结核病合并肝损伤的诊治.ppt

结核病合并肝损伤 诊断与治疗,石家庄市第五医院 李兵顺,病 例 简 介,现病史： 患者李某，女，29岁。患者于2个月前在当地县医院诊断为“血行播散性肺结核”，转诊至省级医院。予“异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇”抗结核治疗。用药40天，周身出现皮疹，伴乏力、尿黄、腹胀，进食后加重，再次就诊于省级医院。,病 例 简 介,体格检查： 一般情况可，皮肤、巩膜黄染，未见肝掌、蜘蛛痣。肝、脾未触及，无腹壁静脉曲张及移动性浊音。以药物性肝损伤收入院。 化验检查： 肝功能：ALT：1409 IU/L，AST：1686 IU/L，TBIL：46 mol/L。,病 例 简 介,病 例 简 介,治疗方案： 给予保肝治疗并甲泼尼龙静点。 患者依上述方案治疗3天后转入我院。,病 例 简 介,病 例 简 介,病 例 简 介,诊疗经过： 入院后复查化验指标： 肝功能：ALT：1793 IU/L，AST：1674 IU/L，TBIL： 79 mo/L。 凝血指标：PT：26.6秒，PTA：23.2。 乙肝五项：抗HBs阳性。 肾功能正常。血脂、血糖低于正常。,病 例 简 介,病 例 简 介,处理意见： 1.停用所有的抗结核药物； 2.给予保肝降酶、退黄、促肝细胞再生和补充蛋白、血浆等支持疗法。,病 例 简 介,病 例 简 介,治疗2天复查： 肝功能：ALT：814 IU/L，AST：113 IU/L， TBIL：213 mo/L，A/G：31/11.98。 凝血指标：PT、PTA均测不出。 患者未见明显出血倾向。给予患者人工肝治疗，目前仍在治疗观察中。,1.本例患者肝功能损伤是何原因？ 2.患者乙肝五项抗-HBs阳性，是否合并乙肝感染？ 3.抗结核药物停用是否合理，今后治疗应如何考虑？,结核病（肺结核）与肝功能损伤在临床上十分常见。结核病由特殊的病原引起，而肝功能损伤则由多种病因诱发。虽两者发病原因有所不同，但有时都与感染者的免疫状态密切相关。多数情况下以单一的发病形式为主，但两者合并发生的情况也并非少见。,因两者的治疗方案截然不同，且各病治疗药物有时会加重另一种疾病所造成的损伤，影响彼此间的恢复。因此，对于两者合并存在的状态和预后应与足够的重视，并给与恰当的处理。,1.由药物本身的特性和部分患者不规范用药导致。 2.此类患者临床发病率越来越高。 3.抗结核药就是其中较为常见的一类，在治疗初期 和在治疗过程中都可能见到。 4.因临床病情差异较大，严重程度及临床预后有很 大不同。,其它肝炎90,药物性肝损害10,其它肝炎60,药物性肝损害40,（50岁以上人群）,（一般人群）,药物性肝损害,急性,慢性,依病程分,肝细胞型,胆汁淤积型,依病理表现分,混合型,1.轻中度肝损伤： 表现为肝功能轻、中度异常，ALT和 AST轻中度升高，无或有轻度黄疸出现。多数患者无症状（亚临床型）或仅有轻度的消化道症状，如：食欲不振、腹胀、肝区不适等，可伴有发热、皮疹等过敏表现。,2重度肝损伤： 患者有明显的消化道症状，表现为高度厌食、乏力；伴精神及神经系统症状；皮肤、巩膜重度黄染；肝功能重度受损（胆红素超过正常标准数倍并进行性加重常伴淤胆表现）；ALT明显升高或不高，可出现胆酶分离表现；并有凝血功能改变（凝血酶原时间延长、凝血酶原活动度下降），进而表现为皮肤、粘膜及脏器出血。通常称为重型肝病。,有文献报告，如原有乙、丙肝病毒感染者，在抗结核治疗中，药物损伤介导出现强烈的免疫反应，激活病毒复制，从而肝脏遭受病毒和药物的双重打击，因此诱发重度肝损伤。,1.药物在肝内进行代谢： 药物 中间代谢产物,最主要：细胞色素P450,药物代谢酶,（第二相）,氧化、水解,结合葡萄糖醛酸或其它氨基酸,水溶性终产物,（第一相）,排出体外,药物本身 或 其代谢产物,抑制细胞膜上的K+/Na+-ATP酶活性， 干扰肝细胞的功能,选择性破坏细胞成分,大分子物质共价结合,干扰细胞特殊代谢途径 诱导免疫变态反应,肝损伤,特点: 可预测； 肝脏损害的程度与药物剂量大小和疗程有关； 可复制动物模型； 发病率高。,其特点： 与免疫机制有关，不可预测； 肝损害较弥漫，与用药量、疗程无关; 不能复制动物模型; 发病率较低，常见药物有利福平、苯妥英钠、 阿奇霉素等。,严重的肝损害常造成部分抗结核药物的停用甚或抗结核结核的化疗中断,从而使疗程延长，并可能造成因用药不规范所致的继发性耐药1。肝损伤严重者甚至导致死亡。 具有特殊危险因素的病人更应增加复查的次数，防止严重肝损害的发生, 保证抗结核疗程完成2,1 顾 瑾,肖和平.甘平胶囊治疗抗结核药物所致肝功能异常的疗效J.临床肺科杂志,2006,11(5):587-588. 2 于海宁.抗结核药物致肝损害情况分析J.广州医药,2007,38(1)59-60.,高龄 营养不良,肝损是抗结核药物不良反应第一位,夏愔愔,詹思延.国内抗结核药物不良反应发生率的综合分析J.中华结核和呼吸杂志,2007,3(6):419-423.,根据ALT确定肝损程度,于海宁,孔群爱.抗结核药物致肝损害情况分析 J.广州医药 ,2007,38(1):59-60.,1.乙肝病毒携带者： 我国为乙肝高发区，乙肝携带率目前为7.18%， 特别是母婴传播所致感染者人数较多，多数感染 者最初表现为乙肝携带状态。即患者无明显症状， 乙肝五项为大三阳（HBsAg HBeAg 抗-HBc 阳性）、 乙肝病毒基因（HBV DNA较高）、肝功能一 般正常。 结核病与此种患者并存是较为多见的。,也可见到与丙型肝炎并存状态。患者抗-HCV阳性，HCV-RNA高于检测水平线以上，肝功能正常，患者无明显临床症状，酷似乙肝病毒携带状态。,2.急性肝炎 主要见于甲型肝炎和戊型肝炎。两者均为消化道传播，有消化道症状和肝功能的异常，如转氨酶和/或胆红素升高。甲型肝炎多见于儿童或青年患者，血清抗-HAV IgM 阳性可确诊；戊型肝炎成年人多见，血清抗-HEV IgM 阳性确定诊断。与急性乙肝或急性丙肝并存十分少见。,3.慢性活动性肝炎 患者常出现多种消化道症状 肝功能检测有多种异常（ALT升高、AST升高、胆红素升高） 乙肝五项既可表现为大三阳(HBsAg、HBeAg、抗-HBc 阳性)，也可表现为小三阳(HBsAg、抗-Hbe、抗-HBc阳性)。 病毒复制指标(HBV-DNA均为阳性)。 患者可能已进行过治疗或正在进行治疗中。 也可出现在丙肝患者。,4.重症肝炎(急、慢性肝衰竭) 患者常有三高、一低的表现(高度腹胀、高度 乏力、高胆红素及低蛋白血症)； 凝血功能异常可致出血倾向及神经精神症状； 肝功能绝大多数指标均异常； 病毒指标可正常或异常。 此种情况多见各种病因所致肝硬化或肝癌患者（病因可能多种多样）。,自身免疫性肝病发病率不断增高，主要是由于大家认知程度增高和诊断技术的提高和普及。 自免肝主要见于自身免疫性肝炎(AIH)、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、硬化性胆管炎(PSC)。 其中自身免疫性肝炎多见于青、中年女性患者，因此与结核病并存临床上更常见。,自身免疫性肝病的诊断依据： 1.参考临床病史、症状、体征、肝活检等相关资料； 2.自身抗体的检测-不同自免肝有各自的自身抗 体谱出现。 3.需要注意的是：药物性肝损伤也会诱导自身免 疫现象，有时也出现某些自身抗体。应注意鉴别。,药物性肝损伤 DILI,介导类型,非免疫,免疫,自身免疫性肝炎 AIH,诱因,药物,遗传、病毒、环境,自身抗体阳性,肝损伤伴自身抗体阳性-临床表型,AIH合并DILI,药物诱导 的AIH,免疫介导的DILI (具有自身免疫的特点),AIH与DILI组织学比较,P 值：卡方（或Fisher精确检验）或秩和检验； AIH, 自身免疫性肝炎; DILI, 药物性肝损伤; HC肝细胞损伤; CS, 胆管混合损伤.,Hepatology，Volume 54, Issue 3, pages 931939, 2，Sep. 2011,AIH和DILI伴发的临床特点,脂肪性肝病分为酒精性与非酒精性两类。发病率在不断增高，与人们的饮食习惯和活动程度密切相关。患者可分别表现为单纯性脂肪肝、脂肪型肝炎、脂肪性肝纤维化、脂肪性肝硬化。依据不同情况出现临床症状和肝功能异常也有不同。,肝纤维化是慢性肝炎向肝硬化进展的过 渡期，可由多种病因所导致，临床症状和 肝功能差异因人而异。,如肝血管瘤、肝囊肿、原发性肝癌等。 因肿瘤的良、恶性程度不同及临床病程差异较大，患者可有明显症状或无症状，肝功能异常情况也有较大差异。,抓主要矛盾， 兼顾不同情况， 促全面恢复。,1.抗病毒药物(干扰素类、核苷及核苷酸类) 干扰素类药物是用于乙肝和丙肝抗病毒治疗的基本药物。常用的有两种剂型(聚乙二醇干扰素和普通干扰素)。 核苷类和核苷酸类药物用于乙肝治疗，常用的有(拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦)。,2.保肝降酶类药物： 甘草酸类制剂(复方甘草酸苷、甘草酸单胺、 甘草酸二胺等)。 磷脂酰胆碱类药物(多烯磷脂酰胆碱、易善复)。 水飞蓟素类(水林徍、水飞蓟宾)。 谷胱甘肽类(还原型谷胱甘肽、硫普罗宁)。 五味子类药物(双环醇、联苯双脂等)。,3.退黄利胆药物（熊去氧胆酸，S腺苷蛋氨酸，甲硫氨酸VB1注射液，硫酸镁制剂，退黄利胆口服液，茵栀黄，复方丹参注射液等） 4.促肝细胞再生药物（促肝细胞生长素，肝水解肽等） 5.免疫调节药物（胸腺素-1，肾上腺皮质激素，硫唑嘌呤，骁息等）。,研发历程,甘草酸制剂,天晴甘平拥有两种卓越保肝成分,通用名：异甘草酸镁注射液 商品名：天晴甘美 天然甘草酸的手性差向异构 体( 体甘草酸)镁盐，两种 保肝成分的全新组合 肝脏靶向性更高，作用更快 快速抗炎，恢复肝功能 更有效地防治各类肝损伤 安全性更高,天晴甘美,百赛诺（双环醇片）,多层次保肝 快速稳定降低ALT、AST,适用于各类原因 所致肝损伤,显著改善肝组织损伤,安全性好,保护肝细胞膜的完整性,百赛诺对四氯化碳所致的离体大鼠肝细胞损伤有显著的保护作用,从而维护细胞膜的完整性。,Geng Tao Liu,Bicyclol: A Novel Drug for Treating Chronic Viral Hepatitis B and C,Medicinal Chemistry, 2009,5(1), 29-43.,促进内源性胆汁酸的排泌并抑制重吸收,UDCA,疏水胆酸,无毒微胶粒,拮抗细胞毒,稳定肝细胞，拮抗疏水性胆酸细胞毒,抑制肝脏胆固醇的合成，促进其转化和排泄,1,3,4,使PBC患者自身淋巴免疫功能正常化,直接与糖皮质激素受体结合发挥免疫调节作用,2,抑制IL-2、IL-4、干扰素IFN和肿瘤坏死因子TNF的产生提高IL-10、IL-12的水平,免疫调节,硫氨基酸衍生物，肝细胞转甲基中起重要作用 膜磷脂甲基化可恢复肝细胞膜结构流动性和Na-K-ATP 酶活性 促进胆酸转运，具有解毒和细胞保护作用 肝病时内源性SAMe合成减少，导致谷胱甘肽减少或耗竭 补充外源性SAMe对肝内胆汁淤积有防治作用,S-腺苷蛋氨酸(SAMe),转甲基途径,腺苷蛋氨酸,甲基,H,H,H,质膜磷脂,CH3,转甲基,激素,神经递质,药物,核酸,C,转硫基途径,解毒,胆汁酸硫化,与胆汁酸结合,硫酸盐,牛磺酸,谷胱甘肽,半胱氨酸,高胱氨酸,半胱蛋氨酸,腺苷高胱氨酸,腺苷蛋氨酸,CH3,1.抗结核治疗初期，一般应用异烟肼、利 福平、吡嗪酰胺作为核心治疗的为多。上述 药物对肝脏影响较大。如有可能尽量选用对 肝脏影响相对较小的药物。 2.治疗的同时，可预防性应用一些对肝细胞有 保护作用的药物。高危人群，整个治疗周期可 能全程都要应用保肝药物。,国际指南建议ALT5倍或ALT3倍，但有明显肝损伤临床症状和体征者，应考虑停药。在应用强效保肝药物的同时，还应密切观察患者病情变化，定期检测，及时做进一步处理。,未达到上述停药标准，无临床症状，只有血清ALT的轻度升高，无黄疸或黄疸略有升高的患者，可在应用前述保肝降酶退黄药物的基础上，继续抗结核治疗。同时密切监测患者肝功能的变化，依据其变化随时调整治疗方案。,治疗原则： 加强支持疗法，蛋白、血浆、凝血因子的补充。 强效的保肝降酶退黄药物，应用四代甘草酸制剂及熊去氧胆酸、S腺苷蛋氨酸为主。 保护残存的肝细胞，刺激肝细胞再生，大剂量应用促肝细胞生长素等药物。 调整好患者内环境，注意出入量、电解质平衡，并保护好患者重要脏器的功能。,1.病毒携带者合并 如为乙肝病毒携带者，其ALT低于血清正常值，通常继续抗结核治疗，乙肝暂不考虑治疗，因其未达到治疗标准（ALT超过血清正常值23倍以上或肝组织炎症2级、肝纤维化2期以上者）。因此类患者仍处于免疫耐受期，过早治疗很难见效。,即使部分患者在抗结核治疗中，出现ALT升高，一般认为是药物损伤所致，并非患者的免疫反应所引起，一般仍不做抗病毒治疗。 如为丙肝患者，病毒载量高于正常值，ALT水平不高者（指南界定，不考虑ALT水平，只要丙肝患者病毒载量高者，都要进行治疗）是否治疗，则要权衡利弊，依据病人情况作出决定。,2合并急性肝炎： 如果合并甲型肝炎或戊型肝炎，治疗重点在于保肝、恢复其肝功能。两者均不用抗病毒治疗。通常情况下，半年左右即可恢复，一般不会形成慢性感染。抗结核治疗与否视其肝功能损伤程度，轻者可同时抗结核治疗。,3与慢性活动性肝炎合并： 患者有病毒复制和一定程度的肝功能损伤，提示患者处于免疫清除期。应在抗结核治疗和保肝治疗的同时，考虑抗病毒治疗。抗病毒药物选择干扰素或是核苷（酸）类，应依据患者病情和意愿，权衡利弊后，再考虑应用。,关于干扰素应用的注意事项： 干扰素因其具有直接抗病毒、免疫调节、抗增殖的药理作用，广泛用于乙肝、丙肝的抗病毒治疗。但结核病合并活动性乙、丙肝，干扰素应用要慎重。结核伴空洞和重型结核病患者，因干扰素抗增殖和较多的副作用影响结核病的恢复，一般不用干扰素，