吩噻嗪类抗精神病药物的分析.ppt

第十一章 吩噻嗪类抗精神病药物的分析,第一节 基本结构与主要性质,一、基本结构,共同点： （1）硫氮杂蒽母核 （2）两个杂原子多环共轭体系，UV吸收 （3）S易被氧化成砜或亚砜 （4）与金属离子络合，生成有色物,2位为电负性较大的基团 10位为碱性侧链,不同点：,丙嗪,氯丙嗪,异丙嗪,氟奋乃静,一、结构分析,二、主要理化性质,性状：白色粉末，其盐酸盐易溶于水。 还原性： S被氧化生成砜或亚砜。 碱性：母核上氮碱性极弱，10位侧链烃胺（二甲胺基）或哌嗪基碱性较强。 与金属离子络合：利用S与金属离子络合。 紫外光谱特征：205nm、254nm、300nm,第二节 鉴别试验,一、化学法,（一）与生物碱沉淀剂反应 10位含氮取代基有碱性，可与生物碱沉淀剂反应。测定生成物的熔点，可鉴别本类药物及其制剂。 如,盐酸氯丙嗪,三硝基苯酚,重结晶,熔点175179,（二）氧化显色反应,氧化剂：H2SO4、溴水、FeCl3、H2O2,一、化学法,如： 盐酸氯丙嗪+硝酸 红色，渐变黄色 盐酸异丙嗪+硝酸 红色 加热变橙黄色 盐酸异丙嗪+硫酸 樱桃红色 变深,一、化学法,（二）氧化显色反应,红色,（三）与钯离子配合呈色反应,一、化学法,不受氧化产物亚砜和砜的干扰，专属性强,（四）含卤素取代基反应,一、化学法,1.焰色反应,奋乃静2位的氯元素,显绿色,2. 氟元素,一、化学法,（四）含卤素取代基反应,与硝酸银的沉淀反应 与二氧化锰等氧化剂的氧化还原反应,一、化学法,（五）氯化物的鉴别反应,1. 特征紫外吸收 三个峰：205、254、300nm附近 两个谷：220、280nm附近 被氧化则有四个吸收峰 可判断有无氧化物,二、光谱法,1. 特征紫外吸收 三个峰：205、254、300nm附近 两个谷：220、280nm附近 被氧化则有四个吸收峰 可判断有无氧化物,二、光谱法,1. 吩噻嗪 2. 一氧化产物 3. 二氧化产物,二、光谱法,二、光谱法 2. 红外分光光度法 三、色谱法 TLC HPLC,第三节 有关物质检查,吩噻嗪类药物的有关物质 残留的原料及中间产物 副产物 药物的氧化产物,一、盐酸氯丙嗪及其制剂的有关物质检查,（一）合成路线 与有关物质 1.合成路线,一、盐酸氯丙嗪及其制剂的有关物质检查,（一）合成路线与有关物质 2.有关物质 中间产物：3-氯二苯胺、2-氯-10H-吩噻嗪,烷基化物,氧化产物,一、盐酸氯丙嗪及其制剂的有关物质检查,（二）有关物质检查方法 1.原料药有关物质检查 HPLC 采用主成分自身对照法 2.糖衣片有关物质检查 HPLC 3.注射液有关物质检查,二、奋乃静及其制剂有关物质检查,（一）合成路线与有关物质,二、奋乃静及其制剂有关物质检查,（二）有关物质检查方法 HPLC 限度：单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积0.5倍（0.5%），各杂质峰面积和不得大于对照溶液主峰面积的2倍（2.0%）。,酸碱滴定法 分光光度法： 钯离子比色法 紫外分光光度法 色谱分析法：HPLC,第四节 含量测定,一、酸碱滴定法,（一）非水溶液滴定法 10位含氮取代有碱性，可采用本法测定本类药物及其盐酸盐原料药的含量。 如盐酸氯丙嗪的含量测定,一、酸碱滴定法,（二）乙醇-水溶液中的氢氧化钠滴定法 盐酸盐水溶液显酸性，在乙醇-水溶液中，可采用氢氧化钠滴定液测定其含量。 电位法指示终点 第一个等当点：H+ + Cl-+ NaOHH20+ NaCl 第二个等当点：BH+ + Cl-+ NaOHB + H20+ NaCl,1. 直接紫外法：如盐酸异丙嗪片 操作：取10片除去糖衣后，精称，研细 称取粉未适量 加水、盐酸溶解 过滤，取滤液于249nm处测定,二、UV法,已知： 盐酸异丙嗪 =910,即可计算 优点：不需标准品 缺点：仪器精度要求高 测定中注意：避光、防止氧化。,二、UV法,2. 提取后紫外法（如盐酸氯丙嗪注射液） 本品置分液漏斗中，氨水碱化，乙醚提取 乙醚提取液 盐酸（0.1mol/L）萃取 稀释成0.005% 2541nm处测定,二、UV法,已知： 盐酸氯丙嗪 =915 讨论： 本品含有抗氧剂维生素C 不经提取可以选择299nm波长测定,二、UV法,3. 提取后双波长测定法 如盐酸氯丙嗪注射液（USP） 本品置分液漏斗中，氨水碱化，用乙醚提取 乙醚提取液 用盐酸（0.1mol/L）萃取并稀释至一定刻度 对照溶液： 取盐酸氯丙嗪对照品用盐酸（0.1mol/L）配成8g/ml 测定：254nm、277nm处测定,二、UV法,（1）原理 在待测组分（a）的最大吸收波长（测定波长，1）处测定待测组分和干扰组分（b）吸收度的总和；另选一适当波长（参比波长，2）测定吸收度，并使干扰组分在测定波长和参比波长处的吸收度相等，即 ，而待测组分在这两个波长处吸收度的差值足够大。,（2）定量依据 样品在二波长下吸收度差值（A）：,吸收度差值（A）仅与待测组分的浓度有关，而与干扰组分无关，干扰组分的干扰被消除。,（3）必要条件 干扰组分在两个波长处吸收度相等 待测组分在两个波长处吸收度相差足够大,氯丙嗪：入max 254nm、277nm无吸收 氧化产物：入254nm、277nm均有吸收 且氧化产物：A254（氧）=A277（氧）,二、UV法,4. 二阶导数分光光度法 盐酸氯丙嗪注射液 抗氧剂维生素C的二阶导数光谱近似为接近基线的一条直线，不干扰盐酸氯丙嗪的测定 因此盐酸氯丙嗪可从其二阶导数光谱量取峰266nm谷254nm距离，标准曲线法定量,红色max500nm左右,5. 钯离子比色法 吩噻嗪类药物与金属离子（如Pd2+） 在适当pH下形成有色络合物，比色测定,讨论： （1）钯离子试剂： PdCl2和十二烷基硫酸酯钯盐。 PdCl2形成络合物水中溶解度小， 十二烷基硫酸酯钯盐络合物溶解大， 吸收强度大（约2倍）。 （2）本法优点：氧化产物不干扰。,5. 钯离子比色法,三、HPLC法,1. 反相高效液相色谱法 （1）特点 8090%反相色谱分离，最常用ODS 仅2550%硅醇基硅烷化 分离极性特别是碱性药物，裸露硅醇基和碱性药物吸附或离子交换，色谱峰拖尾，tR过长或死吸附。,三、HPLC法,（2）三种主要方法 a、加扫尾剂法 以ODS为固定相 流动相中加入扫尾剂 抑制或掩蔽游离硅醇基活性 最常用是三乙胺（TEA）,三、HPLC法,b、硅胶作固定相法 普通硅胶柱上 碱性成分与硅醇基相互作用 流动相：高浓度极性有机溶剂 碱性水相缓冲液 分离碱性药物,三、HPLC法,c、金刚烷基硅烷化硅胶作固定相法： 一根根短的烃链（乙基）连着的烃球（金刚烷）将硅胶表面上的硅醇基全部覆盖 使其不能与极性物质作用,三、HPLC法,2. 离子对色谱法 在流动相中加入与呈解离状态的待测组分离子电荷相反