角膜 血管破坏，无血管生成 肿瘤组织 宿主血管伸入肿瘤组织,(1) 肿瘤血管刺激因子,2019/9/26,病理教研室 吕自力,14,B.肿瘤血管生成因子的特点,来源于肿瘤细胞，无种属特异性 存在于细胞浆。 诱导毛细血管内皮细胞分裂，刺激毛细血管形成。,2019/9/26,病理教研室 吕自力,15,C.肿瘤血管生成刺激因子的成分,生长因子 IL,FGF VEGF PDGF IGF EGF TGF,血管膨胀，内皮细胞变形 毛细血管芽生长 毛细血管开口端封闭,2019/9/26,病理教研室 吕自力,16,VEGF及其受体在新生血管中的作用,增强血管通透性,引起血浆蛋白渗出,为建立新生毛细血管网提供及基质. 与受体结合,发挥内皮细胞分裂原的活性,诱导内皮细胞增殖. 促进蛋白水解酶,间质胶原酶的活性,促进血管构建.,2019/9/26,病理教研室 吕自力,17,A.内皮抑素(Endostatin) 胶原蛋白18的C-末端非胶原区内的184个氨基酸片段。 抗肿瘤机制是： 阻止血管形成因子从肿瘤或其他细胞释放； 中和已释放的血管形成因子； 阻止血管内皮细胞对血管形成因子的反应。,(2) 肿瘤血管形成抑制因子,2019/9/26,病理教研室 吕自力,18,B.栓桥蛋白(Thrombospondin) p53基因表达 p53基因的丧失 + - 栓桥蛋白 VEGF表达 抗血管生成 血管生成,C.血管抑素(Angiostatin) 纤维蛋白溶解酶原内的一个片段。,2019/9/26,病理教研室 吕自力,19,4. 抗肿瘤血管生成疗法,2019/9/26,病理教研室 吕自力,20,根据这一理论，抑制新生血管的策略有： 拮抗血管生成刺激因子 应用血管生成抑制因子 以纠正病理性平衡失调,2019/9/26,病理教研室 吕自力,21,抗肿瘤血管生成治疗 多种VEGF抑制剂都具有明显的抗肿瘤效果，如反义VEGF核苷酸、抗VEGF或其受体的抗体、结合毒素的抗VEGF受体的抗体、VEGF受体激酶抑制剂等。,2019/9/26,病理教研室 吕自力,22,血管靶向疗法 特异性地破坏已存在的血管，从而导致肿瘤坏死 血管抑素（20 g/g）；内皮抑素（10 g/g） 这两种物质均为机体正常蛋白质的裂解产物，因而不会使机体产生免疫反应或耐药性，可反复使用，而且无毒、副作用。,2019/9/26,病理教研室 吕自力,23,肿瘤坏死原因： 1. 瘤细胞生长速度比血管 生长快 2. 肿瘤内压高，血供不够 3. 血管构造异常，血供不 均匀 4. 细胞因子如肿瘤坏死 因子,2019/9/26,病理教研室 吕自力,24,（二）结缔组织 肿瘤结缔组织多少不等，硬癌多，软癌少。 癌有间质分隔，肉瘤则没有（主要为血管）胶 原蛋白,2019/9/26,病理教研室 吕自力,26,(二)结缔组织,1.细胞间物质 2.细胞成分,纤维: 胶原纤维, 弹力纤维,网状纤维,基质: 纤维连接蛋白,粘蛋白，软骨素,基底膜: IV型胶原,层粘连蛋白,纤维母细胞，间充质细胞,巨噬细胞,树突状细胞，肥大细胞,2019/9/26,病理教研室 吕自力,27,(1)纤维 A.胶原纤维,由癌细胞和纤维母细胞产生，直径为 1 - 2 m，有明暗周期性横纹。 胶原纤维分、IV、五种类型 型见于皮肤、肌腱、骨、韧带、内脏 型见于软骨、椎间盘、 型见于皮肤、血管、内脏 IV型见于基底膜 型广泛分布,2019/9/26,病理教研室 吕自力,28,胶原纤维的结构,胶原蛋白链中，每隔2个氨基酸，就有1个甘氨酸（Gly-x-y）,2019/9/26,病理教研室 吕自力,29,肿瘤结缔组织增生（硬化）原因： 1. 癌细胞分泌结缔组织活性肽 2. 癌细胞合成分泌胶原 3. 原有组织的塌陷融合 4. 宿主合成，以限制肿瘤组织的扩展。 5. 肿瘤间质及边缘的肉芽样组织形成。,2019/9/26,病理教研室 吕自力,30,乳腺硬癌,B.弹力纤维 由癌细胞和（肌）纤维母细胞产生 意义： 1. 肿瘤早期浸润标志 2. 宿主局部防御反应 3. 作为预后的指标,2019/9/26,病理教研室 吕自力,32,C.网状纤维（嗜银纤维） 由纤维母细胞产生 意义： 1. 区别淋巴瘤或未分化癌 2. 鉴别神经系统肿瘤（阴 性）和肉瘤 3. 区别原位癌或浸润癌 4. 鉴别是否血管源性肿瘤,2019/9/26,病理教研室 吕自力,33,血管内皮瘤的银纤维染色,由多种细胞和瘤细胞产生，为细胞周边蛋白 作用：对细胞外基质起组合作用和将细胞与各种 细胞外基质连接（桥梁作用）。恶性转化的 细胞表面FN减少，容易脱离原来部位造成 浸润和转移。 肿瘤细胞表面FN功能下降的机理： 1. 局部蛋白酶降解 2. 成分改变或聚合程度改变 3. 结构异常致识别位点不同 4. 肿瘤细胞表面FN受体改变,(2)基质 A.纤维粘连蛋白(Fibronectin),2019/9/26,病理教研室 吕自力,35,纤维粘连蛋白 左上：胃高分化腺癌 左下：胃低分化腺癌 右下：肝细胞癌,B.粘蛋白 占细胞外基质干重30%，由多个氨基多糖链 连在核心蛋白上组成，调节水份和离子含量。,(3)基底膜 位于上皮层下，主要由型胶原、层粘连蛋白和糖蛋白组成。 A. 型胶原： 六角型网状结构，有弹性。,2019/9/26,病理教研室 吕自力,38,B.层粘连蛋白(Laminin) 由上皮和内皮细胞产生，呈十字形，交叉处为受体结合位点。主要位于癌的基底膜上。,层粘连蛋白受体 肿瘤细胞LM受体比正常细胞多，恶性比良性多。封闭LM受体可阻断肿瘤细胞与基底膜结合。,2.间质中细胞成分 (1)纤维母细胞 (2) 间充质细胞：有分化潜能。 (3) 巨噬细胞（单核细胞和组织细胞）：有吞噬 能力和参与免疫反应。 (4) 树状突细胞：抗原呈递细胞。能摄取、处理 抗原，包括肿瘤性抗原。然后能活化CD4+和 CD8+ T 淋巴细胞，并聚集在肿瘤部位，发挥细胞毒性作用，杀伤肿瘤细胞。,2019/9/26,病理教研室 吕自力,40,2019/9/26,病理教研室 吕自力,41,(5)肥大细胞： 增多时预后好。 有促进血管生长作用。,(三)肿瘤间质反应性细胞 1. 淋巴细胞：增多时预后好 从恶性肿瘤组织中分离浸润的淋巴细胞主要为T淋巴细胞。经在体外用IL-1刺激增生和繁殖，再回输到该患者的体内，可使病人肿瘤减小或使病人的生存率提高。 2. 浆细胞：产生抗体，负责肿瘤体液免疫。,2019/9/26,病理教研室 吕自力,43,癌组织中浸润的淋巴细胞。,2019/9/26,病理教研室 吕自力,44,(四)间质化生 间质细胞化生: 软骨、骨和脂肪。 间质细胞也可恶变成肉瘤（癌肉瘤）。 (五)组织液 肿瘤间质常有水肿和发生粘液变性。,第二节 肿瘤浸润,2019/9/26,病理教研室 吕自力,46,2019/9/26,病理教研室 吕自力,47,Infiltration of Tumor,2019/9/26,病理教研室 吕自力,48,肿瘤浸润,一、定义：瘤细胞从其起源组织不断迁移，侵入周围组织的过程称为浸润。 二、肿瘤浸润机理： 1 机械压力作用 2 瘤细胞迁移和化学趋化性 3 细胞外基质的酶解,（一）机械压力作用 瘤细胞快速增生，并向周围阻力低处挤压、 迁移，造成局部浸润。 不能成立的理由： 1. 小堆恶性瘤细胞可呈明显浸润（如乳腺癌）。 2. 恶性肿瘤早期即可浸润及转移。 3. 体外无机械压力下可见瘤细胞浸润。,肿瘤浸润机理,（二）瘤细胞迁移和化学趋化性 瘤细胞运动活跃，胞浆突 起钻入并撬开组织。 C5分解物对瘤细胞有化学趋化性。 1. 炎症区转移。 2. 动物实验证据。 骨质吸收因子有趋向作用（骨转移）。,（三）细胞外基质的酶解 恶性肿瘤细胞分泌蛋白酶活性显著增加。 肿瘤浸润外基质三步过程： 1.瘤细胞特异性受体与LM和FN结合，粘附。 2.分泌蛋白酶（原），降解外基质。 3.瘤细胞迁入外基质区。 上述过程中降解和迁移反复进行，造成浸润,1. 肿瘤细胞产生的蛋白酶作用 （1）尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)+ uPA受体 纤溶酶原 纤溶酶 胶原酶原 胶原酶 降解胶原、FN、LM等,2019/9/26,病理教研室 吕自力,53,(2)基质金属蛋白酶 MMP 包括胶原酶 ( collagenase )、明胶酶(gelatinase)、基质溶素(stromallysin)、弹力蛋白酶(elastinase)等。 MMP与许多生理和病理过程都有关。例如伤口愈合、骨重建、子宫内膜溶解、滋养层植入、血管生成、慢性炎症和各种退化性疾病、肿瘤浸润转移。,2019/9/26,病理教研室 吕自力,54,MMP结构和功能特点 酶分子含有Ca2+和Zn2+，因此可被螯合剂所抑制； 以酶原形式出胞，需要被激活才具有蛋白溶解活力； 可被金属蛋白酶组织抑制剂( TIMP )所抑制；,2019/9/26,病理教研室 吕自力,55,MMP及其底物 MMP 1 胶原酶 原纤维胶原 MMP 2 明胶酶A IV, V型胶原fibronectin MMP 3 基质溶素1 laminin, fibronectin MMP 7 基质溶素 laminin, fibronectin MMP 8 胶原酶 原纤维胶原 MMP 9 明胶酶A IV, V型胶原 MMP10 基质溶素2 laminin, fibronectin MMP11 基质溶素3 Serpin MMP12 弹力蛋白酶 弹力蛋白 MMP13 胶原酶3 原纤维胶原,2019/9/26,病理教研室 吕自力,56,MMP-14 膜型金属蛋白酶 、型胶原，Fn MMP-15 MMP-16 膜型金属蛋白酶 MMP其他成员激活 MMP-17 和信号转导 MMP-18 胶原酶 纤维胶原 MMP-19 未归类 MMP-20 未归类 参与牙釉质降解 MMP-21 未归类 MMP-22 未归类 MMP-23 未归类 MMP-24 未归类,（3）组织蛋白酶B 胶原、LM粘蛋白 降 解 活化胶原酶原成为胶原酶 （4）粘蛋白酶：糖苷酶 水解氨基多糖侧链 蛋白酶 水解中心区蛋白,2.基底膜的降解 1）粘附 瘤细胞依赖受体与LM和FN结合，再与型 胶原连接。粘附于基底膜。 2）酶解 分泌胶原酶，裂解型胶原的六角型结构， 基底膜对组织蛋白酶 B 和纤溶酶也很敏感 3）迁移，存活。,3.间质胶原纤维的降解 瘤细胞分泌间质胶原酶，裂解、 型胶原分子的3/4和1/4交界处，裂解后的片断 在明胶酶和中性蛋白酶作用下进一步降解。,4.非胶原性基质成分的降解 瘤细胞分泌糖苷酶降解LM、FN、蛋白聚 糖的碳水化合物成分。 蛋白质部分则由非特异性蛋白酶完成。,四、细胞外基质降解与瘤细胞的迁移 局部水肿和基质溶解是肿瘤细胞浸润的良好环境。不少物质的裂解产物（C5）对瘤细胞有趋化作用。 浸润性癌细胞周围的透明质酸浓度比肿瘤内高 3倍。透明质酸选择性沉积可成为浸润通道，瘤细胞透明质酸受体与细胞迁移有关。,2019/9/26,病理教研室 吕自力,62,常见浸润相关基因,E-钙黏素:介导同型细胞间的黏附，维持组织结构的极性和完整性.低表达参与肿瘤的浸润。 CD44V6:黏附分子,高表达参与肿瘤的浸润. VEGF:刺激血管形成，增加通透性,高表达参与肿瘤的浸润。 uPA:溶解基质 MMPs:降解细胞外基质和基底膜,2019/9/26,病理教研室 吕自力,63,肿瘤浸润相关基因,MIF:诱导p53失活,增加血管生成，降解基质 HER-2:调节细胞增殖,活化,移动 COX-2:促进血管生成,上调VEGF, PDGF, FGF的功能 LN:层粘连蛋白,肿瘤浸润时被破坏. 骨桥蛋白和骨连接蛋白:参与细胞迁移. Syndecan:参与细胞与基质,细胞-细胞黏附,2019/9/26,病理教研室 吕自力,64,常见标记血管内皮细胞指标,CD34 CD31 VIII CD105,2019/9/26,病理教研室 吕自力,65,第 三 节 肿 瘤 转 移,2019/9/26,病理教研室 吕自力,66,内容,肿瘤转移概述 肿瘤转移的基本过程 肿瘤转移的分子生物学基础 影响肿瘤转移的因素 阻止肿瘤转移的发展方向,2019/9/26,病理教研室 吕自力,67,一、肿瘤转移概述,Metastasis：The development of secondary implants discontinuous with the primary tumor, possibly in remote tissues Secondary implants： 转移瘤的发现： Recamer (1892)乳腺癌转移 Thiersch (1895)子宫颈癌转移,2019/9/26,病理教研室 吕自力,68,二、肿瘤转移的基本过程,（一）肿瘤多步骤转移机制 1、早期原发癌生长 2、肿瘤血管生成 3、肿瘤细胞脱落并侵入基质 4、进入脉管系统 5、瘤栓形成 6、继发组织器官定位生长 7、转移瘤继续扩散,2019/9/26,病理教研室 吕自力,69,（二）肿瘤细胞从循环系统进入继发器官的步骤,肿瘤细胞锚定粘附。 选择素系列黏附因子, CD44及其变异片段 肿瘤细胞逸出脉管系统。 蛋白溶解酶 肿瘤细胞定位生长。 生长因子，自分泌,旁分泌 转移的休眠。 机体免疫功能和肿瘤血管生成缺如,2019/9/26,病理教研室 吕自力,70,（三）肿瘤转移的类型,1、Hematogenous 2、Lymphatic 3、Seeding,2019/9/26,病理教研室 吕自力,71,1、Hematogenous spread 转移形成的步骤： （1）瘤细胞与原发瘤脱离 A、瘤细胞表面负电荷增加(Ca+)。 B、瘤细胞同质粘附力下降 瘤细胞表达的表面粘附蛋白(如E-钙粘素)下调。,2019/9/26,病理教研室 吕自力,72,C、瘤细胞异质粘附力增加 整合素 能与、型胶原、LM、FN、纤维蛋白原等结合，促进肿瘤的浸润转移。 CD44 是一种跨膜的透明质酸受体，与细胞外基质中的配体结合，导致细胞形态和游走性改变，从而促进肿瘤细胞的浸润和转移。,2019/9/26,病理教研室 吕自力,73,（2.）局部浸润细胞外基质 瘤细胞迁移能力（胞浆突起钻入基质和杠杆作用） 化学趋化作用 基质溶解酶的酶解 肿瘤细胞的增殖,2019/9/26,病理教研室 吕自力,74,（3. ）穿透血管壁,2019/9/26,病理教研室 吕自力,75,9/26/2019,75,（4. ）在循环中存活 瘤细胞侵入血管、增殖、脱落成为瘤栓子。 机体抗体和自然杀伤细胞对瘤细胞的杀伤。 瘤细胞抗挤压能力与细胞表面唾液酸含量有 负相关（与细胞周期有关）。因此成团比单个瘤细胞转移成功率高。,2019/9/26,病理教研室 吕自力,76,血管中的癌栓,2019/9/26,病理教研室 吕自力,77,肉瘤的血道转移,2019/9/26,病理教研室 吕自力,78,（5.） 与血管内皮粘附及瘤细胞血栓形成 瘤细胞表面有纤连蛋白（FN）受体，与FN 形成的桥接作用。 瘤细胞血栓形成，造成微循环缺氧，血管内 膜受损。癌细胞分泌的癌凝固因子也参与这一过程。 机体抗凝机制（如分泌纤溶酶原激活物）使 癌栓形成受阻。,2019/9/26,病理教研室 吕自力,79,9/26/2019,79,2019/9/26,病理教研室 吕自力,80,（6. ）基底膜浸润及局部转移灶形成 瘤细胞与内皮细胞相互作用，粘附、溶解和 穿破基底膜，形成微转移灶。 （7. ）转移瘤形成 微转移灶血供获得肿瘤血管形成因子 肿瘤间质形成瘤细胞分泌结缔组织活性肽 和合成胶原的脯氨酰羟化酶。 甲状旁腺素、前列腺素、破骨细胞激活因子 以及局部组织损伤等因素均有利于转移瘤形成。,2019/9/26,病理教研室 吕自力,81,经上述各步骤，已有99.9%的瘤细胞死亡，仅 0.1%存活，因而血液中有瘤细胞不一定有转 移。,2019/9/26,病理教研室 吕自力,82,2019/9/26,病理教研室 吕自力,83,2. Lymphatic spread 1. ）瘤细胞对淋巴管的侵入淋巴管基底膜不完整，内皮细胞间有裂隙。 瘤细胞的阿米巴运动。 组织中强大的淋巴流冲击。,2019/9/26,病理教研室 吕自力,84,2. ）淋巴管内瘤细胞的运行 瘤细胞瘤栓 淋巴结 淋巴结 边缘窦增殖侵犯髓质 邻近淋巴结 胸导管 血道转移,2019/9/26,病理教研室 吕自力,85,3.） 淋巴结屏障功能和免疫作用 机械过滤。 窦性组织细胞增生。 皮质旁T淋巴细胞增生。 4.）淋巴结转移形态学 早期在淋巴结包膜内，后期与多个淋巴结及 周围组织粘连。 淋巴结大小不是转移的标志。,2019/9/26,病理教研室 吕自力,86,9/26/2019,the department of pathology,86,2019/9/26,病理教研室 吕自力,87,9/26/2019,the department of pathology,87,2019/9/26,病理教研室 吕自力,88,3、种植性转移 当体腔内器官肿瘤蔓延至器官表面并脱落， 种植在其它器官上形成转移瘤 1.）腹腔 如胃癌卵巢，形成Krukenberg瘤 2.）胸腔 如肺癌胸膜 3.）颅腔 小脑髓母细胞瘤脊髓,2019/9/26,病理教研室 吕自力,89,9/26/2019,the department of pathology,89,2019/9/26,病理教研室 吕自力,90,9/26/2019,the department of pathology,90,Krukenberg tumor,2019/9/26,病理教研室 吕自力,91,9/26/2019,91,2019/9/26,病理教研室 吕自力,92,9/26/2019,92,2019/9/26,病理教研室 吕自力,93,9/26/2019,93,（四）肿瘤转移的器官选择性,1、肿瘤转移的器官选择性规律。 （1）肿瘤转移的器官亲和性 如：肺癌脑、肾上腺 甲状腺 癌、肾癌、前列腺癌骨 乳腺癌肺、肝、骨、卵巢、肾上腺 神经母细胞瘤肝、肾上腺 心、脾和肌肉不易发生转移瘤,2019/9/26,病理教研室 吕自力,94,（2） 机械学说： 沿血循环或淋巴引流转移。 （3）种子和土壤学说： 血供丰富（如肺和肝脏）和生长促进物质 （如肝脏）。,2019/9/26,病理教研室 吕自力,95,2. 肿瘤细胞异质性： 同一肿瘤由具有不同生物学特性的瘤细胞克隆组成，即为异质性。 瘤组织出现具有不同 生物学行为的细胞亚群， 这些细胞亚群的浸润性、 生长率、转移能力、核 型、对激素的反应、对 抗癌药物的敏感性均不 同。,2019/9/26,病理教研室 吕自力,96,（四）肿瘤转移的器官选择性,3、组织器官微循环差异性。 原发肿瘤脏器: 不同的肿瘤细胞移植于相同的脏器 继发转移脏器: 相同肿瘤细胞移植于不同的脏器,2019/9/26,病理教研室 吕自力,97,（四）肿瘤转移的器官选择性,4、参与肿瘤转移器官选择性的相关因素 （1）影响肿瘤细胞与继发脏器脉管内皮细胞的细胞外基质结合的因素。 IL：IL-1与TNF-促进转移肺癌与脉管内皮结合 （2）化学趋化因子 脑提取液：趋化黑色素瘤B16-Br2和乳腺癌MCF-7细胞到脑,2019/9/26,病理教研室 吕自力,98,9/26/2019,98,（四）肿瘤转移的器官选择性,4、参与肿瘤转移器官选择性的相关因素 （3）脏器相关免疫状态 NK（自然杀伤）、LAK（淋巴因子激活杀伤细胞）、TIL（肿瘤浸润淋巴细胞） （4）其他因素 生长因子：FGF，MGF， EGFR,2019/9/26,病理教研室 吕自力,99,肿瘤转移的规律性,2019/9/26,病理教研室 吕自力,100,肿瘤转移好发部位与原发肿瘤,2019/9/26,病理教研室 吕自力,101,淋巴结转移部位与原发肿瘤,2019/9/26,病理教研室 吕自力,102,9/26/2019,102,三、肿瘤转移的分子生物学基础,（一）基因调控下的肿瘤转移 肿瘤转移与转移抑制基因 1.转移基因指可诱发或促进肿瘤细胞转移 潜能的基因，称转移诱导基因。如ras, mos, fes, fms, src, myc, fos, erb-B-2, p53(变异型)，CD44（变异型）。,2019/9/26,病理教研室 吕自力,103,2.转移抑制基因 nm23： 1)低转移的黑色素细胞 nm23的RNA水平比高转 移细胞高10倍。 2)将nm23 cDNA转染高转移的黑色素瘤细胞， 其转移能力降低90%，成瘤率也降低。 3)nm23抑制转移的机制主要是使瘤细胞对一些生长因子不敏感，如TGF 4)nm23-H1等位基因缺失与否对肿瘤患者术后是 否发生转移有预示作用。,2019/9/26,病理教研室 吕自力,104,3. 金属蛋白酶组织抑制剂基因（TIMP） TIMP有3种，分别为-1、-2、-3，均为 糖蛋白，能与胶原酶和其它活化的基质溶解酶 以1:1比例结合使其活性降低：主要作用为： 1） 阻止肿瘤的局部生长，抑制肿瘤细胞的侵袭和转移能力。 2）促使肿瘤细胞凋亡。 3）抑制新生血管的形成，阻止继发灶的形成。,2019/9/26,病理教研室 吕自力,105,（二）黏附因子改变与转移,1、细胞之间的黏附 相同细胞之间：钙连接素 不同细胞之间 2、细胞与细胞外基质的黏附 3、黏附因子分类 （1）整合素 （2）钙连素 （3）