临床试验诊断试验.ppt

临床试验 Clinical trial,卫生统计学教研室,2,任何在人体（病人或健康志愿者）上进行的药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及（或）试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定药物的疗效和安全性。,什么是临床试验,其他临床试验：如治疗方法、诊断技术等。,临床试验的特点,以人为试验对象，需要注意心理、伦理问题，必须要病人知情同意 易受多个因素影响，试验结果有偏倚 试验病例需要一定时间的积累,3,知情同意书(Informed Consent Form),是每位受试者自愿参加试验的文件证明。研究者须向受试者说明试验性质、目的、可能的受益和危险、以及权利和义务等，使受试者充分了解后表达其同意。 (语言要通俗,对于不良反应要充分说明),4,伦理委员会（Ethics Committee）,由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织，其职责为核查临床试验方案是否合乎伦理，确保受试者的安全、健康和权益。委员会的组成和一切活动不受临床试验组织和实施者的干扰或影响。,5,伦理委员会(续),试验开始前，试验方案需经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方能实施。 在试验进行期间，试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准后方能执行； 试验中发生任何严重不良事件，均应向伦理委员会报告。,6,一、临床试验设计的注意事项,(一)设置合理的对照 安慰剂对照的应用条件 (二)对照的实施：盲法 (三)避免医生的主观偏见 (四)基线不均衡的处理 加入协变量、利用多元统计分析方法,7,分期：药物研发是一个逻辑性强、试验步骤明确的过程，早期小规模研究获取的信息用于支持规模更大、目的性更强的后续研究。国家药品注册管理办法规定，临床试验分为、 期，各期临床试验的目的和设计是不同的。,二、临床试验的分期,8,I期：在健康志愿者中进行，主要考察人体对新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据，20-30例。 II期：在病人中进行随机对照试验，对药物有效性和安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量，试验组不少于100例。,二、临床试验的分期,9,III期：验证性研究，扩大的多中心临床试验，进一步考察药物有效性和安全性，试验组不少于300例。 IV期：上市后的监测，考察疗效和不良反应，注意罕见的不良反应，不少于2000例。,二、临床试验的分期,10,I 期临床试验中初始剂量的确定,如果已有人体试验数据，由有经验的临床药理研究人员和临床医生共同确定。 如果没有人体试验数据，可根据动物实验的剂量估计预测剂量，以不超过预测剂量1/10作为人体试验的初始剂量，并以此确定几个剂量级别和最大剂量。,11,I 期临床试验终止试验标准,如果在剂量递增过程中出现不良反应，终止试验 试验至最大剂量仍无不良反应，可终止试验,注：每名受试者只能接受一个试验剂量，不得对同一受试者进行剂量递增试验,12,I 期临床试验中的注意事项,受试者住院 医务人员严密观察 准备抢救药品 采用灵敏、稳定的检测技术 试验人员需采用统一标准观察和测量,13,避免人为因素对试验结果的干扰； 在新药临床研究中常用，目的是控制试验过程中以及对结果进行解释时产生的有意或无意的偏倚。,盲法(blinding),14,开放试验（open trial）：研究者和受试对象均知道受试对象接受何种处理； 单盲试验（single-blind trial）：研究者和受试对象两者之一知道受试对象接受何种处理； 双盲试验（double-blind trial）：研究者和受试对象均不知道受试对象接受何种处理，包括统计人员。,盲法的分类,15,双盲临床试验的实施,1.随机化分组编码 又称盲底，是采用随机化方法得到的受试者分组情况。 生成随机数 需定义随机数种子，以便随机数重现 盲底一般以文件形式密封保存,16,2.试验药物的准备 申办者按照试验研究设计方案为每个受试者准备所使用的药物。 准备补充剂量 多余药物回收,17,双盲临床试验的实施,3. 应急信件(emergency envelope) 为保证受试者安全，为每个受试者准备一个应急信件，内容为该编号受试者的组别及用药情况。 仅在受试者发生严重不良反应、需紧急抢救时拆阅 一旦被拆阅，该编号病例将中止试验,18,双盲临床试验的实施,4.药物分配编盲 由不参与临床试验的人员根据已产生的随机数对试验用药进行分配编码的过程称为药物编盲。 在药品监管部门人员的监督下实施,19,双盲临床试验的实施,5.盲底保存 盲底通常包括两部分 第一次揭盲：病人分组(A或B)，种子数，分层因素等信息 第二次揭盲：各组服用的是试验药还是对照药 一式两份密封文件，申办者和主要研究者保存,20,双盲临床试验的实施,6. 揭盲 双盲临床试验通常采用二次揭盲的方法。 数据锁定后进行第一次揭盲 试验总结会上进行二次揭盲 紧急情况下拆阅应急信件，称为破盲,21,双盲临床试验的实施,7. 双盲试验终止和失效 全部盲底泄露，或者破盲超过20视为该临床试验失效，需重新进行新的试验。,22,双盲临床试验的实施,8. 盲底生成和药物分装的报告文件 作为临床试验的文件之一，上述过程应书写成文件形式保存。,23,双盲临床试验的实施,双盲试验的注意事项和技巧,1.编码的补充量 在编码过程中需留有一定的补充量以备不时之需,从两方面进行： (1)多编一些试验用药号，并备好相应的试验用药和应急信件。 (2)在每个用药编号中多放置20%的药量,24,2.双模拟技术(double dummy) 为试验药与对照药各准备一种安慰剂，以达到试验组与对照组在用药的外观与给药方法上的一致。 注：使用安慰剂的试验不一定就是安慰剂对照试验。,25,双盲试验的注意事项和技巧,开瑞坦试验的双模拟,息斯敏组 克敏能组 A药：息斯敏 A药：开瑞坦 B药：开瑞坦样 B药：息斯敏样 安慰剂 安慰剂,26,双盲试验的注意事项和技巧,3.胶囊技巧 当无法制作安慰剂时，将试验药与对照药装入外形相同的胶囊中以达到双的盲目。 需注意的问题： (1)胶囊技巧可能改变药代动力学或药效学 的参数。 (2)需告诫相关参试人员不可打开胶囊探视,27,4.基础治疗 当对病人仅使用安慰剂而不给予有效治疗不妥时，可考虑对所有受试者采用一种标准治疗药物，称为基础治疗，该治疗具有一定的疗效和安全性。,28,双盲试验的注意事项和技巧,5. 结果的收集和管理 在双盲试验实施过程中，要注意临床结果的及时收集和管理，避免因各项指标差别明显而是研究者或受试者推测出分组情况，造成破盲。,29,双盲试验的注意事项和技巧,双盲试验的困难,伦理问题不能进行双盲： 链霉素治疗肺结核，不能对对照行多次注射 不可行： 手术与化疗效果的比较 药物反应对双盲有时有影响 塞尼可最常见的不良反应是胃肠道反应，多为油性斑点及油性大便,30,第五章 临床试验的设计方案,平行组设计(parallel group design) 交叉设计(cross-over design) 成组序贯设计(group sequential design) 动态设计(adaptive design),31,平行组设计,例5-2：经初步研究，发现某中药对脂肪肝有治疗作用，为了验证该药物的疗效，拟进行随机、双盲、安慰剂平行对照的多中心临床试验。,32,试验仅考虑一个处理因素，该因素有多个水平，受试对象随机分配到各个水平组进行试验。 可设多个试验组(不同剂量) 三臂试验(three-arm trial),33,平行组设计,阳性对照的试验目的,探讨试验组的作用是否优于阳性对照组，称为优效性试验。 试验组的作用是否不比阳性对照组差(相同或不劣于阳性对照)，称为等效或非劣效试验。 安慰剂对照须进行优效性试验。,34,非劣效性/优效性检验,样本含量估计 1、定量指标(正态分布) 2、二分类指标,35,非劣效性/等效性/优效性检验,非劣效性界值 优效性界值 等效性界值 等效性界值,0,36,表1 不同试验类型的检验假设,37,非劣效性/优效性检验,假设检验方法 1、定量指标 单侧 t 检验 、可信区间 2、二分类指标 单侧 u 检验 、可信区间,38,交叉设计,例5-11 有A、B两种方法可以治疗儿童哮喘病，现欲比较两种方法的效果，以最大呼气峰流速(PEF)值为主要治疗指标，拟让每个受试对象均接受A和B两种治疗，该如何设计试验？,39,试验进程： 样本量估计：比平行组设计少一半 注：选择计算结果与规定例数中较大者作为最终样本例数；如存在基线数据则需加以考虑。,40,交叉设计,表2 服用两种药物后患者的睡眠时间（小时）,41,交叉设计,随机化方法：与平行组设计相同 分析内容：处理组间效应分析、阶段效应分析、受试对象个体间效应分析和延滞效应分析,42,延滞效应 如无延滞效应，则分析其他效应 如有延滞效应，则不宜再使用交叉试验，只用第一阶段的数据进行分析，放弃后续阶段的试验,43,交叉设计,组间效应、阶段效应、个体间效应和延滞效应的统计分析方法： t 检验、方差分析(计量) 非参数统计分析方法 McNemar、Mainland-Gart等(计数) logit模型(等级资料),44,交叉设计,优点 样本量少 可分析多种效应 缺点 试验周期可能太长 必须安排清除阶段 受试对象的结局可能影响试验进程,45,交叉设计,成组序贯设计,例5-16 为研究A药治疗骨质疏松的疗效，拟采用安慰剂对照试验，患者每天服用A药或安慰剂1片，3个月为一个疗程，以腰椎骨密度为测量指标，比较两组用药若干疗程后骨密度的改变情况。该试验按3个时间段进行，每完成总例数的1/3,就进行一个统计分析。,46,针对事先无法确定样本含量的临床试验： 序贯设计(sequential design)：受试对象配对后随机分到两个处理组，每得到一对试验结果就进行一次统计分析。 成组序贯设计(group sequential design)：试验每隔一段时间进行一次统计分析，而且不需要受试对象配对入组。,47,成组序贯设计,将整个试验划分成N个连贯的时间段。 每个时间段内安排2n个受试对象。 进行一段时间后，将所有受试对象的试验结果进行一次统计分析： 如果拒绝无效假设则结束试验； 否则继续下一个阶段的试验。 如果到最后N个阶段结束后仍不能拒绝无效假设，则可接受无效假设。,48,成组序贯设计,需要多次揭盲，采用适当的手段保存盲底 分阶段保存盲底、计算机保存盲底 防止增加I类错误，校正检验水准 名义显著性水准，记作 样本量计算公式： 每个阶段进行统计分析，采用u检验,49,成组序贯设计,试验结果 查表5-4发现，该试验只有完成第3阶段后才说明试验组比安慰剂疗效好（ = 0.0221）。,50,成组序贯设计,成组序贯设计常用于下列两种情况 试验药与对照药的疗效相差较大，但病例稀少且临床观察时间较长。 怀疑试验药有较高的不良反应发生率，采用成组序贯设计可以较早终止试验。,51,成组序贯设计,在临床试验开始后，根据试验中已经积累的信息，在不破坏其有效性和可信性的情况下动态修改试验设计的某些方面。 动态修改的过程也称为适应性修改过程。 根据前期数据或他人研究结果进行修改。,52,动态设计,可作的适应性修改： 调整样本量； 调整治疗组间分配比例； 增加治疗组； 试验总体设计的调整； 统计检验方法的变更； 临床试验结果变量的改变； 试验目的的变化等。,53,动态设计,多中心临床试验,由一个单位的主要研究者（组长单位）总体负责，多个单位的研究者合作，按同一个试验方案同时进行的临床试验。 研究单位（科室）必须是国家药品临床研究基地。,54,多中心临床试验的优点,收集病例快，试验时间短 适用面广，可信度大 集思广益，综合全体专家的智慧,55,多中心临床试验的注意事项,充分合作 经费投入大 及时交换信息 严格质量控制 统一入选和剔除受试者的标准 统一数据收集的标准,56,单个中心病例整体剔除/调整,多中心试验中，如有一中心既违反盲法，又违反随机和多中心原则(改变对照药剂量)，可剔除整个中心的病例或作为开放组处理，结果供参考。 某中心无法和其他中心同步进行试验时，应及时替补研究单位，或分配至其他中心,57,多中心临床试验的计划,研究方案（Study Protocol） 病例报告表（Case Report Form , CRF） 统计计划书（Statistical Plan） 上述三个文件必须由申办者（企业）、研究者（临床医生）和生物统计学家一起讨论制定。(临床试验启动会),58,研究方案,详细说明研究目的及如何进行试验 设计部分:背景、目的、所选设计及入选排除标准等 操作部分：实验步骤的详细说明 符合GCP要求和我国药监局有关法规 符合专业与统计学理论 符合伦理道德,59,CRF,病例报告表(CRF)是临床试验中获取研究资料的重要手段,用于记录试验方案中对受试者要求的所有信息。因此，正确设计CRF是临床试验研究方案中的重要内容之一。,60,多中心临床试验的组织,申办者,主要研究者,各中心研究者,各中心研究者,各中心研究者,生物统计学家,数据管理员,程序员,监察员,61,多中心临床试验的质量控制,方案制定和病例报告表的设计 人员培训 病人选择（知情同意、入选标准、排除标准、剔除标准、依从性、有权退出） 药品管理（定人、定点） 数据管理（真实、完整、保密）,62,数据管理,数据库的建立（Epidata、OC等） 审核病例报告表（疑问表） 双份录入 盲态核查（揭盲以前的核查） 数据锁定,63,盲态核查 指在最后一份CRF输入数据库后，第一次揭盲之前对数据保持盲态的预分析审核，以便对统计分析计划作最后的决定。,64,数据管理,盲态核查 考虑是否需剔除某些受试者或某些数据 是否需作变量变换 是否需定义离群值 (outlier) 是否需在统计模型中加入某些影响因素作为协变量 以上决定需用文件形式记录下来，揭盲后不允许修改。,65,数据管理,数据锁定 在盲态审核或认为所建立的数据库正确后，将由申办者、主要研究者、生物统计学人员和保存盲底的有关人员对数据库进行锁定。锁定后的数据文件不允许再作变动。,66,数据管理,统计分析,统计分析计划书 应列出统计分析数据集的选择、主要变量、次要变量、统计分析方法、疗效及安全性评价方法等，按预期的统计分析结果列出统计分析表(statistical tables)备用。,67,统计分析计划书 应形成于试验方案和病例报告表之后。在临床试验进行过程中，可以修改、补充和完善。在盲态审核时再次修改完善。但是在第一次揭盲之前必须以文件形式予以确认，此后不能再作变动。,68,统计分析,统计报告,受试者入组、脱落、剔除情况分析 可比性分析：基线分析 疗效分析： 主要指标：一个 次要指标：多个 安全性分析：生命体征、体格检查、实验室检查、不良事件,69,临床试验报告,临床试验报告是对药物临床试验过程、结果的总结，是评价拟上市药物有效性和安全性的重要依据，是药品注册所需的重要文件。 报告格式参阅： 1. 化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则，2005.03 2. 中药、天然药物临床试验总结报告的撰写原则，2004.03,70,第六章 诊断试验 （Diagnostic test）,71,诊断试验的概念,评价某种疾病诊断方法的临床试验称为诊断试验。 一种新的诊断方法正式应用于临床前，须经过诊断试验的评价和验证 是在临床和临床科研工作中必不可少的研究方法,72,诊断试验的用途,诊断疾病糖尿病，HbAlc 6.5%， 筛选无症状病人大肠癌，大便隐血试验， 判断疾病的严重程度血友病，凝血因子含量 估计疾病临床过程及预后克山病，心功能 估计对治疗的反应碘缺乏症，甲状腺大小， 判断治疗效果甲亢，测量甲状腺功能,73,诊断试验设计,试验设计可按如下三步进行： 确定金标准(gold standard) 选择研究对象 样本含量的估算,74,金标准,当前医学界公认的诊断某疾病最可靠、准确度最高的诊断方法。 常用的金标准包括 病理学诊断（组织活检、尸体解剖） 外科手术 影像学诊断（冠状动脉造影诊断冠心病） 综合诊断标准,75,金标准,金标准的选择应结合临床具体情况，如： 肿瘤应选用病理诊断 冠心病选用冠状动脉造影术 胆石症以手术发现为准,76,选择研究对象,诊断试验的研究对象来自临床患者，要求代表性好，能代表研究对象的总体。 研究对象分为: （一）试验组 （二）对照组,77,选择研究对象,试验组 经金标准确诊为某疾病的患者，具有反应该疾病的全部特征，如： 包括轻、中、重各种病情 具有早、中、晚各期病程 有典型、不典型症状体征 具有并发症和无并发症的 有治疗和未治疗过的患者,78,选择研究对象,对照组 经金标准证实未患该疾病的患者（可患其它疾病）或正常人。 应包括易于研究疾病混淆的其他疾病患者 诊断试验研究初期也可选正常人作为对照 不能随意抽选，应该是同期进入研究的或按比例抽选的样本，避免选择偏移,79,样本含量估算,诊断试验与其他研究一样，同样需要一定数量的研究对象。 （一）单个诊断试验 （二）两相关诊断试验 （三）两独立诊断试验,80,单个诊断试验的样本含量估算,样本含量一般与以下因素有关： 灵敏度 特异度 检验水准 ，一般去0.05，双侧 允许误差 试验组 P 为灵敏度，对照组P 为特异度,81,样本含量估计,例6-1 肿瘤标志物CA19-9是临床上用来诊断胰腺癌的指标之一，其对诊断胰腺癌的灵敏度估计为77.3，特异度估计为73.9，若设定容许误差=0.08，检验水准 =0.05（ u/21.96），试问需要多大的样本量才能具有统计学意义?,82,样本含量估计,试验组的样本量估计 对照组样本量估计,83,表1 诊断试验结果,84,诊断试验的评价指标,基本指标 灵敏度、特异度、误诊率、漏诊率 预测指标 阳性预测值、阴性预测值 综合评价指标 正确率、约登指数、优势比、似然比,85,诊断试验评价的指标,灵敏度（Sensitivity，Se） 计算公式：Se =a/(a+c) 将实际有病的人正确判断为患者的能力 又称真阳性率，越大越好 漏诊率（omission diagnostic rate，） 计算公式： =c/(a+c) 将实际有病的人错误判断为非患者的比例 又称假阴性率，越小越好,86,诊断试验评价的指标,高灵敏度试验适用范围 有些可治疗的严重疾病，漏诊可能造成严重后果，如结核病、霍奇金病。 有几个诊断假设，为排除某病的诊断 用于筛检无症状病人，而该病发病率较低；当试验结果呈阴性时临床价值最大,87,诊断试验的评价指标,特异度（Specificity，Sp） 计算公式： Sp =d/(b+d) 将实际无病的人正确判断为非患者的能力 又称真阴性率，越大越好 误诊率（ mistake diagnostic rate， ） 计算公式： =b/(b+d) 将实际无病的人错误判断为患者的比例 又称假阳性率，越小越好,88,诊断试验的评价指标,高特异度试验适用范围 假阳性结果会使病人的精神、肉体上受到严重危害，例如诊断病人患恶性肿瘤，需行手术或化疗 当确诊某病时，高特异度试验阳性结果临床价值最大,89,灵敏度和特异度的关系,提高一方，会降低另一方 一般选择敏感度和特异度都较高的试验作为诊断依据 根据研究目的，调整灵敏度和特异度来确定临界值 以产生漏诊和误诊之和最小时的数据确定临界值,90,预测指标,又称预测值，指诊断试验结果与金标准相符合的概率，越大越好，较Sp,Se更具价值 阳性预测值(positive predictive value, PV+) 计算公式：PV+a / ( a + b ) 诊断试验为阳性者中真阳性的比例 反映诊断指标阳性者患某病的概率,91,诊断试验的评价指标,阴性预测值(negative predictive value, PV) 计算公式：PVd / (c + d ) 诊断试验为阴性者中真阴性的比例 反映诊断结果阴性者未患病的概率,92,表2 CK试验诊断心肌梗死的结果 （ICU病房调查结果）,93,表3 CK试验诊断心肌梗死的结果 （普通病房调查结果）,94,表4 两种情况下诊断性试验结果,95,预测值的特点,患病率的高低对预测值的影响很大 患病率越高，阳性预测值越大 患病率越低，阴性预测值越大 在临床应用中可根据患病率调整预测值,96,预测值的特点,受患病率的影响， 即使特异度很高，当患病率低时，仍会出现大量假阳性病人； 即使灵敏度很高，当患病率高时，仍会出现大量假阴性病人。,97,综合评价指标,正确率（） 计算公式： = (a+d)/(a+b+c+d) 是真阳性与真阴性占总人数的百分率 又称总符合率 该值越大，诊断试验的准确性越好,98,综合评价指标,约登指数（Youden Index，YI） 计算公式：YI=Se+Sp-1 又称正确指数 表示诊断试验判断真患者和非患者的总能力 同时考虑灵敏度和特异度的指标 数值越大，诊断准确性越好(0YI),99,综合评价指标,似然比(likelihood ratio，LR) 将灵敏度和特异度综合起来，而且不受患病率的影响，是评价诊断试验更稳定的指标。 阳性似然比：PLR 阴性似然比：NLR,100,综合评价指标,阳性似然比(positive likelihood ratio，PLR) 计算公式：PLR = Se / ( 1 Sp ) 真阳性与假阳性之比 表明阳性时患病与未患病机会的比值 PLR1,表明诊断试验方法有效，值越大越好,101,综合评价指标,阴性似然比(negative likelihood ratio，NLR) 计算公式：NLR =（1- Se） / Sp 假阴性与真阴性之比 表明阴性时不患病与患病机会的比值 NLR1,表明诊断试验方法有效，值越小越好,102,表5 心脏瓣膜受损与瓣膜完好者的缝隙值,缝隙值高于多少（截断值，cut-off）才可诊断为瓣膜受损？,103,诊断截断值（cut-off）,cut-off 对灵敏度、特异度有影响 对综合指标也有影响 不同的截断值，会得到不同的评价指标，不利于诊断试验准确度的评价。 怎么办？,104,ROC曲线评价方法,受试者工作特征曲线（Receiver Operator Characteristic curve，简称ROC曲线） 表示一个特定的诊断方法对区别特定的患者组与非患者组样本的检测性能。 表示不同诊断水平的真阳性率对假阳性率的函数关系。,105,ROC曲线评价方法,以灵敏度和假阳性率为两个轴的取值作图 通常用于测定值为连续或等级数据； 用于确定最佳诊断截断值，也可用于比较两种和两种以上诊断试验的诊断价值。,106,表6 心脏瓣膜影像判断结果,107,ROC曲线评价方法,以试验灵敏度为y轴，以假阳性率为x轴，由不同界值产生图中各个点，用线段连接图中所有的点，绘制而成的线图。 图中反映了随着灵敏度的增加，假阳性率也随之增加。,108,0.00,0.00,0.03,0.05,0.07,0.13,0.58,ROC曲线评价方法,109,ROC曲线的特点,综合了灵敏度和特异度两个指标； 不受患病率的影响； 考虑了所有可能的诊断临界值的影响； 全面客观地评价诊断试验的准确性；,110,111,拟合ROC曲线,曲线越凸说明诊断价值越高,111,最佳诊断界值的确定,ROC曲线上最靠近左上角的点所对应的灵敏度和特异度都是较大的，该点为ROC曲线的正切线与曲线相交的点，常以此点所对应的诊断界值作为最佳诊断界