课件：成人急性淋巴细胞白血病治疗进展PPT课件.ppt

急性淋巴细胞白血病治疗进展,成人ALL治疗现状,儿童ALL的完全缓解（CR）率达90%-95%，2/3患者可望治愈 成人ALL的疗效较差，虽CR达到80%-90%，但5年DFS甚低 目前成人ALL治疗的主要难点：如何延长DFS,成人ALL 5-year 生存,PLOS ONE，2014，9（1）：e85554,随年龄增加，生存率明显降低,成人ALL较儿童疗效差的原因,疾病生物学特性差异 细胞遗传学和分子生物学和免疫表型的不同 治疗过程的差异 方案差异 药物代谢差异 耐受性较差 合并症较多 社会心理因素及依从性较差,ALL分子遗传学分布频率：成人v.s. 儿童,2013 ASH education book 119,ALL 97/99临床试验,2013 ASH education book 120,儿童和成人ALL细胞遗传学危险分层与生存,UKALLX/ECOG2993临床试验,成人ALL预后危险因素,成人ALL治疗的危险分层, NCCN对成人ALL的危险分层, Ph positive ALL与Ph negative ALL AYA ALL（15-39 y）与Adult ALL（40 y）, Ph negative ALL分层（年龄65岁）, 高危组ALL（高白细胞、亚二倍体和MLL融合基因） 低危组ALL, MRD成为一个独立的危险分层因素,Ph+ALL治疗策略,TKI时代显著改善了Ph+ALL疗效，CR率90%以上，3年生存可达40-70% 联合TKI的诱导治疗考虑强化疗还是弱化疗？ 强化疗的毒性和治疗相关死亡 低毒性化疗 基于GIMEMA、GRAALL、EWALL等研究数据，有学者提出采用毒性较小的方案，更快、更安全CR，有更多机会接受Allo-HCT 低毒性化疗诱导策略的长期结果目前尚无法评价,TKI药物的最优选择 Ph+ALL同时依赖于Src、BCR-ABL激酶的双活化， Dasatinib同时抑制且能透过血脑屏障，理论上比伊马替尼有更好的获益 GIMEMA LAL 1205和MD Anderson的研究达沙替尼组显现更好的生存优势 目前认为CR1期行allo-HSCT仍然是治疗Ph+ALL的金标准 Allo-HSCT的“金标准”近年来也受到了挑战 意大利EsPh ALL等一些研究提示allo-HSCT较TKI+化疗并无优势 基于MRD的危险分层、分子学缓解对Ph+ALL治疗极其重要,Ph+ALL治疗策略,国外AYA ALL治疗方案的选择 NCCN指南: AYA ALL从儿童方案中获益,PETHEMA ALL-96 CCG-1961 CALGB 10403, COG AALL-0031 GRAALL-2003 COG AALL-0434 DFCI ALL,治疗AYA-ALL Meta分析：儿童v.s.成人方案,20032009 2489 Pts,Am J Hematol,2012;87(5):472-8,19712011,Am J Hematol,2012;87(5):472-8,儿童方案中 Pred、VCR、ASN 累计剂量高于成人方案,儿童方案中 DNR、Ara-C、Etop 累计剂量低于成人方案,结论：儿童方案优于成人方案,CR率：明显增加 EFS：明显增加 死亡率：明显下降 复发率：明显下降 非复发死亡：无明显差别 强化的儿童方案、延长维持治疗时间对AYA有益,Am J Hematol,2012;87(5):472-8,Retrospective analysis of CCG,versus CALGB in AYA patients with ALL,CCG方案较CALGB方案明显改善AYA ALL的EFS和OS,Stock et al. Blood. 2008 Sep 1;112(5):1646-54,Retrospective analysis of CCG,versus CALGB in AYA patients with ALL,CCG方案较CALGB方案明显减少ALL CNS复发,Stock et al. Blood. 2008 Sep 1;112(5):1646-54,Retrospective analysis of CCG,versus CALGB in AYA patients with ALL,CCG方案在各年龄亚组中的疗效均优于CALGB方案,Stock et al. Blood. 2008 Sep 1;112(5):1646-54,Retrospective analysis of CCG,versus CALGB in AYA patients with ALL,CCG方案在诱导治疗中药物累积剂量明显高于CALGB方案,Stock et al. Blood. 2008 Sep 1;112(5):1646-54,Retrospective analysis of CCG,versus CALGB in AYA patients with ALL,CCG方案在巩固治疗中药物累积剂量明显高于CALGB方案,Stock et al. Blood. 2008 Sep 1;112(5):1646-54,2019/8/22,25,可编辑,Retrospective comparison of trials involving AYA ALL patients,MRD在成人ALL治疗中作用,MRD与成人ALL的复发风险密切相关 MRD用于 预后分层 评价治疗反应 预示复发,MRD检测方法 RQ-PCR 多参数流式 MRD检测的时间点选择 诱导治疗期间 诱导治疗后 巩固维持期间 HSCT前后,Seminars in Oncology, 2012, 39 (1): 47-57,MRD检测对预后的评估价值,Seminars in Oncology, 2012, 39 (1): 47-57,标危ALL分子复发较分子缓解显著预后不良,GMALL研究组：Ph-ALL诱导/巩固后 分子（TCR/Ig重排）缓解者预后显著改善,Blood, 2012, 120: 1868-1876,Probability of 5-year CCR,Probability of 5-year OS,MRD检测对Ph+ALL SCT后的评估价值,Leukemia, 2013, 27: 12541262,Ph+ALL SCT后分子阳性较阴性复发率显著增加,成人ALL复发耐药的治疗选择,复发耐药预后极差 晚期复发可采用与初始诱导方案相同的药物 早期复发采用挽救方案 Clofarabine Cytarabine-containing regimen 烷化剂 Nelarabine 强化的hyper-CVAD方案 长春碱脂质体（VSLI） 靶向抗体：Inotuzumab、binatumomab等 Allo-HSCT,成人ALL的复发耐药, Ph+ ALL 复发耐药, ABL基因突变的检测 药物的选择, Dasatinib (Y253H, E255K/V, or F359V/C/I) Nilotinib (V299L, T315A, or F317L/V/I/C) High dose Imatinib, Dasatinib, or Nilotinib, Allo-HSCT，DLI after Allo-HSCT,IFNa联合TKI克服耐药, Punatinib (T315I), Bosutinib, 2012 FDA批准,成人ALL 行Allo-HSCT的选择, High Risk ALL in CR1,Allo-HSCT improved DFS in high-risk ALL in CR1,Thomas et al. J Clin Oncol. 2004;22(20):4075-86,PETHEMA ALL-AR-03 Trial Allo-HSCT提高了高危Ph-ALL的DFS/OS,J Clin Oncol. 2014 ;32(15):1595-604,MRC /ECOG 随机对照研究： Sib-HCT v.s. Auto-HCT/CT in SR-ALL（CR1）,标危成人ALL-CR1，Allo-HSCT 疗效明显优于自体移植和化疗,Blood, 2008 Feb 15;111(4):1827-33,前瞻性研究：Allo-HCT v.s. Auto-HCT/CT,Curr Hematol Malig Rep 2009, 4:139147,不同时期、不同年龄组Allo-HSCT疗效,疾病状态：CR1+CR2 移植方式：BMT或PSCT 供者：sib-matched+URD 生存：儿童AYA 40y以上 随时间提高了儿童和AYA组疗效,Biol Blood Marrow Transplant, 2014, 20: 829-836,标危ALL（CR1）：Hap-HCTv.s.化疗,例数：Hap-HCT 79例，化疗59例 疗效：移植组明显优于化疗组,X.-J. Huang, Biol Blood Marrow Transplant, 2014,CBTv.s.URD-HCT in Adult ALL（CR1+CR2）,Haematologica,2014; 99(2):322-328,CBT和URD疗效相似,Ph+ALL移植前使用TKI - 显著提高了生存 - 显著降低复发死亡 - 显著降低非复发死亡,BLOOD, 2014, 123(15): 2325-2332,Allo-HSCT治疗成人ALL总结,Allo-HSCT是高危和复发ALL的主要根治方法 标危ALL-CR1移植仍存在争议 基于MRC/ECOG的资料，对标危ALL-CR1值得考虑Allo-HSCT，因为化疗的高复发率和CR2进行移植疗效的不确定性 Ph+ ALL移植前使用TKI降低BCR-ABL拷贝、移植后TKI维持治疗均明显提高了生存 MRD监测对移植时机的把握和预测移植后复发有重要意义 除了清髓移植外，减低剂量移植适合老年和合并症患者，多种干细胞来源包括脐血、单倍型拓展了移植范围,2013 ASH education book 119-120,儿童ALL分子遗传学 信号通路变异基因分布,