高脂血症诊治新进展.ppt

高脂血症诊治新进展 - 从治疗指南到临床实践,1988 美国胆固醇教育计划 ATP I 欧洲动脉粥样硬化学会指南 1993 美国胆固醇教育计划 ATP II 欧洲动脉粥样硬化学会指南 1997 中国血脂异常防治建议 2001 美国胆固醇教育计划 ATP III,高脂血症的防治指南,血脂异常的防治原则,根据血脂水平及危险因素动脉粥样硬化疾病对病人进行分层 根据分层决定开始治疗的方法 根据分层决定治疗的血脂目标值 长期观察随访治疗效果,美国胆固醇教育计划 ATP-III 血脂水平分类,血脂(mg/dL) 水平判断 LDL-C TC HDL-C TG 100 200 150 合适 100-129 近乎合适 130-159 200-239 150-199 临界高 160-189 240 60 200-499 高 190 500 极高 40 低,JAMA 2001;285:2486, 成人一级预防危险因素的分层： 根据总胆固醇和HDL-C分类,胆固醇水平,HDL-C,随访,35mg/dL,5,年内反复检查,理想的胆固醇水平,200mg/dL,35mg/dL,进行空腹脂蛋白分析,35mg/dL;,并且,2,种其它危险因素,1-2,年内重新评估危险状态,临界高胆固醇水平,200-239 mg/,dL,35mg/dL;,或,2,种其它危险因素,进行空腹脂蛋白分析,高胆固醇水平,240 mg/,dL,进行空腹脂蛋白分析,Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults.,JAMA,. 1993 ; 269: 3015-3023, 成人二级预防危险因素分层： 根据LDL-C分类*,LDL-C,随访,理想值,100mg/dL,需对饮食和运动进行个别指导,需每年进行脂蛋白分析,高于理想值,100mg/dL,需进行全面临床评估,评估继发性异常脂血症,(,血脂异常,),的原因,有迹象的时候，需评估家族性异常,考虑年龄、性别和其它冠心病危险因素,开始治疗,*,平均于第,1,和第,8,周分别进行两次检查,Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults.,JAMA,. 1993,;269: 3015-3023,美国胆固醇教育计划NCEP ATP- 除LDL-C以外的冠心病主要危险因素,正危险因素,负危险因素,l,年龄,-,男性,45,-,女性,55*,l,冠心病的家族史：有心梗或心源性,猝死的直系亲属,-,男性亲属：,55,岁,-,女性亲属：,65,岁,l,当前吸烟者,l,高血压：血压,140/90,毫米汞柱,或,正在服用降压药物,l,低,HDL-C,：,35,mg/dL,l,糖尿病,l,高,HDL-C,60,mg/dL,*,或患早发性闭经且未用雌激素替代治疗者,Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults.,JAMA,. 1993; 269: 3015-3023,美国胆固醇教育计划NCEP ATP-III 除LDL-C以外影响LDL的主要危险因素,吸烟 高血压 血压 140/90 mmHg或用降压药治疗中 低HDL-C 40mg/dL 早发冠心病家族史 直系亲属男性60mg/dL被认为去危险因素,其存在可抵消一 项其他危险因素,Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA. 1993;269: 3015-3023, LDL-C治疗的切分点及治疗目标： 一级和二级预防,患者分类,开始标准,(mg/dl),LDL-C,目标,(mg/dl),饮食疗法,药物治疗,非冠心病,2,种,其它危险因素,160,190,160,非冠心病，,2,种,其它危险因素,130,160,130,冠心病或其它动,脉粥样硬化症状, 100,130,100,Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA. 1993;269: 3015-3023,美国胆固醇教育计划ATP-III 开始治疗与治疗目标LDL-C水平, 190 (160189:药物可考虑), 160,160,01种危险因素,10年危险性 1020%: 130 10年危险性 10%: 160, 130,130,2种以上危险因素 (10年危险性 20%), 130 (100129: 药物可考虑), 100,100,冠心病或其危险性相当疾病 (10-year risk 20%),开始药物治疗LDL-C水平 (mg/dL),开始治疗性生活式改变LDL-C水平 (mg/dL),LDL目标值 (mg/dL),危险性分层,冠心病危险性相当疾病：动脉粥样硬化疾病，糖尿病，多危险因素10年危险性20%,欧洲动脉粥样硬化学会指南 对LDL-C的治疗建议,LDL-C,目标,(mg/dl),冠心病总危险,mmol/L,mg/dL,轻度增高,4-4.5,155-175,中度增高,3.5-4,135-155,重度增高,3-3.5,115-135,资料来源： 国际工作组，欧洲动脉粥样硬化学会指南, 1993,中国血脂异常防治建议,高脂血症的分类 一、从临床上，可以简单地分为以下四类： 高胆固醇血症：血清TC水平增高 混合型高脂血症：血清TC与TG水平均增高 高甘油三酯血症：血清TG水平增高 低高密度脂蛋白血症：血清HDL-C水平减低 二、按病因高脂血症可分为： 原发性高脂血症 继发性高脂血症：常见的病因为：糖尿病、甲状 腺机能低下、 肾病综合症,中华心血管病杂志 1997;25;.,中国血脂异常防治建议,高脂血症治疗步骤 1. 血脂异常对象的检出。 2. 判断血脂水平及类型。 3. 要据临床上是否已有冠心病或其他部位动脉粥样硬化性疾 病及有无危险因素，结合血脂水平，全面评价，决定治 疗措施及血脂目标水平。 4. 分清原发性或继发性高脂血症，属后者则诊治其原发病。 5. 决定饮食治疗和生活方式调节的需要并给予指导。 6. 决定药物治疗的需要，药物选择。 7. 防治进程监测。 Chin J Cardiol. June 1997. Vol. 25 No.3.,中国血脂异常防治建议,血脂检查 血清TC： 5.20mmol/L (200mg/dL)以下 合适范围 5.23 - 5.69mmol/L (201 - 219mg/dL) 边缘升高 5.72mmol/L (220mg/dL)以上 升高 血清LDL-C： 3.12mmol/L (120mg/dL)以下 合适范围 3.15- 3.61mmol/L (121- 139mg/dL) 边缘升高 3.64mmol/L (140mg/dL)以上 升高 血清 HDL-C： 1.04mmol/L (40mg/dL)以上 合适范围 0.91mmol/L (35mg/dL)以下 减低 血清TG： 1.70mmol/L (150mg/dL)以下 合适范围 1.70mmol/L (150mg/dL)以上 升高 Chin J Cardiol. June 1997. Vol. 25 No.3.,中国血脂异常防治建议 高脂血症患者开始治疗标准值及治疗目标值,饮食疗法开始标准,药物疗法开始标准,治疗目标值,动脉粥样,c,(-),其它危险,因子,(-),TC,5.72mmol/L,(220,mg/dL,),LDL-C,3.64,mmol/L,(140 mg/,dL),TC,6.24,mmol/L,(240,mg/dL,),LDL-C,4.16,mmol/L,(160 mg/,dL),TC,5.72mmol/L,(220,mg/dL,),LDL-C,3.64,mmol/L,(140 mg/,dL),动脉粥样,硬化病,(-),其它危险,因子,(+),TC,5.20mmol/L,(200,mg/dL,),LDL-C,3.12,mmol/L,(120 mg/,dL),TC,5.72mmol/L,(220,mg/dL,),LDL-C,3.64,mmol/L,(140 mg/,dL),TC,5.20mmol/L,(200,mg/dL,),LDL-C,3.12,mmol/L,(120 mg/,dL),动脉粥样,硬化病,(+),TC,4.68,mmol/L,(,180mg/dL,),LDL-C,2.60,mmol/L,(100 mg/,dL),TC,5.20mmol/L,(200,mg/dL,),LDL-C,3.12,mmol/L,(120 mg/,dL),TC,4.68,mmol/L,(,180mg/dL,),LDL-C,2.60,mmol/L,(100 mg/,dL),中国血脂异常防治建议,高脂血症的防治措施 非药物治疗措施： 包括饮食和其他生活方式的调节，用于预防血脂过高，也是高脂血症治疗的基础。 饮食调节 适用于预防和治疗对象。 目的： 保持合适的体重，降低过高的血脂，兼顾其他不 健康的饮食结构，如限制食盐量。 方式： 控制总热卡量 减低脂肪，尤其胆固醇和饱和脂肪酸的摄入量 适当增加蛋白和碳水化合物的比例 减少饮酒或戒烈性酒 其他非药物治疗措施：包括运动锻炼和戒烟。 Chin J Cardiol. June 1997. Vol. 25 No.3.,中国血脂异常防治建议,高脂血症的防治措施 药物治疗措施： 一级预防： 适用于不能进行饮食及非调脂药治疗或进行后疗效不 满意的对象，以TC与LDL-C水平为判断基础。 无冠心病危险因子者 TC6.24mmol/L (240mg/dl)， LDL-C4.16mmol/L (160mg/dl) 有冠心病危险因子者 TC5.72mmol/L (200mg/dl)， LDL-C3.64mmol/L (140mg/dl) 二级预防： TC5.20mmol/L (200mg/dl) LDL-C3.12mmol/L (120mg/dl) Chin J Cardiol. June 1997. Vol. 25 No.3.,治疗性生活方式改变,治疗性生活方式改变包括: 饮食治疗 保持合适体重 适当体力活动,生活方式改变基本措施,饮食 控制总热量摄入 减少饱和脂肪酸和胆固醇摄入 增加植物性不饱和脂肪酸摄 增加粘性可溶性纤维摄入 减少盐的摄入 控制体重, 保持合适的BMI 增加体育活动 戒烟 限制酒精摄入,禁烈性酒,饮食治疗,按实际体重与理想体重比较,决定每天饮食总热卡数 降低饮食中总脂质,使占总热卡的20%-30% 降低饱和脂肪酸，使7%总热卡, 胆固醇200g/天 使多不饱和脂肪酸达10%总热卡,单不饱和脂肪酸达20%总热卡 碳水化合物占总热卡的50%-60% 蛋白质约占总热卡的15% 纤维素每天20-30g 限制酒精摄入,体育活动的益处,减轻体重 增加 HDL-C 降低甘油三酯 控制血糖 控制高血压,吸烟,高达25%可避免的心血管死亡与吸烟有关 可引起 LDL-C 氧化修饰 可增加血管收缩 可损伤动脉壁的内皮层,血脂异常的药物治疗,应考虑的问题： 治疗目标 药物降脂作用机制 药物的其他作用 联合治疗,降脂药物的选择：一线药物,树脂（胆酸螯合物） 考来烯胺 考来替泊 烟酸 烟酸 阿西莫司 贝特类（纤维酸衍生物） 吉非罗齐 环丙贝特 非诺贝特 氯贝特 苯扎贝特 他汀类（HMG-CoA 还原酶抑制剂） 洛伐他汀 氟伐他汀 普伐他汀 阿托伐他汀 辛伐他汀 西立伐他汀,药物 LDL-C HDL-C VLDL-C 胆酸螯合物 清除 中度 分泌 烟酸 合成 合成 合成 纤维酸衍生物 中度 合成 清除 HMG-CoA还原酶 清除 中度 清除 抑制剂 (他汀) 合成,降脂药物对脂蛋白的代谢影响,Levy et al. Circulation. 1993;87:III45-III53.,树脂类 (胆酸螯合剂),药物： 考来烯胺 （4g), 考来替泊 (5g), 剂量： 考来烯胺 16-24 g/日；考来替泊20-30 g/日 分 2剂 目标： LDL-C15- 30 , HDL-C3 -5, TG不变或 适应症： 家族性高胆固醇血症，家族性混合性高脂血症 副反应： 便秘，胃肠道不适，肠道吸收药物减少 禁忌证： 过高 作用： 阻止肠肝胆酸循环， 增加 LDL受体数量 药物相互作用：减少酸性药物的吸收 联合用药： 烟酸，贝特类，他汀类 研究： LRC-CPPT; NHLBI Type II; CLAS; FATS; STARS,胆酸鳌合物对脂质代谢的影响,LDL,LDL,LDL,LDL,LDL,乙酰辅酶A,胆固醇,胆酸,胆固醇,胆酸,正常,胆酸树脂,血浆,肝细胞,肠,乙酰辅酶A,烟酸（Niacin),药物： 烟酸 (100，500mg)， 缓释剂 (SR) 剂量： 15- g/日, 分 2-4剂；缓释剂日 目标： LDL-C55, HDL-C 155，TG 2050 适应症： 除 I 型外的所有高脂血症 禁忌证： 慢性肝病，痛风, 糖尿病，高尿酸血症，溃疡病 副反应： 潮红，瘙痒，皮肤干燥，十二指肠溃疡，胃肠道不适， 黑棘皮病，胃酸增加，空腹血糖升高, ALT/AST高 作用： 抗脂肪分解，肝胆固醇合成减少， 乳糜微粒/VLDL/LDL分解代谢增加 药物相互作用：-阻滞剂，非甾体类镇痛药, 磺脲类，他汀类 联合用药： 树脂类，贝特类 研究： CDP, CLAS, FATS,IV,烟酸对血脂代谢的影响,烟酸,VLDL 合成,B-100,C-II,E,B-100,C-II,E,B-100,E,B-100,LDL 受体,LDL 受体,肝,LDL,IDL,外周细胞,肝脂酶,VLDL,脂蛋白 脂酶,游离脂肪酸,VLDL 残体,脂蛋白脂酶,游离脂肪酸,烟酸对LDL-C的影响,McKinney. JAMA 1994;271:672,IR(即释) SR(缓释),% LDL-C改变,500 1000 1500 2000 3000,烟酸剂量 mg/d,-5.8% -11.9% -21.9% -32.5% -50% -1.9% -6.3% -13.7% -16.1% -21.7%,烟酸对甘油三酯的影响,McKinney. JAMA 1994;271:672,% 甘油三酯改变,500 1000 1500 2000 3000,烟酸剂量 mg/d,-6.6% -6.7% -25.2% -30.2% -41.1% -11.2% -28.9% -30.2% -39.0% -41.6%,IR(即释) SR(缓释),烟酸对HDL-C的影响,McKinney. JAMA 1994;271:672,% HDL-C 改变,500 1000 1500 2000 3000,烟酸剂量 mg/d,-1.8% 2.3% 12.5% 17.2% 9.4% 8.6% 25.3% 29.8% 31.1% 35%,IR(即释) SR(缓释),贝特类（纤维酸衍生物）Fibrates,药物： 吉非罗齐（300, 500mg), 非诺贝特(100, 200mg), 苯扎贝特 (200, 400mg), 环丙贝特 (100mg), 氯贝特 (500mg) 剂量： 吉非罗齐（1.2g/日，分两剂）;非诺贝特100mg TID (或 200mg 微粒化 QD);苯扎贝特200mg TID 或 400mg QD; 环丙贝特 100mg/日;氯贝特2g/日 目标： LDL-C 520或 ，HDL-C1020, TG2050 适应症： 家族性高甘油三酯血症或混合性高脂血症 (III型或IV型) 禁忌证： 严重肾病或肝病 副反应： 胃肠道不适，肌痛，胆石，CK升高 作用： 脂蛋白脂酶 , 粪固醇分泌 ， 肝VLDL合成/分泌 ， 激素敏感脂酶 药物相互作用：华法令，口服避孕药，他汀类 联合用药： 树脂，烟酸, 他汀类 研究： CDP, WHO, HHS, BECAIT, VA-HIT,贝特类的作用机制,PPAR：Peroxisome Proliferator Activated Receptor过氧化物酶体增殖体激活受体 SR-B1:B族1型清道夫受体,肝PPAR,非诺贝特,脂肪细胞脂溶,肝细胞游离脂酸摄取,Apo CIII,Apo CII,Apo AI,血浆脂蛋白脂酶,游离脂肪酸流,胰岛素抵抗,血管细胞因子生成,肌肉游离脂肪酸摄取,肌肉葡萄糖摄取,脂肪酸运输分子,SR-B1逆向运输蛋白,Fruchart. Clinician 2000;18;19,吉非罗齐对血脂代谢的影响,VLDL 合成,B-100,C-II,E,B-100,C-II,E,B-100,E,B-100,LDL 受体,LDL 受体,肝,LDL,IDL,外周细胞,肝脂酶,VLDL,脂蛋白脂酶,游离脂肪酸,VLDL 残体,脂蛋白脂酶,游离脂肪酸,吉非罗齐,赫尔辛基心脏研究不同TG和 LDL-C/HDL-C比例者冠心病发生率,美国退伍军人HDL 干预试验(VA-HIT) 结果,Rubins HB et al. N Engl J Med 1999;341:410-418.,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,5,10,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,变化幅度 %,相对危险性减低 %,HDL-C,TG,LDL-C,非致死 心梗或 冠心病 死亡 (p=.006),中风 (NS),总死亡 (NS),冠心病死亡 (NS),非诺贝特与安慰剂比较,贝特类特点：,特点： 降低TG 和脂蛋白 临床试验中减少危险性 降低餐后血糖 增加有保护作用的HDL-C 将小而密的LDL转变为大的更有浮力的颗粒 可有效降低LDL-C 降低纤维蛋白原 降低PAI-1（纤溶酶原激活抑制物） 发展： 针对其他致动脉粥样硬化因素 对 2型糖尿病患者的可能临床益处 与他汀类互补：联合治疗,他汀类 (HMG辅酶A还原酶抑制剂),药物： 洛伐他汀20-80mg/日, 普伐他汀20-40mg /日 辛伐他汀10-40mg/日，氟伐他汀20-80mg/日 阿托伐他汀 10-80mg/日,西立伐他汀0.2-0.4mg/日 剂量： 每日下午（qPM),或临睡前(qHS), 或 BID 目标： LDL-C 18-55%, HDL-C 5-15% ，TG 7-30% 适应症： 高胆固醇血症或混合型高脂血症 副反应： 皮疹，肌痛，疲劳，头痛，CK升高，ALTAST升高 禁忌证： 活动性或慢性肝病 作用： 降脂作用：胆固醇合成减少，LDL受体增加 非降脂作用 药物相互作用： 环胞菌素，贝特类，烟酸，红霉素，抗真菌药 联合用药： 树脂，（贝特类，烟酸） 研究： FATS, MARS, CCAIT, PLAC II, PLAC I, MAAS, REGRESS, 4S, KAPS, WOSCOPS, CARE, LIPID,LCAS,AF/TexCAPS,HMG-CoA还原酶的作用机理,Science 1986; 231:34-47,无药物,HMG CoA 还原酶抑制剂,血浆,血浆,LDL,LDL,LDL,LDL,肝,肝,肠,肠,他汀类的非降脂抗粥样硬化作用,改善内皮功能Improved endothelial function 减轻炎症Reduced inflammation 稳定斑块Plaque stabilisation 抑制脂蛋白氧化Inhibited lipoprotein oxidation 改善糖耐量Improved glucose tolerance 减低血小板粘性Reduced platelet stickiness 改变血液流变学Altered rheology,HMG CoA还原酶抑制剂的非降脂 抗动脉粥样硬化作用,非降脂作用 可以解释他汀类的一些早期作用 Nitric oxide 生成 Endothelin 生成 血粘度和红细胞硬度 非降脂作用 可以在急性事件时提供保护 血小板聚集 组织因子表达 移植体排异伴血流动力学失常 斑块稳定性 非降脂作用 可以提供长期俾益 抗炎与稳定斑块作用 抗氧化作用与防止泡沫细胞形成 降压作用,洛伐他汀 辛伐他汀 普伐他汀 氟伐他汀 阿托伐他汀 西立伐他汀 吸收% 31 60 34 90 - 95 生物利用度% 20 5 20 30 12 60 消除半衰期hr 3 2 1-3 1 14 2-3 蛋白结合率% 95 95 50 98 98 99 代谢酶 CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4 CYP2C9 CYP3A4 CYP3A4 CYP2C8,他汀类的药代动力学,* FDA 未批准.,阿托伐他汀 辛伐他汀 洛伐他汀 普伐他汀 氟伐他汀 西立伐他汀 TC LDL-C 10 20 20 40 0.2 22 27 10 20 40 40 80 0.4 27 34 20 40 80 32 41 40 80 37 48 80 160* 42 55,药物剂量 (mg) 降低 %,他汀类降脂疗效对比,Roberts WC. Am J Cardiol. 1997;80:106-107. Stein E et al. J Cardiovasc Pharmacol Therapeut. 1997;2:7-16.,食物 华法令 地高辛 环孢素A 西米替汀 抗酸剂 洛伐他汀 有 有 无 有 辛伐他汀 无 有 有 有 普伐他汀 无 无 无 无 无 无 氟伐他汀 无 无 有 有 有 阿托伐他汀 无 无 有 无 无 西立伐他汀 无 无 无 有 无 无,他汀类的药物相互作用,* 明显比阿托伐他汀10mg 差 (P0.02). 明显比阿托伐他汀20mg 差 (P0.01). 所有相同剂量水平阿托伐他汀降得更低 (P0.01). Jones P et al. Am J Cardiol. 1998;81:582-587.,CURVES 研究: 他汀类降 LDL-C疗效比较,平均 LDL-C 降低 %,*最常用处方剂量。 Source: IMS NPA Plus, December 1996. 均明显较阿托伐他汀10 mg疗效差 (P0.01). Jones PH et al. Am J Cardiol. 1998;81:582-587.,CURVES 研究: 降低 LDL-C 疗效比较,Dart A et al. Am J Cardiol. 1997;80:39-44.,*P0.05 对比阿托伐他汀.,达到 LDL-C 目标值 (130 mg/dL)病人比例%,达到 NCEP LDL-C治疗目标值: 阿托伐他汀 对比 辛伐他汀,阿托伐他汀 10 mg,普伐他汀 20 mg,Bertolini S et al. Atherosclerosis. 1997;130:191-197.,*P0.05 比较阿托伐他汀.,达到 NCEP LDL-C治疗目标值: 阿托伐他汀 对比 普伐他汀,达到 LDL-C 目标值 (130 mg/dL)病人比例%,Davidson M et al. Am J Cardiol. 1997;79:1475-1481.,-36,1*,-27*,-40,-30,-20,-10,0,10,74,55,7,0,20,40,60,80,100,*P2危险因素) 67% vs 42% 100 mg/dL (CHD) 18% vs 3%,达到 LDL-C 目标值 (130 mg/dL)病人比例%,达到 NCEP LDL-C治疗目标值: 阿托伐他汀对比洛伐他汀,Bakker-Arkema RG et al. JAMA. 1996;275:128-133.,第四周血脂水平平均变化 %,*P0.05 对比安慰剂. P0.05 vs 5-mg 剂量.,第四周血脂水平变化%,-9,-1,6,9,-32,13,-46,-41,12,-17,-26,-33,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,20,*,基线值 TG=603 mg/dL,基线值 LDL-C=119 mg/dL,基线值 HDL-C=32 mg/dL,TG,LD