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第三十五章 -内酰胺类抗生素,抗生素概念及分类,概念 分类 （1）按来源： （2）按制备方法： （3）按抗菌谱： （4）按化学结构：,分 类 青霉素类 天然青霉素：青霉素 半合成青霉素：*西林 头孢菌素类： 一、二、三、四代：头孢* 非典型的-内酰胺类 头霉素类：头孢西丁 氧头孢烯类：拉氧头孢 碳青霉烯类：亚胺培南 单环-内酰胺类：氨曲南 -内酰胺酶抑制药：克拉维酸、舒巴坦,一、青霉素类,天然青霉素：青霉素 半合成青霉素： 耐酸口服青霉素类：青霉素V 耐酶青霉素类：甲氧西林，异噁唑类青霉素 广谱青霉素类：阿莫西林 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类：羧苄西林 主要作用于G-杆菌青霉素类：美西林，替莫西林,（一）天然青霉素 青霉素G,又称苄青霉素、青霉素 【理化特性】 结晶性白色粉末，室温稳定 水溶液不稳定，易分解失效，生成抗原性产物 临用前配制 易被酸、碱、醇和金属离子破坏 用注射用水或等渗氯化钠注射液溶解 严禁与碱性药液如NaHCO3、氨茶碱配伍,【体内过程】,不宜口服，肌内注射t1/2：0.5 h 延长作用时间：普鲁卡因青霉素（水溶性差） 苄星青霉素（长效） 广泛分布于关节腔、浆膜腔、间质液、淋巴液、胎盘 、肝、肾、肺、横纹肌、中耳液 原形经尿排泄，肾功能不良者t 1/2延长 与丙磺舒竞争肾小管分泌，合用提高青霉素血浆浓度，延长t1/2,【抗菌作用】,1. G+菌 高度敏感： 球菌肺炎球菌，溶血性链球菌，草绿色链球菌 杆菌白喉杆菌，炭疽杆菌 厌氧杆菌产气夹膜杆菌，破伤风杆菌，难辨杆 菌，丙酸杆菌，真杆菌，乳酸杆菌 敏感但易耐药： 金黄色葡萄球菌，表皮葡萄球菌产青霉素酶,2. G-菌 高度敏感： 球菌脑膜炎球菌，韦容球菌 敏感但耐药：淋球菌（产生-内酰胺酶） 3. 其他 螺旋体（梅毒，回归热，钩端）； 放线菌,抗菌机制（-内酰胺类抗生素）,抑制细菌细胞壁PBPs活性，阻碍细胞壁合成 特点： （1）对繁殖活动期细菌杀菌作用强大，故对急性、严重感染疗效好 （2）人类细胞无细胞壁，故对宿主毒性小，而选择性杀菌 （3）因G+菌富含细胞壁，故青霉素对G+菌效果好，对G-几乎无效窄谱,耐药性：金黄色葡萄球菌,机制：产生青霉素酶,【临床应用】,首选用药： 溶血性链球菌扁桃体炎，丹毒，猩红热，败血症 草绿色链球菌治疗和预防感染性心内膜炎 肺炎球菌大叶性肺炎，中耳炎 放线菌病，梅毒，回归热，钩端螺旋体病 与抗毒素合用治疗：破伤风，白喉 敏感但耐药：流行性脑膜炎，淋病,【不良反应】,1.变态反应 常见 机制：青霉素降解产物等致敏原所致 发生率：0.7-10%，其中过敏性休克4-40/10万 预防：（1）询问过敏史；（2）皮肤过敏试验；（3）现配现用；（4）注射器专用；（5）避免局部使用；（6）避免过分饥饿时使用；（7）用药后观察病人20-30分钟。 急救：肾上腺素，氢化可的松等,2.赫氏反应（Herxheimer reaction） 青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体、雅司、鼠咬热、炭疽病等时，出现症状加剧，表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、肌痛、心跳加快等，一般发生于开始治疗68 h，1224 h内消失 机制：形成螺旋体抗原-抗体免疫复合物 螺旋体释放非内毒素致热原 对晚期心血管或神经梅毒患者危及生命 3.青霉素脑病 4.其他 刺激性,（二）半合成青霉素 为了克服天然青霉素不耐酸、不耐酶、抗菌谱窄的缺点；但与青霉素间具有交叉过敏性,1、耐酸口服青霉素类 青霉素V（苯氧甲青霉素） 耐酸，不耐酶，抗菌活性较弱 用于溶血性A型链球菌、肺炎球菌感染，以及敏感菌所致软组织感染，风湿热 不宜用于严重感染,2.耐酶青霉素类,包括苯唑西林，氯唑西林，双氯西林和氟氯西林 抗菌作用： 双氯西林氟氯西林氯唑西林，苯唑西林 耐酶，可口服，胃肠吸收好 吸收强弱：双氯西林氯唑西林 仅用于耐药金葡菌所致严重感染，以及需长期用药的慢性感染,3.广谱青霉素类,特点： 1. 对G+和G-菌均有杀菌作用 2. 可口服 3. 不耐酶，对耐药金黄色葡萄球菌无效,氨苄西林（ampicillin） 对G-菌作用较强，对肠球菌作用优于青霉素，对流感杆菌、大肠杆菌、伤寒及副伤寒杆菌、痢疾杆菌有效，易产生耐药性 胆汁中药浓高，炎症时增加血脑屏障透过 用于伤寒、副伤寒，G-菌败血症、肺部、尿路及胆道感染以及脑膜炎、心内膜炎等，严重者合用氨基苷类抗生素,阿莫西林（amoxycillin，羟氨苄青霉素） 抗菌活性与氨苄西林相似，但杀菌作用强而迅速，对肺炎球菌、变形杆菌作用较氨苄西林强 吸收良好，引起腹泻远较氨苄西林少见 用于治疗下呼吸道感染（肺炎球菌性）效果超过氨苄西林,4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类,抗铜绿假单胞菌作用，以呋布西林最强，其次分别为替卡西林、磺苄西林和羧苄西林 羧苄西林(carbenicillin) 对铜绿假单胞菌，变形杆菌，产黑色素类杆菌，放线菌属，某些厌氧菌作用较强 用于铜绿假单胞菌全身感染，变形杆菌，大肠杆菌、沙雷菌属、肠杆菌属感染 抗菌活性低，易产生耐药性，与庆大霉素配伍，但不能混合静脉注射,阿洛西林（azlocillin，阿乐欣） 抗菌谱较羧苄西林广，对G+菌和G-菌作用良好，抗铜绿假单胞菌作用较羧苄西林强，对耐庆大霉素铜绿假单胞菌有效 只作静脉给药 用于G+及G-敏感菌所致各种感染以及铜绿假单胞菌感染,5.抗G-杆菌的青霉素类,代表药：匹美西林，美西林，替莫西林 作用于G-菌，对某些肠杆菌科抗菌活性较强 用于大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属等敏感菌所致泌尿道感染等,二、头孢菌素类抗生素,第一代头孢菌素特点,对青霉素酶稳定，可被G-菌的-内酰胺酶水解 抗菌谱较窄，对G+菌作用较第二、三代强，对G-菌作用较差 用于耐药金葡菌感染，及敏感菌所致的轻、中度呼吸道感染、尿路感染 对肾脏有一定毒性 代表药：头孢氨苄、头孢唑啉（先锋霉素V） 头孢羟氨苄、头孢拉定（先锋霉素VI）,第二代头孢菌素特点,对多数-内酰胺酶较稳定 抗菌谱较广，对G+菌作用与第一代相似或稍弱对G-菌作用增强，对铜绿假单胞菌、沙雷杆菌粪链球菌作用弱 用于敏感菌所致的呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、皮肤、软组织感染 对肾脏毒性较第一代轻 代表药：头孢孟多、头孢呋辛、头孢克洛,第三代头孢菌素特点,对G+菌作用弱于第一、二代，对G-菌作用更强，对铜绿假单胞菌、厌氧菌有效，对粪链球菌、难辨杆菌无效 对-内酰胺酶稳定，对第一、二代耐药G-菌有效 对肾脏基本无毒性 t1/2较长，分布广泛，组织穿透力强，可渗入脑脊液 代表药：头孢曲松（罗氏芬、菌必治） 头孢噻肟 、头孢哌酮（先锋必） 头孢他啶（复达欣）,第四代头孢菌素特点,对G+菌和G-菌产生的-内酰胺酶高度稳定 抗菌谱广，对G+菌，尤其对金葡菌抗菌作用增强，对G-菌范围增加，对部分厌氧菌亦有作用，对铜绿假单胞菌作用强 用于对其他头孢菌素耐药的各种感染 对肾脏基本无毒性 代表药：头孢匹罗，头孢吡肟 （马斯平） 头孢利定,头孢菌素类不良反应,过敏反应 皮疹（斑丘疹）最常见 速发性过敏反应：过敏性休克、哮喘及荨麻疹。过敏性休克与青霉素类相似，对头孢菌素过敏者，绝大多数对青霉素过敏 注意： 对青霉素类过敏或过敏体质者慎用，如需皮试，应严格执行。如发生过敏性休克，参照青霉素休克处理方法进行抢救,肾脏毒性 经肾排泄，第二、三代对肾脏很少或基本无毒性，但仍偶见肾损害 与高效利尿药、氨基苷类抗生素合用，可相互间显著增强肾毒性，禁止合用！ 第一代头孢噻吩(先锋霉素I)、头孢噻啶 (先锋霉素II)等可引起急性肾功能不全、肾小管坏死、肾坏死,胃肠道反应及菌群失调 大剂量长期应用可致菌群失调，引起二重感染，如伪膜性肠炎、念珠菌感染等 凝血功能障碍 因菌群失调致Vit K缺乏，造血功能损害，使血小板减少，凝血功能障碍，可导致严重出血 其它 肝脏毒性，造血系统毒性,三、其他-内酰胺类抗生素,头霉素类,抗菌谱和抗菌活性与头孢菌素类相似，可列为第二代头孢菌素，对厌氧菌，尤其是脆弱类杆菌抗菌作用良好 用于敏感菌所致呼吸道、泌尿道、胆道、腹腔、盆腔感染；也可用于败血症、心内膜炎、脑膜炎 不良反应小，类似于头孢菌素类 代表药：头孢西丁（美福仙），头孢美唑,碳青霉烯类,亚胺培南抗菌活性极高，但易被肾肽酶水解 西拉司丁为肾肽酶抑制剂，并阻止亚胺培南进入肾小管上皮组织，抑制肾小管上皮细胞对其分泌，减少排泄 亚胺培南与西司他丁1:1配伍制剂，称泰宁 抗菌谱广、抗菌作用强，对G-菌及G+菌的需氧和厌氧菌均有作用，对多重耐药菌株亦有作用，较少交叉耐药,用于多重耐药株感染，需氧、厌氧菌混合感染，未确定病原菌的早期感染 不良反应：大剂量用于CNS疾病，若合并肾功能不全，引起惊厥，意识障碍 禁忌症：CNS感染，婴儿（3月），哺乳妇女,单环-内酰胺类,氨曲南（aztronam）人工合成 对G-菌作用强，对G+菌耐药，对肠杆菌，流感杆菌，淋球菌非常敏感 对-内酰胺酶稳定，与氨基苷类有协同作用 替代第三代头孢菌素，氨基苷类用于G-菌所致的下呼吸道、腹腔、盆腔感染，淋病，败血症 临床疗效好，不良反应少,氧头孢烯类,拉氧头孢（latamoxef） 抗菌谱广，与第三代头孢菌素相似，对G-菌作用强，对脆弱拟杆菌作用好，对铜绿假单胞菌作用中等偏强 对-内酰胺酶稳定性高 临床用于敏感菌所致呼吸道、皮肤、软组织、骨关节感染，败血症，菌血症 不良反应：出血倾向补充维生素K 双硫仑样反应 肾毒性避免与利尿药合用,-内酰胺酶抑制药,特点 自身抗菌作用微弱 与-内