胰岛素及口服降血糖药INSULINANDORALHYPOGLYCEMICAGENTS.ppt

胰岛素及口服降血糖药,INSULIN AND ORAL HYPOGL YCEMIC AGENTS,熟悉双胍类、胰岛素增敏药的药理作用和临床应用。,了解其它口服降糖药的作用及应用。,掌握胰岛素的药理作用、临床应用和不良反应，以及磺酰脲类的药理作用、作用机制和临床应用。,目的和要求,发病率和死亡率 最高的5种疾病之一,2型：NIDDM，90%以上,糖尿病,Diabetes melitus,1型：IDDM,口服降血糖药,糖尿病的药物治疗,双胍类和其它,胰岛素,胰岛细胞受损,胰岛素抵抗：获得性（1型）和遗传性（2型）,磺酰脲类,胰岛素增敏药,其它问题,酸性蛋白质，A、B链各含21和30个氨基酸，两个二硫键共价相连,葡萄糖转运，蛋白质、脂肪、糖原合成，生长基因表达,胰岛素,（insulin）,基因重组、人工合成,猪或牛胰腺中提取,药用胰岛素,1965年，人工合成胰岛素,（猪胰岛素B链30位丙 氨酸以苏氨酸替代获人胰岛素）,胰岛素（insulin）,胰岛素 基本特征,单组分胰岛素（McI）：纯度99% 。,速效类：正规胰岛素（RI）。,中效类：低精蛋白锌胰岛素（NPH）、 珠蛋白锌胰岛素（GZI）。,长效类：精蛋白锌胰岛素（PZI），近中 性、不能静脉注射。,体内过程,胰岛素 体内过程,常以前臂外侧或腹壁皮下行注射。,肝中经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键、再由 蛋白水解酶水解后随尿排出，另经胰岛素 酶直接水解，10%以原形经尿排出。,普通胰岛素t1/2约10min、作用维持68h ，中、长效类维持1824h或2436h 。,胰岛素 基本特征,药理作用,胰岛素 药理作用,促脂肪合成，减少游离脂肪酸及酮体。,增加脂肪酸和葡萄糖转运，促糖原合成 和贮存，加速葡萄糖氧化及酵解、抑制 糖原分解和异生。,促氨基酸转运及核酸和蛋白质合成、抑 制分解，另加快心率、加强心肌收缩 、 减少肾血流。,作 用 机 制,胰岛素 作用机制,临床应用,胰岛素 临床应用,IDDM和饮食控制或口服降糖药未能控制 的NIDDM 。,急性或严重并发症者如酮症酸中毒和非酮 症高渗透性昏迷，后者不宜大剂量、否则 加重脑水肿。,重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创 伤和手术，与葡萄糖合用纠正胞内缺钾。,不良反应,胰岛素 不良反应,低血糖症：应鉴别低血糖昏迷及酮症酸 中毒性和非酮症性糖尿病昏迷，可补糖 或静注50%葡萄糖。,过敏反应：一般较多见、偶见过敏性休克 ，涉及结构差异及制剂中杂质。,脂肪萎缩：见于注射部位，以女性居多。,不良反应,胰岛素 不良反应,急性胰岛素抵抗：血中胰岛素拮抗物增多 、pH值降低影响与受体结合、大量游离 脂肪酸及酮体妨碍葡萄糖摄取和利用，并 发感染、创伤、手术等应激状态多见。,慢性胰岛素抵抗：见于日用量200U以上且 无并发症者，涉及胰岛素抗体产生、受体 下调、葡萄糖转运及某些酶失常。,胰岛素增敏药,口服降血糖药 胰岛素增敏药：基本特征,罗格列酮（rosiglitazone）、吡格列酮 （pioglitazone），为具2，4-二酮噻唑烷结 构的噻唑烷酮类化合物。,能改善胰岛细胞功能和胰岛素抵抗及相 关代谢紊乱，对2型尤佳。,药理作用,口服降血糖药 胰岛素增敏药：药理作用,改善胰岛素抵抗、降低高血糖，改善脂肪 代谢、防治2型血管并发症。,改善胰岛细胞功能：增加胰岛面积、密 度和胰岛素含量而分泌无减少，抗细胞凋 亡，降低血浆胰岛素及游离脂肪酸量。,作用机制,口服降血糖药 胰岛素增敏药：作用机制,竞争性激活过氧化物酶增殖体受体、调 节胰岛素反应性基因的转录。,促脂肪细胞向小脂肪细胞分化以增加细胞 总量、提高和改善胰岛素敏感性，增强胰 岛素信号传递并增加受体数量。,改善胰岛细胞功能，增加葡萄糖转运体 转录及葡萄糖摄取和转运。,临床应用和不良反应,口服降血糖药 胰岛素增敏药：临床应用和不良反应,主要用于胰岛素抵抗和2型糖尿病。,安全性和耐受性均良好、低血糖反应率 较低，可见嗜睡、肌肉及骨骼痛、头痛 、消化道症状等。,曲格列酮对极少数高敏人群具肝毒性，可 致肝功能衰竭乃至死亡。,磺酰脲类,口服降血糖药 磺酰脲类：基本特征,甲苯磺丁脲（tolbutamide，D860）。,第二代：格列本脲（glyburide，优降糖） 、格列吡嗪，作用增加数十至上百倍。,第三代：格列齐特（gliclazide，达美康） ，在磺酰脲的尿素部分有二环杂环，既降 血糖也改善血小板功能。,体内过程,口服降血糖药 磺酰脲类：体内过程,口服吸收良好、血浆蛋白结合率高，肝中 氧化为羟基化合物随尿排出。,甲苯磺丁脲35h达峰、t1/2约8h、维持6 12h、代谢物使尿蛋白测定呈假阴性。,格列本脲26h达峰、维持15h ，格列齐 特吸收因人而异、t1/2约10h。,口服降血糖药 磺酰脲类：体内过程,药理作用,口服降血糖药 磺酰脲类：药理作用,降血糖作用：经受体介导促胰岛细胞释 放胰岛素、降低血清糖原水平、增加胰岛 素受体数目及与靶组织结合力。,抗利尿作用：促ADH分泌而不降低肾小球 滤过率，如格列本脲、氯磺丙脲。,对凝血功能的影响：抑制血小板聚集、促 纤溶酶原合成，如格列齐特。,口服降血糖药 磺酰脲类：药理作用,临床应用和不良反应,口服降血糖药 磺酰脲类：临床应用和不良反应,用于胰岛功能尚存的2型糖尿病且单用饮 食控制无效者，氯磺丙脲尚用于尿崩症。,常见皮肤过敏、胃肠不适、嗜睡、神经痛 ，氯磺丙脲多见肝功损害，偶见白细胞、 血小板减少和溶血性贫血，严重时见持久 性低血糖症、但新型药物较少。,药物相互作用,口服降血糖药 磺酰脲类：药物相互作用,保泰松、青霉素、双香豆素等，消耗性病 人血浆蛋白低、黄疸病人血浆胆红素高， 均竞争血浆蛋白结合。,乙醇抑制糖原异生和肝葡萄糖输出，可诱 发低血糖。,氯丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类利尿药、口 服避孕药可降低磺酰脲类降糖作用。,双胍类,口服降血糖药 双胍类：基本特征,二甲双胍（metformin，甲福明）和苯乙 双胍（phenformin）。 促脂肪组织摄取葡萄糖、减少葡萄糖肠吸 收及糖原异生、抑制胰高血糖素释放等， 对正常人血糖无影响。,临床应用,口服降血糖药 双胍类：基本特征,用于肥胖及单用饮食控制无效的轻症糖尿 病等。 可见乳酸性酸血症、酮血症等严重不良反 应，消化道反应、低血糖症发生率高。,阿卡波糖（acarbose）,口服降血糖药 其它药物：基本特征,为新型的-葡萄糖苷酶抑制药。 在小肠上皮刷状缘与糖类竞争糖苷水解酶 、减慢糖类水解及葡萄糖吸收。 可单用或与它药合用。,瑞格列奈（repaglinide）,口服降血糖药 其它药物：基本特征,为“第一个餐时血糖调节药”。 模仿胰岛素生理性分泌而促胰岛素分泌。 用于2型糖尿病及老年、糖尿病肾病和对 磺酰脲类过敏者,其他新型降血糖药,以胰高血糖素样肽-1(GLP-1)为作用靶点的药物 依克那肽（exenatide）以依赖于血糖增高的方式发挥其作用。 Sitagliptin Phosphate 抑制GLP-1的分解，不适用于GLP-1分泌有障碍的患者。 胰淀粉样多肽类似物 醋酸普兰林肽(pramlintide acetate),依克那肽（Axenatide）,全新类型的糖尿病治疗药物，是肠降血糖素类似物。 在血糖升高的情况下，通过刺激胰高血糖素类肽受体，依克那肽刺激胰岛素分泌，抑制餐后胰高血糖素释放，减缓胃排空速度和养分循环吸收，减少食物摄取，从而降低血糖。 临床研究证实，该药能在不引起低血糖和增加体重风险的基础上治疗2型糖尿病，适宜饮食控制和口服其他降糖药物达不到目标血糖水平的。,醋酸普兰林肽（pramlintide acetate）,胰淀粉样多肽（Amylin，淀粉不溶素）的合成类似物，也是继胰岛素之后第二个获准用于治疗型糖尿病的药物。 延缓葡萄糖的吸收，抑制胰高血糖素的分泌，减少肝糖生成和释放，因而具有降低糖尿病患者体内血糖波动频率和波动幅度，改善总体血糖控制的作用。 用作型和型糖尿病的辅助治疗药物，主要用于单用胰岛素，以及联合应用胰岛素和磺脲类药物和或二甲双胍仍无法取得预期疗效的糖尿病患者。普兰林肽可与胰岛素合用，但不能取代胰岛素。,注意事项,不可用于胰岛素治疗依从性差的患者、自我监测血糖依从性差的患者以及糖尿病病情控制较差的患者（糖基化血红蛋白）。 应用过程中出现以下情况，应停药，其中包括：反复出现不明原因低血糖而需医疗救助；自我监测血糖依从性差；胰岛素剂量需作调整等等 由于普兰林肽能减慢胃排空速度，因此，罹患胃轻瘫或需要使用刺激胃肠蠕动的药物时，则不可应用普兰林肽 应用后，应注意采取措施，以降低胰岛素引起严重低血糖的风险，其中包括：增加监测血糖的次数，降低餐时胰岛素给药剂量等等。,胰岛素是临床常用的抗糖尿病药。 胰岛素的降血糖作用强，主要用于重型糖尿病，特别是幼年型糖尿病的治疗，但胰岛素有多种不良反应，特别是低血糖反应最为危险。常用的口服降血糖药为优降糖、甲磺丁脲和氯磺丙脲，它们主要是刺激细胞释放内源性胰岛素而降低血糖。作用虽较胰岛素弱，但口服是其优点，适用于成年型，不能单用饮食疗法或饮食治疗无效又不