氨基酸的应用.doc

氨基酸的应用摘要：氨基酸是构成蛋白质的基本构件，是生物体重要的组成成分，有着不可替代的生物学功能。同时，氨基酸具有多种特殊官能基团和多样的结构，在精细化工、医药食品等领域有着广泛的应用。本文归纳整理了氨基酸作为化学原料或添加剂在各行业中的应用现状，并简述了氨基酸下游产业继续发展的前景。关键词：氨基酸；化学工业；应用1 前言氨基酸工业是自20世纪50年代以来，一个朝气蓬勃的新兴工业体系。近几十年来，在研究、开发和应用氨基酸方面均取得重大进展，发现的新氨基酸种类和数量已由60年代50种左右发展到80年代的400种，到现在已不下1000种。其中用于药物的氨基酸及氨基酸衍生物的品种达100多种。氨基酸可用作食品和动物饲料的添加剂、医药制剂、化妆品、合成塑料和洗涤剂，还可在农业上用作除草剂、杀菌剂、生长调节剂和肥料，以及用作表面活性剂、马达燃料添加剂、照相、烫发和电化学生产等。据统计，2006年全球的氨基酸原料生产已经达到280万t，其中用于医药、保健及化妆品等领域的有40 万t，约占14 5%;用于饲料添加剂约60 万t，占21 5%;用于调味剂及食品添加剂约180 万t，占64%。至2010 年，氨基酸的产量已超过数千万t。现在氨基酸产业技术发展趋势除了在生产技术和手段方面突飞猛进外，氨基酸深层次加工及新产品开发是另一趋向。氨基酸产品的涵义已从传统的蛋白质氨基酸发展到包括非蛋白质氨基酸、氨基酸衍生物在内的一大类对人类生活和生产起着愈来愈重要作用的产品类群。这为氨基酸生产的进一步发展提供了更大市场，为氨基酸及相关产业注入新的活力。2 氨基酸在食品行业的应用谷氨酸钠是人类应用的第一个氨基酸，也是世界上应用范围最广、产销量最大的一种氨基酸。从1908年日本投人工业化生产到现在，人们已陆续发现甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、天冬氨酸也具有调味作用。其中谷氨酸与谷氨酸盐等8 种氨基酸呈鲜味，甘氨酸等11 种氨基酸呈甜味，天冬氨酸等4 种氨基酸呈酸味，亮氨酸等11 种氨基酸呈苦味，还有天冬酰胺等3 种咸味氨基酸。赖氨酸是人体必需氨基酸之一，也是蛋白质的第一限制氨基酸，具有增强胃液分泌和造血机能。我国居民膳食是以谷物为主，在水稻、小麦、玉米等谷物中赖氨酸含量较低，仅为动物性食品的三分之一。人体缺乏赖氨酸，就会发生蛋白质代谢障碍和机能障碍。我国已把赖氨酸列入食品营养强化剂使用卫生标准。并开发出多种赖氨酸食品、饮料等。植物蛋白的氨基酸不平衡，会影响其蛋白效价，而在谷类食品中添加适量的赖氨酸，可大幅度增加蛋白质的营养价值，提高粮食中蛋白质的利用率，故赖氨酸又被称为营养强化剂。通常，在谷类作物食品中添加赖氨酸0.10.3，在小麦淀粉中加赖氨酸0.2，就可使蛋白质的营养价值由50提高到70。天门冬氨酸与苯丙氨酸、甘氨酸与赖氨酸合成的甜味二肽(俗称蛋白糖)，甜度为蔗糖150倍左右，甜昧纯正、热值低，其分解产物能被人体吸收利用，故多用于汽水、咖啡、乳制品等2-4。甘氨酸具有抑制生长、螯合、缓冲及抑制氧化等作用，故可用作食品添加剂，作为调味剂、氨基酸营养强化剂及保鲜剂；甘氨酸与纯碱中和产出的甘氨酸钠，可用作营养添加剂；甘氨酸溶液与碱式碳酸钠的反应产物甘氨酸铜，可用于治疗铜缺乏症等。此外，氨基酸在食品行业的功能还有：赖氨酸可作食品除臭剂，甘氨酸可作抗菌剂，赖氨酸聚合物可作食品防腐剂，甘氨酸、L-谷氨酸等可作食品香料，赖氨酸、精氨酸可作食品发色剂，甘氨酸可作膨化食品添加剂等。3 氨基酸在医药行业中的应用氨基酸是合成人体蛋白质、激素、酶及抗体的原料，在人体内参与正常的代谢和生理活动，用氨基酸及其衍生物可治疗各种疾病，如作为营养剂、代谢改良剂，具有抗溃疡、防辐射、抗菌、治癌、催眠、镇痛及为特殊病人配制特殊膳食的功效。由几种、十几种氨基酸按一定比例配比组成的氨基酸输液，能治疗多种疾病。目前其使用量已从11种发展到20种；输液中氨基酸含量由低浓度的3发展到12，甚至达到16的高浓度输液；品种由单营养输液发展到尿毒症用、肝病用等专用输液。目前全世界输液量估计在8亿瓶以上，我国自1980年开始生产氨基酸输液，现在年产量约为7000万瓶。以氨基酸为原料的激素、抗菌素、抗癌剂等生物活性多肽也日益增加，如谷胱甘肽、促胃激素、催产素的已实现工业化。多肽在临床上使用非常广泛，主要用于治疗癌症、HIV病毒和免疫系统功能减退、对传统抗生素产生抗体的感染以及疫苗等。已在工业上生产的多肽有谷胱甘肽、促胃液素、催产素、促ACTH、降钙素等。全球合成多肽原料药的产量在100kg左右，但销售额达2.5亿-3亿美元，而做成制剂的销售额则达25亿-30亿美元。多肽原料药需求量的年增长率在10%以上。谷胱甘肽(GSH)是一种低分子量的非蛋白巯基化合物，有还原型和氧化型之分，具有独特的抗氧化、抗衰老特性，近年来作为药物、保健品、食品添加剂等需求量逐渐增加。目前国外已将谷胱甘肽广泛用于中毒性疾病和肝脏疾病的治疗。最新研究发现谷胱甘肽及衍生物可抑制艾滋病毒，还可抑制黑色素生成酶而预防老人斑的生成。Boehringer Mannhein正把谷胱甘肽开发成癌症治疗的新药。此外，谷胱甘肽在食品加工保鲜抗氧化上也有不俗的表现。 氨基酸衍生物作为治疗药用于临床目前相当活跃，无论在治疗肝性疾病、心血管疾病，还是溃疡病、神经系统疾病、消炎等方面都已广泛使用，用于治疗的氨基酸衍生物不下数百种。如4-羟基脯氨酸在治疗慢性肝炎、防止肝硬化方面都很有效。N-乙酰-L-谷酰胺铝、二羟基铝-L-组氨酸、组氨酸-维生素u-蛋氨酸、N-乙酰色氨酸的铝、钛、铋均为抗溃疡病有效药物。N-二甲基氨基-乙基-N-乙酰谷氨酸能恢复疲劳、治疗郁抑症和脑血管障碍引起的运动失调。精氨酸阿司匹林、赖氨酸阿司匹林，既保持了阿司匹林镇痛作用，又能降低副作用。N-乙酰半胱氨酸甲酯盐酸对支气管炎有很好疗效。氨基酸聚合物现正成为一种新的外科材料被用于临床试验。如以亮氨酸和酯化的谷氨酸或天冬氨酸共聚而成的仿天然皮肤的层状伤口裹敷物，包扎伤口后可以不必再解开而成为皮肤一部分。氨基酸衍生物还可作为抗生素和抗菌增效剂。如用长链脂肪酸酰化而成的N-酰化氨基酸、由高级醇经酯化而成的氨基酸酯、用低级醇把N-酰化氨基酸酯化成的N-酰化氨基酸酯，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有广谱的抗菌活性，对霉菌也有作用，广泛用作活性剂和防腐剂。再如青霉素G和溶菌酶中加人氨基酸衍生物，特别是加人氨基酸酯，青霉素G和溶菌酶表现出强烈的抗菌力和溶菌力。4 氨基酸在饲料工业中的应用世界上最大的氨基酸消费市场是饲料添加剂，氨基酸作为饲料添加剂主要4个方面的功效：(1)促进动物生长发育；(2)改善肉质，提高产奶、产蛋量；(3)节省蛋白饲料，使饲料得到充分利用；(4)降低成本，提高饲料利用率。目前用于饲料添加剂的有蛋氨酸、赖氨酸、苏氨酸、色氨酸、谷氨酸、甘氨酸、丙氨酸7种氨基酸。其中主要的是蛋氨酸和赖氨酸，占饲料工业的95以上；其次是苏氨酸和色氨酸。世界饲料工业所用的蛋氨酸和赖氨酸在100万t/a以上，且还在逐年上升。蛋氨酸的生产主要集中在法国Rhone-poulenc公司、德国Degussa公司和美国Novus公司，约占世界产量的90。赖氨酸的生产主要集中在美国ADM公司、日本Ajinomot公司、日本Kyowa Hak ko公司等。而刚刚兴起的第四限制氨基酸-苏氨酸，基本上被德国Degussa公司和日本Ajin omoto公司所控制。随着环保意识的日益提高，饲用氨基酸的需求量会不断增长，原因是用蛋氨酸、赖氨酸等必不可少的氨基酸种类代替饲料中额外的氨基酸，家禽粪便中污染环境的氮和磷就可进一步减少。鉴于此，通过在饲料中适当添加必需氨基酸，将会有更多的环境友好型混合饲料品种被开发和试制出来。5 氨基酸在化妆品中的应用氨基酸广泛应用于化妆品中，许多物质如绞股蓝、珍珠粉和薏苡仁等由于其富含氨基酸而多用于化妆品中。例如一种称为金属硫蛋白(简称MT)的物质，是一种低分子量、 富含半胱氨酸的金属结合蛋白。 其分子中含有6个氨基酸。由于MT分子中含有的大量半胱氨酸上的巯基，可以全部参与捕捉自由基，起到清除多余自由基。平衡其浓度的作用，消除了造成皮肤衰老的物质，减少黑色素和蜡样质的生成，抑制由这些物质参与的生物反应，从根本上预防和缓解皮肤产生衰老现象。皮肤角质层中的游离氨基酸对保持皮肤的健美具有重要作用。在1992年批准的专利中，蛋白质、氨基酸在以保湿成分为内容的专利中占16%。在人体皮肤中，羟脯氨酸是胶原蛋白中含量较多的一种氨基酸成分。因此，羟脯氨酸含量多少与皮肤的老化、健康有关。羟脯氨酸同DL-吡咯烷酮羧酸钠配用后，在吸水性方面具有协合效应，不少化妆品公司采用此效应生产保湿剂。氨基酸不仅在生物效应上,而且在理化性能上对化妆品的配制也是有用的。在唇膏、粉露液等中，可用氨基酸改进分散作用，润湿性和缓冲效应等。半胱氨酸可以改变黑色素生成途径，阻断黑色索生成，具有祛斑美白作用。巯基乙酸和半胱氨酸是含硫氨基酸，主要用于冷烫化妆品。头发几乎都是由一种叫角肮的蛋白质构成。角肮中的主要成分是胱氨酸， 冷烫时巯基乙酸铵可使头发中的二硫键断裂，形成半胱氨酸，此时可使头发软化并能将头发随意做成优美发型。然后使用定型剂，则可将已断裂的二硫键重新接上，进行修复，从而固定保持长久。另外，氨基酸的表面活性可用于帮助乳化和清洁，所以氨基酸普遍用于洗发香波。特别是婴儿洗发香波，以改进泡沫和保护皮肤。6 氨基酸在药物合成中的应用氨基酸具有多反应特性，可作为手性源广泛应用与手性化合物的合成，是天然存在的手性源中最重要的一类。在药物合成中氨基酸通常是作为药物分子的结构模块而为药物分子引入手性，或者是作为手性助剂诱导手性药物的合成。6.1 抗高血压高血压已经成为人类心血管疾病发病率最高的一种疾病，也是心脑血管病最重要的危险因子。在7大类抗高血压药物中，血管紧张素转化酶抑制剂是应用最为广泛的药物之一，也是当前公认最为安全、最适于老人和有高血压合并症患者的药物。自从Ondetti报道从蛇毒提取出第一个ACE抑制剂以来，有关ACE的研究得到了飞速的发展。人们根据上述有关ACE的结构特点：即含有一个Zn2+，精氨酸的正电荷以及疏水空腔，设计合成了许许多多血管紧张素转化酶抑制剂，目前已上市的ACE抑制剂有15种。其中10种含有丙氨酸结构单元，4种含有脯氨酸的结构单元，依那普利和赖诺普利还分别含有苯丙氨酸和赖氨酸结构单元。丙氨酸、脯氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸、胱氨酸是合成这一类药的重要原料。缬沙坦属于血管紧张素受体拮抗剂类抗高血压药，它的合成是对L-缬氨酸的氨基进行戊酰基和4-2-(1H-四氮唑-5-基)苯基苄基取代而得到。6.2 抗生素碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广，抗菌活性最强的非典型-内酰胺抗生素，因其具有对-内酰胺酶稳定以及毒性低等特点，已经成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一。厄他培南和多利培南是较新的碳青霉烯类抗生素，分别于2001和2005在美国和日本上市得。两种抗生素的侧链结构相似，分别为（2S,4S）-4-巯基-2-（3-羧基苯基）氨基甲酰基吡咯烷和（2S,4S）-4-巯基-2-氨基磺酰氨基吡咯烷。目前在所报道的合成方法中均采用以反4-羟基-L-脯氨酸为手性源，对4位羟基进行构型反转的巯基取代和对2位的羧基进行修饰而得到。喹诺酮类抗生素是一类全合成的抗菌药物，因其具有广谱、高效、低毒、药代动力学特征好、作用机制独特、半衰期长、组织分布广等优点，近年来成为临床治疗细菌感染性疾病常用药物。左氟沙星和帕珠沙星分别属于第三代和第四代喹诺酮类抗生素,具有相同的S构型的母核结构。所报道的合成方法很多，合成其外消旋体再进行手性拆分的方法实现工业化放大难度大，且最高产率只有50%，不对称还原法的手性还原试剂价格昂贵，酶法步骤太多均难以实现工业化。以(S)-2-氨基丙醇为手性合成砌块，引入不对称碳原子的方法是一条可行且在工业化生产中大量运用的方法。（S）-2-氨基丙醇是L-丙氨酸的衍生物，目前均采用对L-丙氨酸进行还原得到。甲磺酸达诺沙星是90年上市的兽医专用的氟喹诺酮类药物,对其关键中间体(1S,4S)-2-甲基-2,5-二氮杂双环2.2.1庚烷的合成均采用以反-4-羟基-L-脯氨酸为原料，进行不对称环化反应而得到。6.3 抗HIVHIV蛋白酶抑制剂是三大类抗HIV药物之一，能够有效抑制病毒复制，成为治疗艾滋病的主要药物。这一类药具有相同或相似的手性骨架结构，主要以苯丙氨酸为手性源的方法进行合成。其中洛匹那韦和利托那韦具有相同的骨架结构（2S,3S,5S）-1,6二苯基-2,5-二氨基己-3-醇，具有三个S构型的手性中心，报道了三种以苯丙氨酸为原料进行不对称合成的方法。另外由缬氨酸衍生的（S）-3-甲基-2-(2)羰基四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酸、N-N- (2-异丙基噻唑-4-基)-N-甲基氨甲酰基-L-缬氨酸分别是洛匹那韦和利托那韦的侧链部分。沙奎那韦、安瑞那韦、福沙那韦以及处于二期临床阶段的UIC-94017都具有（2R,3S）-1,3-氨基上取代基不同，通常是采用不同的氨基化合物对（2R,3S）-1-氨基-4-苯基-1,2-环氧丁烷进行不对称亲核开环反应，然后再对3位氨基修饰的方法进行合成。（2R,3S）-1-氨基-4-苯基-1,2-环氧丁烷可通过多种方法以L-苯丙氨酸为手性源进行不对称反应得到。6.4 抗肿瘤经典的二氢叶酸还原酶抑制剂（氨基蝶呤、氨甲蝶呤、依达曲沙、培美曲塞）和胸苷酸合成酶抑制雷替曲塞均含有L-谷氨酸残基结构，主要作用是在体内多聚谷氨酸合成酶的催化下多聚谷氨酸化，多聚谷氨酸的形式增加了药物分子在细胞内的滞留时间，从而增强其对二氢叶酸还原酶的抑制作用。L-谷氨酸是合成这类药