高泌乳素血症的临床诊治.ppt

内容,高泌乳素血症的病因及诊断 高泌乳素血症的治疗与效果 泌乳素瘤的促孕和孕期管理,一、高泌乳素血症的病因及诊断,一）泌乳素的生理,PRL：由垂体前叶分泌的多肽蛋白激素 上世纪20年代发现并命名 1 971年成功分离并鉴定 是人体内合成的蛋白激素（由1981AA组成） 其基因定位在人类第6号染色体上 在肝脏代谢，由肾脏排出 半衰期15-20分钟,PRL的生理功能：广泛复杂,使乳腺分泌组织发育和生长：启动和维持泌乳 PRL可影响性腺功能： 男性：PRL可增强Leydig细胞合成睾酮 女性：卵泡发育过程中卵泡液中PRL水平变化明显 其他： PRL和自身免疫相关。 PRL在渗透压调节上也有重要作用。,HPRL对自然排卵的影响,HPRL抑制下丘脑 GnRH 的分泌，使垂体LH分泌的频率的下降 HPRL使卵巢颗粒细胞黄素化的维持作用减弱，黄体期缩短，还可能影响卵泡的发育，形成卵泡黄素化不破裂（LuF），导致月经紊乱、不孕或/和早期流产,PRL分子结构,“小”PRL：分子量为22000，单节型激素，具有高亲和性与高生物活性 “大”PRL：分子量为50000，为两节或三节型激素，亲和性与生物活性均低，但可中转化成单节型“小” PRL “大大”PRL：分子量为100000，亲和性与生物活性差 “异型”PRL：分子量为25000，比“小”PRL的免疫反应差，但大量成在于血浆中,调节泌乳素的因子,下丘脑抑制因子： 多巴胺 r-氨基丁酸 下丘脑释放因子：？,PRL正常值,一般低于1.14-1.37nmol/L(25-30ng/ml) 有些实验室正常值为500mIU/L 月经周期各期变化不大,PRL随年龄的变化不大！,昼夜变化大：脉冲式分泌：q90min,从妊娠至产后的PRL的变化,足月,孕8周,月,二）HPRL的诊断,首先：确定HPRL？ 然后：病因诊断 生理性？ 药理性？ 病理性？ 特发性？,何谓高泌乳素血症（HPRL）？,定义：各种原因引起外周血清PRL水平持续高于正常值的状态 育龄妇女：25ug/L30ug/L 轻度升高：31ug/L50ug/L 中度升高：51ug/L75ug/L 重度升高：100ug/L PRL100ug/L（除外药物影响）多为病理性,HPRL的发病率：,发生率： 0.4 单纯闭经：15 闭经泌乳：70 无排卵： 15 无排卵溢乳：43 PCOS： 310 轻中度升高 有性功能减退和不育的男性：5,1、证实HPRL的存在,详细采集病史：临床表现 血液检查：PRL测定及相关内分泌检测 鞍区MRI/CT：推荐MRI 会诊和咨询：多科会诊 （妇产科、内分泌、神内、影像科等）,诊断HPRL时要注意的问题,实验室的检查变异性很大，应在同一实验室测定 重复测定PRL 排除其它诊断：原发甲低、妊娠、肾衰、肝硬变等 排除“大分子” PRL的存在（无功能PRL） PRL过高超过试验室测定范围（HOOK效应）,血液检测注意事项,检测要求： 患者早晨进食碳水化合物 10点来医院，静坐40分钟到1小时，避免入睡 11点前后取血,HPRL的临床表现：,月经异常与不孕不育：85%月经紊乱 泌乳： 闭经泌乳：75.4% 非妊娠（哺乳）期泌乳：27.9% 其他： 压迫症状：头痛、头胀、视野缺损长 低雌激素状态：性欲低下、骨质疏松、性征缺如 PCOS表现：,少数没有临床症状！,2、HPRL的病因诊断,生理因素？ 病理因素？ 药物影响？ 原因不明？,1）生理因素：,妊娠与哺乳： 孕期：可升高10倍以上（胎盘分泌，200ng） 产后： 不哺乳：产后4周降至正常 哺乳：产后3-6个月正常（仅哺乳时增高） 应激： 升高数倍，但持续时间1小时 饥饿、刺激乳房、性交、妇产科手术可使其升高,2）病理因素：,垂体肿瘤：20-30% （男：女114.5） 下丘脑PIF不足或下达至垂体受阻：空蝶鞍综合症 5.5-23.5% （不需处理） PCOS：6-20%，继发于雌激素的刺激 其他： 原发甲低，慢性肾、肝功能不全，带状疱疹，淋巴性垂体炎等 异常PRL分泌（支气管癌、肾癌、畸胎瘤）,垂体肿瘤的分级,3）药物影响：,所有影响多巴胺的药物种类： 抗精神病药：维思通、氯丙嗪、舒必利，氟哌啶醇、氟西矴 降压药：甲基多巴、利血平、异搏定 激素类：雌孕激素、甲状腺素、肾上腺素 胃药：灭吐灵、甲氰咪胍 药物所致HPRL的特点： 一般100 ng/mL，停药后3-6个月可自行恢复,4）特发性HPRL血症：原因不明,对象：所有除外上述生理、药物、垂体肿瘤或其他器质性疾病导致的PRL升高 特点：大多数仅轻度升高（ 100 ng/mL ），病程长，部分可自行恢复。 注意： 如月经紊乱伴PRL 100 ng/mL 者：应警惕微腺瘤的可能（10-15%可能为微腺瘤） PRL明显升高而无症状者：应判断是否为“巨分子PRL”（约占20%）,二、高泌乳素血症的治疗与效果,HPRL的治疗指针,微腺瘤在生长（7%可生长为大腺瘤） 大腺瘤 局部或向周围的侵蚀，或对相邻组织的压迫 有临床症状：性欲减退、月经失调、不孕、泌乳、多毛、阳痿早泄、骨质疏松等,更重要的是处决于病人的需求！,治疗目标,控制高PRL血症 解除或控制肿瘤生长 恢复正常月经和排卵功能 恢复男性性功能 减少乳汁分泌 改善其他症状,治疗原则,随诊观察：仅有血PRL增高，无症状 药物治疗： PRL大腺瘤，浸润性大腺瘤或巨大腺瘤，无视野缺损 PRL微腺瘤伴有症状，首选药物治疗，可行手术治疗 手术治疗： 药物疗效不佳，不能耐受药物不良反应，拒绝药物治疗,1、药物治疗,适应症： 有症状：月经失调、溢乳、不孕、多毛、性欲减低、过早的骨质疏松、 微腺瘤：在生长（7可生长为大腺瘤） 大腺瘤：局部或向周围的侵蚀与压迫,治疗药物,多巴胺受体激动剂：溴隐亭、卡麦角林、 诺果宁（培高利特） 维生素B6,1）溴隐亭（佰莫亭）,作用：多巴胺受体激动剂 抑制功能性或肿瘤所引起的PRL水平升高 效果：腺瘤体积越大，药物效果越好 PRL恢复正常：82 月经恢复正常：90 无效：10（6-8片/d无效耐溴隐亭）,溴隐亭用法：,初始剂量： 1.25mg/d开始，晚上服用 逐渐递增到治疗剂量（每周加1.25mg/d ） 治疗剂量：2.5mg10mg/d，分23次服用 维持剂量： 达到疗效后维持3-6个月，缓慢逐渐减量到最低有效剂量（ 1.25mg2.5mg/d） 每2个月左右减1次，每次减1.25mg,2）卡麦角林,成分：长效多巴胺激动剂 0.6mg相当于溴隐亭2.5 mg 用法： 0.25，Biw，最高达3mg/w 从小剂量开始，逐渐加量 每四周增加剂量次,3）诺果宁（培高利特）,成分：长效非麦角类DA激动剂 适用：对溴隐亭抵抗（15mg/d效果不满意）或不能耐受者 用法：0.075mg/d（相当于溴隐亭2.5mg）,药物副作用：5,恶心、眩晕和便秘：初始期出现，餐中服可减轻 体位性低血压、周围动脉痉挛：与剂量有关,4）维生素B,作用机制：在DA转化过程中起辅酶作用 用法：100200mg Tid,药物治疗注意事项,药物只是使腺瘤可逆性缩小 长期治疗后腺瘤纤维化 停药后腺瘤会恢复生长 停药后高PRL血症再现 治疗前有视野缺损者，药物治疗通常2周内可改 善，无改善或部分改善治疗13周内复查MRI， 决定是否手术治疗,药物治疗减量方法,减量应分2个月左右次 每次减量1.25mg 保持血PRL水平正常的最小剂量维持 每年随诊至少2次血PRL 维持期间一旦出现月经紊乱或PRL不能控制，应查找原因，重新调整剂量,药物治疗的随诊,随诊：每年2次以上 微腺瘤：血PRL正常，月经正常后原剂量维持36月可减量维持2-3年 大腺瘤：复查MRI，肿瘤已明显缩小，PRL正常后可开始减量维持5年 停药：如停药后血PRL水平又升高或出现症状，应查找原因，排除妊娠后可继续用药。,2、外科治疗,适应症：药物治疗外的选择 不能耐受或对多巴胺激动剂无反应者 有垂体肿瘤伴有精神病的患者 有压迫症状的PRL瘤患者 过去认为：应考虑手术治疗 现在认为：仍可药物治疗（可在几周内甚至24-72小时内视野有显著变化） 禁忌症：几无,手术并发症： 垂体功能低下： 损伤：血管神经、脑脊液外漏、颅底骨折等 手术成功关键： 手术者的经验 肿瘤大小：微腺瘤：60-90%（大腺瘤略低） 术后复发：20%,有其他激素分泌垂体腺瘤：,种类： 非泌乳素分泌垂体腺瘤 混合分泌垂体腺瘤 鉴别： 有其他激素的特征 阻碍下丘脑PIF到达垂体，PRL轻度升高 生长激素等肿瘤目前无药物治疗，必须手术治疗,无功能腺瘤：,肿瘤大小与PRL水平不成比例 阻碍下丘脑PIF到达垂体 PRL可轻度升高，100ng/ml 溴隐亭也可以使这些患者的PRL下降，但肿瘤不能缩小，应手术治疗,3、放射治疗,放疗：不常规推荐 适应症：药物和手术治疗无反应切瘤体较大的患者的辅助治疗 方法：立体定向放射治疗 （刀、直线加速器） 缺点：引起垂体功能低下的几率达90%， 常在放疗1年后逐渐发生。,三、泌乳素瘤的促孕和孕期管理,1、促孕治疗,基础治疗：以药物为主、必要时手术、不主张放疗 控制HPRL血症 恢复正常月经和排卵功能 减少泌乳及改善其他症状 促排卵治疗： 促排卵方法：同PCOS,促排卵治疗药物,克罗米芬： 用于溴隐亭治疗后，虽PRL已经下降，雄激素正常，但仍无排卵的希望生育患者 方法：自然或人工周期的第五天开始服用，50-100mg/d，共5天 促性腺激素：用于手术或放疗所致的垂体功能降低,促孕治疗应注意的问题：,如溴隐亭治疗（4个月）后PRL已降至正常，但月经或排卵仍未恢复者，要排除其他原因。 如HPRL未控制，人工周期及促排卵治疗是无效的 服甲磺酸溴隐亭中发现妊娠，不需人工流产，可在妊娠诊断后酌情停药,大腺瘤患者的促孕治疗：,应在药物治疗使肿瘤缩小至正常后才能妊娠 不主张妊娠前放疗（因很少能够治愈，还可导致长期的垂体功能低下） 整个孕期应持续给予甲磺酸溴隐亭 孕期有肿瘤增大明显或进展性的视野缺损者需重复MRI 分娩后需重