回顾性验证与再验证.ppt

回顾性验证与再验证,二六年六月,验证总的原则,验证：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动 验证是药品生产及质量管理中一个全方位的质量活动，它是实施GMP的基础。 验证是确立生产运行标准的必要手段。,验证总的原则,验证是一种产品或工艺的质量保证程序的组成部分。 质量保证的基本原则可以作为产品生产的目标。 原则：1、产品的质量、安全性和功效必须制定出来；2、质量检查或检验不能作为成品的状况；3、生产工艺的每一步必须控制好，以便使成品最大程度地符合设定的质量标准。,验证总的原则,验证管理计划（VMP） 目标表； 简介，规则和目标； 设备描述，包含计划； 验证委员会的章程； 术语表； 设备历史的描述； 方案描述及列表； 预防保养程序； 人员培训程序； 工艺和清洁验证； 检验仪器的确认；,验证总的原则,分析方法的验证； 计算机系统验证； 下次验证的间隔周期； 下次验证的间隔时间； 新工艺的周期验证； 意外事件（不利因素），例如，动力停止，计算机的损坏和修复，过滤器的完整性检验失败； 关键可接受的标准； 确保系统布局方法的文件，例如：培训记录，原数据的保留记录，校验记录，验证方案，验证报告等 相关的SOPs列表 计划和日程 验证的场地；,验证总的原则,验证的状况需要维持生命周期法 变更控制 定期回顾（如产品回顾） 再验证（按要求或有需要时）,验证生命周期,必须考虑：设施、设备、介质、生产工艺、清洁程序、分析方法、计算机系统、人员等 按次序采用和记录验证的各步骤 一旦经过验证，维持验证状况,验证的方法及适用条件,前验证 指投入使用前必须完成并达到设定要求的验证 适用于正常使用前的新设备/新工艺 同步验证 指在工艺常规运行的同时进行的验证 一般为前三批产品，为连续的三个全批量 风险大，比较少用 回顾性验证 对于现有的设备/工艺的验证，建立在对丰富的历史数据的统计分析基础上 常用于非无菌生产工艺,验证的方法及适用条件,再验证 指一项生产工艺，一个系统或设备经过验证并在使用了一个阶段以后，旨在证实其验证状态没有发生变化而进行的验证活动 可分为两大类 ： 周期性再验证(如无菌工艺) 变更后的再验证,验证状态的维持-生命周期法,变更控制 定期回顾 周期性再验证,变更控制,对所提议的或实际的可能影响验证状态的变更进行的评估系统。 是QA系统的重要组成部分,变更控制,影响验证状态的变更包括： 起始原料变更（物理性质，例如密度，粘性或分布的粒径，可以影响工艺或产品） 物料来源变更（生产商的变更） 包装材料变更（例如，用塑料制品替代玻璃制品） 生产工艺变更（例如，混合时间，干燥时间） 生产设备变更（例如，增加自动化检测系统，安装新的设备，对机械或仪器的大修和停用） 生产区域变更（例如，区域的重新安排） 支持系统变更（例如，新的水处理方法） 等等，如相同设备的替换；基于近来新的知识，新的发现物的出现；出现负的质量趋势；操作规程变更,回顾性验证,前提：充分的历史数据，假定无任何变更（原料、规程、设备等） 条件： 通常需要有20个批连续批号的数据（WHO15-25批或更多）； 检验方法经过验证，检验的结果可以用数值表示；,回顾性验证,批记录符合GMP的要求，记录中有明确的工艺条件； 有关的工艺变量必须是标准化的，并一直处于控制状态。,回顾性验证,步骤 选择关键工艺参数（例如，含量值，单位剂量的均匀性，崩解时间）； 每批的分析结果； 总分析结果； 计算总平均分析结果（工艺平均）和控制限度； 对结果绘图。,回顾性验证,如果结果在控制范围内，且单独结果的可变性稳定（或趋于减少），则工艺是可用的。 对废弃批号、不合格的调查应单独进行 所有疑问和错误的记录都应进行分析，来确定工艺参数的限度 相关产品的问题要进行分析，包括废弃品、投诉产品、退货产品和无法解释的事故数据记录 回顾性验证没有被当成一项质量保证措施，所以不能用于新的工艺或产品的生产。,回顾性验证,回顾性验证的结果正确时，它可以指示工艺再验证不需要立即进行考虑，根据正常的安排，再验证可以稍后进行。 回顾性验证还可以导致“再验证”方案的制订和实施。,再验证,周期性再验证（每隔一定时间进行周期性的再验证）（生产一定周期后是否进行再验证5801） 变更后的再验证（生产工艺变更、主要原辅料变更*5702）,再验证,再验证计划 - 应制定年度的再验证计划，计划包括需再验证的设备/工艺 /系统的清单和概述，组织机构，时间安排，文件要求 - 再验证计划必须得到批准,再验证,再验证方案 再验证方案强调验证目的，接受标准，测试方法及结果评估 再验证不是简单重复首次验证的过程，必须考虑自上次验证 设备/工艺/系统的使用情况、维修情况、偏差情况，变更情 况等再决定验证方案 再验证方案必须考虑现行法规对验证的要求,再验证,无菌产品周期性再验证应包括 计量器具 无菌生产工艺及主要生产设备 洁净环境 注射用水系统/ 纯蒸汽系统 人员,再验证,计量器具/设备的定期检定/校验 - 将工厂所有的计量器具及设备按其对产品质量的影响分成A、B、C三类 - A ,B类计量器具及设备需定期检定 / 校验 - A 类： 国家强制检定的如天平，压力容器 标准器 用于成品分析的关键仪器如HPLC, GC - B 类： 中间控制用仪器如崩解仪，硬度仪 标准器的辅助仪器 工艺参数测试用仪器如温湿度记录仪 - C 类： 定期检查,工艺用水（纯化水和注射用水系统）,通过变更控制维持验证状态 日常监控 年度回顾 下列情况需考虑再验证 - 重大维修 - 系统停止后的重新启用 - 当日常监测的分析结果连续性地呈现不良趋势，而无法找 到根本原因,工艺用水系统年度回顾,月度报告 - 对所有的日常监测数据进行汇总并进行趋势分析 - 关注趋势不好或超过警戒限的结果 - 对超过行动限的结果,原因分析,说明采取的措施,工艺用水系统年度回顾,年度报告 - 对本年度所有的日常监测数据进行汇总并进行趋势分析 (包括源水,中间过程水,在线检测结果) - 总结趋势不好或超过警戒限的结果,说明采取的措施 - 总结超过行动限的结果,原因分析,说明采取的措施,评估再验证的需求 - 总结系统的日常运行情况,定期维护,定期清洁消毒情况 - 总结系统的定期校验结果 - 总结系统的偏差情况,重大维修记录,主要备件的更换,评估再验证的需求 - 总结系统的所有变更,评估再验证的需求,生产洁净环境,- 日常监控(动态测试) - 每季度做再验证，静态测试，包括悬浮粒子和微生物 - 年度环境监控回顾 下列情况需考虑再验证 - 洁净区域发生改变 - 高效过滤器型号，供应商发生变化 - 空气净化系统大修或改建后 - 空气净化系统关闭，在恢复正常生产前,生产洁净环境,月度报告 - 按洁净区域对本月度所有的日常监测数据进行汇总并进 行趋势分析 (药液含菌量,悬浮粒子,浮游菌,表面微生物,人员) - 细菌鉴定结果的分析 - 关注趋势不好或超过警戒限的结果 - 总结超过行动限的结果,原因分析,说明采取的措施,生产洁净环境,年度报告 - 按洁净区域对本年度所有的日常监测数据进行汇总并进行趋势分析 - 无菌生产应包括细菌鉴定结果 - 对本年度所有的日常运行数据进行汇总并进行趋势分析 - 总结趋势不好或超过警戒限的结果,说明采取的措施 - 总结超过行动限的结果,原因分析,说明采取的措施 - 总结系统的日常运行情况,定期维护情况 - 高效过滤器的完整性测试结果 - 总结系统仪器仪表的定期校验结果 - 总结系统的偏差情况,重大维修记录,主要备件的更换 - 总结系统的所有变更,评估再验证的需求,非无菌产品生产工艺,通过变更控制维持验证状态 年度产品回顾 一般不做周期性再验证 下列情况需考虑再验证 - 生产工艺改变 - 连续性地出现生产批产品不合格，并无法找到发生偏差的根本原因 - 连续性地出现中间体、成品或稳定性检验结果呈现不良趋势，并无法找 到根本原因 - 连续性地出现生产偏差，并无法找到根本原因,非无菌产品工艺设备,通过变更管理维持验证状态 定期回顾 一般不做周期性再验证 下列情况需考虑再验证 - 重大维修或关键部件更换 - 设备的关键参数发生改变 - 连续性地出现设备故障,非无菌产品工艺设备定期回顾,主要生产产品的概述 设备使用情况 设备定期维护,主要备件的更换 设备故障发生原因及频度,采取的措施 设备重大维修历史 设备的定期校验结果 设备的变更情况 至少每五年作回顾,评估验证状态的维持及再验证的需求,年度产品回顾概述,- 年度产品回顾的目的是确保生产工艺和控制流程的可靠和重现性 为生产工艺或质量参数的改进提供依据 - 年度产品回顾是整个工艺验证体系的一部分，并及时了解再验证的需求 - 应包括本年度所有生产的产品 - 对新产品，应回顾该产品自第一次正式生产以来的所有批次 - 对现有产品应尽量利用现有资料，如果是首次进行产品回顾，应使用超 过24个月的数据 - 应回顾自上次审核以来所有生产的产品批次，包括返工或不合格的批次 - 可以将相似的产品归纳在一组作“同类产品回顾” - 报告由生产部门，工艺开发部门，质量部门，生产负责人共同批准,年度产品回顾内容,- 概要：此次回顾涵盖的批次，上次报告中提议的改进措施的 完成情况，此次回顾的要点及结论和改进建议 - 分析数据处理：对中间控制和成品检验中选择的关键参数进行 统计并作趋势分析，特别关注偏差点的识别和解释 - 原辅包装材料： 对生产过程中使用的所有原辅包装材料的质 量情况进行回顾，特别关注新的材料或供应商有变化的材料,年度产品回顾内容,- 注册文件的变化：应回顾所有向药监部门提交的注册文件或备案 文件以确保与现行生产过程的符合 - 验证状态：应回顾所有验证/再验证的设备/工艺/系统的清单包括 定期校验的仪器/设备清单，完成时间，所有偏差处理汇总 - 变更：对所有变更列出清单进行总结，应说明这些变更对产品质 量和验证状态的影响 - 不合格品: 汇总所有不合格的批次,包括原因分析,采取的整改措 施及长期预防性措施.如有产品召回,应说明召回的批次,召回的原因,召回的数量及召回产品的处理,年度产品回顾内容,偏差: 汇总所有报告的偏差,分类进行趋势分析,对重大偏差应有原因分析及整改措施 - 质量投诉: 汇总本年度内收到的所有质量投诉,按投诉的产品及 原因进行分析,特别关注重大质量投诉 - 退货:应汇总所有退回产品的清单,退货的原因及退货产品的处理,年度产品回顾内容,稳定性数据:审核所有产品的稳定性数据,进行趋势分析,对稳定性 失败或趋势不好的批次应重点说明原因及改进措施 - 环境监控报告: 应包括年度的环境监控报告,对无菌产品还应包括 培养基灌装的结果 - 报告的批准:报告由生产部门,质量部门及生产负责人审核批准, 对批准的整改行动,要有追踪流程追踪完成情况,清洁验证,通过变更控制维持验证状态 日常监控(如目视可见残留物,微生物监测) 年度确认（连续三批） 下列情况需考虑再验证 - 清洁程序本身发生改变 - 新的生产设备或生产设备发生改变 - 新的产品 - 新的生产工艺或 生产工艺发生改变 - 日常环境监测重复性地超标或呈现不良趋势 - 年度的清洁程序确认批（连续3批）无法达到接受标准,分析方法,通过变更控制维持验证状态 一般不做周期性再验证 下列情况需考虑再验证/确认试验 - 分析方法本身发生改变 - 新的分析仪器设备 - 对照品，化学试剂来源发生变化 - 重复性地出现检验结果超标或呈现不良趋势（排除工 艺或人为因素）,可能有系统性偏差 - 对药典方法不做再验证，但当药典方法有更新时需考 虑做确认试验,计算机系统,通过变更控制维持验证状态 周期性回顾 定义：对计算机系统的性能，变更，运行，环境的常规回顾，以决定对部分或全部计算机系统的再验证 范围：评估系统的可靠性，可重复性，性能和诊断数据，支持批生产操作的满意程度，目前SOP的准确性和遵守程度职责：QA，验证小组，系统的所有者及电脑部,计算机系统,回顾将关注的主要方面 - 文件 检查与系统验证相关的所有文件是否具备并保证及时更新 - 变更控制 所有的变更已被记录和评估，相关的活动已被正确处理 - 设备因素 检查整体系统包括任何硬件设施的替换，软件的改变