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四维CT中MIP融合图像的肺癌内靶体积确定 作者：何瀚，包勇，张黎，黄晓延，黄劭敏，王卫华，刘源，陈利，樊卫，陈明，刘孟忠，崔念基, 邓小武【摘要】 目的 验证在最大密度投影（MIP）软件自动生成融合图像上勾画大体肿瘤体积（GTV）的可靠性。方法 20例经病理确证为肺癌的患者，根据病灶邻近组织特点，分为A组（病灶周围环绕正常低密度肺泡组织）和B组（病灶周围与等密度或高密度组织紧邻）。同一个医师分别在四维CT（4D-CT）的10个时相、3个时相、2个时相、MIP融合图像上勾画GTV（GTV10、GTV3、GTV2、GTVMIP）。观察GTV体积变化和中心位移情况，比较四种方法之间的差异。结果 A组GTV10与GTV3、GTV2和GTVMIP的比值分别为1.070.03、1.100.03和1.080.07；四者中心点在X、Y、Z轴上的差异小于1mm且无统计学意义（P0.05）。B组GTV10与GTV3、GTV2、GTVMIP的比值分别为1.100.07、1.160.09、1.270.26；四者中心点在X、Y、Z轴上的差异小于1mm且无统计学意义（P0.05）。 结论 对于周围环绕正常肺泡组织的肺内病灶，在四维CT中MIP图像上勾画GTV是可靠的，但病灶紧邻等密度或高密度组织时不够精确，建议代之以3个时相的融合图像，个别特殊情况代之以10个时相的融合图像。 【关键词】 肺肿瘤呼吸运动放射疗法最大密度投影Internal Target Volumes Determined with Maximum Intensity Projection(MIP) Fused Images of Four-Dimensional CT(4D-CT) in Lung Cancer 患者器官生理运动导致的靶区移动是影响精确放疗的重要因素。造成靶区移动的原因有呼吸运动、心脏和大血管搏动、食管等消化系统器官的蠕动、以及放疗程中肿瘤退缩和形变等，其中以呼吸运动最为显著1。ICRU 62号报告据此提出内靶体积（internal target volume，ITV）概念，定义为正常器官生理运动而导致的CTV在三维空间上的变异。目前，胸部放射治疗所用影像是螺旋CT在病人自由呼吸状态下扫描所得，呼吸运动的个体差异很大，同一病人不同肺叶运动类型不同，同一肺叶不同病人运动类型也不同2,3。最重要的是这种CT影像只采集了呼吸周期中某一时刻的信息，不能准确代表患者接受治疗时相关器官在呼吸周期中的状态。解决这一问题的方式通常是在临床靶区体积（clinical target volume，CTV）外根据经验数据扩大一定的边界，这样可能造成部分靶区漏照或过多正常组织受照4，资料显示大约1015的靶区处于低剂量区5。肿瘤运动的变化性及不可预测性要求个体化确定ITV69，这是进行精确放疗的基本前提之一。 近年出现的四维-CT（4-dimensional computed tomography，4D-CT）扫描技术具有CT三维重建等优点外还将时间因素融合在内，不仅考虑到个体化ITV的存在，并可以在呼吸周期各个时相提供三维CT影像10,11。4D-CT在每个扫描位置的扫描时间大于一个呼吸周期，在扫描的同时，患者同步呼吸信号记录由RPM（real-time position management，RPM）系统完成。RPM系统通过放置于CT 床尾的CCD摄像头红外线装置探测放置在患者上腹部塑料盒上的荧光标记点，两个荧光标记点形成运动轨迹，运动轨迹被转换为呼吸运动信息，用以表示呼吸周期长度及呼吸运动幅度，并能在电脑上同步显示。这种全新的方法能够记录到患者的呼吸运动并将时间信息整合到扫描得到的CT资料中。依据RPM系统记录的呼吸信号，应用软件系统将CT资料回顾性分类。以10%为时相间隔将每个呼吸周期图像分为10个呼吸时相，从0、10%、20%，一直到90%结束。在这10个时相中分别进行大体肿瘤体积（gross tumor volume，GTV）的勾画，之后进行融合就会得到ITV。但是，每一个扫描位置上都会得到至少一个呼吸周期1个时相的CT图像，整个扫描完成后将会有超过1 000幅图像，在每一呼吸时相的图像上勾画靶区及正常器官将是一个沉重负担。简化这一过程的方法有以下几种：以平静呼气末和吸气末以及中间状态的20%时相这3个时相融合图像代表整个呼吸周期；以平静呼气末和吸气末的2个时相融合图像代表整个呼吸周期；最大密度投影（maximum intensity projections, MIP）图像融合技术自动生成全部10个时相的融合图像。MIP是呼吸周期中所有时相的每个象素的最大值，表示肿瘤在各呼吸时相中所有出现位置的一套图像，代表了呼吸周期中肿瘤出现的最大范围，加以勾画即可得到ITV。 但以上简化方法是否与实际情况吻合，4D-CT工作站自动融合图像软件生成的MIP是否可靠代表肿瘤的运动范围有待考证。为此，我们设计了本研究，将10个呼吸时相图像上分别勾画的原发灶GTV生成融合图像GTV10，与在3个时相、2个时相图像和MIP融合图像上分别勾画的GTV进行比较，验证4D-CT自动融合软件MIP技术的临床可靠性。 1 材料与方法 1.1 病例一般情况 20例经病理确诊为肺癌并同意接受4D-CT扫描的患者入组，其中男性17例，女性3例；中位年龄55岁（4378岁）；原发性肺癌19例、转移性肺癌1例。根据病灶位置及其与周边组织结构的关系分为两组（表1）。A组：位于脏层胸膜以内被肺组织环绕的孤立病灶（11例）；B组：肿瘤紧邻相同或更高密度的正常组织结构，如胸壁、肺不张肺实变、纵隔心脏、横膈等（9例）。 1.2 实验设备 4D-CT模拟定位系统由16排螺旋CT（GE Discovery St PET/CT）、RPM系统（Varian Version 1.6.5）及实时监测扫描仪组成。附带有GE公司呼吸门控软件。CT扫描床是一炭素平板床，两侧有标志定义每个床位。 1.3 4D-CT扫描程序 平静呼吸状态下行4D-CT扫描，使用2.5mm的层厚，每个CT床位上至少行一个呼吸周期的扫描，同步呼吸信号记录由RPM系统完成。呼吸时相信息及CT图像传到GE工作站，4D分类软件（GE Medical Systems, Waukesha, WI）将得到的影像数据分编重建成时空相关联的图像，以10为呼吸时相间隔，生成从0、10%、20%，一直到90%的10个时相图像。 1.4 靶区勾画 由于原发肿瘤（T）相对于纵隔淋巴结（N）更易受呼吸运动影响，本研究仅针对肺内原发肿瘤，靶区勾画的CT条件为窗宽850 Hu，窗位-750 Hu。研究靶区勾画由同一医生完成。在全部10个呼吸时相上勾画靶区，融合后得到GTV10；同理在0（吸气末）、50（呼气末）及20%（呼气中段）3个时相得到GTV3；在0和50%这2个时相得到GTV2；在自动生成的MIP图像上得到GTVmip（表2）。 1.5 观察指标 GTV10、GTV3、GTV2、GTVmip体积大小，作为基准的GTV10与后三者的比值，以及中心点位置在X、Y、Z轴上的位移。 1.6 统计学分析方法 采用SPSS 14.0 统计分析软件，显著性检验采用配对t检验，P0.05为差异有统计学意义。 2 结 果 2.1 A组（肺内孤立病灶） GTV10、GTV3、GTV2和GTVmip重合性好，GTV10与后三者的比值分别是1.070.03、1.100.03和1.080.07（表3）；四者中心点在X、Y、Z轴上的差异都小于1mm，且无统计学意义（表4）。 2.2 B组 （病灶紧邻等密度或高密度正常组织） GTV10与GTVmip有较大差别，两者比值是1.270.26；GTV10与GTV3重合尚可，两者比值是1.100.07；GTV10与GTV2重合稍差，比值为1.160.09（表5），四者中心点在X、Y、Z轴上的差异小于1mm且无统计学意义（表6）。 病灶贴近侧胸壁2例（病例A和B）GTV10/GTVmip分别为1.20和1.11。 病灶紧邻肺不张3例（病例C、D和E）GTV10/GTVmip分别为1.05、1.14和1.06。 病灶邻近心脏纵隔2例（病例F和G）GTV10/GTVmip分别为1.24和1.20。 病灶邻近膈肌顶2例（病例H和I）GTV10/GTVmip分别为1.73和1.69。 以上结果显示，病灶紧邻等密度或高密度正常组织时，运动度越大的部位，GTVmip与GTV10的差异越大，在MIP图像上勾画靶区就越不可靠。 3 讨 论 呼吸运动影响影像资料的可靠性，一是由于时空融合因素导致CT单层扫描上生成模糊影像；二是由于呼吸运动和CT扫描的不同步不能真实反映肿瘤影像。通常假设平静呼吸状态下扫描所得影像图像能代表肿瘤的平均位置，统一外扩安全边界制定放疗计划的方法不尽合理，可能导致靶区漏照并靶区低剂量。4D-CT考虑到呼吸运动及放疗中个体化ITV的存在，可以获得10倍于传统定位CT扫描所获得的影像资料，同时也大大增加了临床靶区及正常组织勾画的负担。MIP是呼吸周期中所有时相的每个象素的最大值投影，代表了呼吸周期中肿瘤出现的最大范围。 本项研究结果显示，对于位于肺内的孤立病灶，自动生成的MIP图像上勾画的GTV与作为基准的10个呼吸时相上勾画融合的GTV有很好的重合，证实MIP图像能较好地反映肿瘤的运动信息。Rene等12也对肺内孤立病灶的运动进行了类似的研究，GTV10和GTVmip有很好的重合，两者比例是1.070.05，并且各自中心点的差别小于1mm。虽然吸气末和呼气末2时相图像以及吸气末、呼气末和呼气中段3时相图像在多数情况下也能较好地反映肿瘤的运动信息，但是MIP图像得到个体化ITV仅需需1015min，只有2时相和3时相的1/2或1/3，而全部10时相勾画约需要2h，MIP技术的临床运用大大减轻了临床工作负荷。 Seppenwoolde13和Proceedings14报道，肿瘤体积小且运动幅度较大时，吸气末和呼气末2时相图像之间位置分开较明显，其中间呼吸状态的信息可能会不够全面，另外2时相融合图像可能忽略肿瘤的滞后现象，这种现象源于计算机记录资料与呼吸周期转换之间以及呼吸周期中吸气末与呼气末转换的时间差。本研究B组病例F肿瘤体积较小（直径3cm），其GTV10与GTV2的比值达1.21，即2时相图像GTV低估了肿瘤体积21%，而GTV10与GTV3的比值则为1.11。可能的解释是2时相图像代表了肿瘤运动的两个极端位置，但遗漏了部分中间时相的运动信息，而3时相所获得的肿瘤运动信息较2时相全面，加入了呼吸中间状态的信息后，情况得到了改善。 病灶紧邻等密度或高密度正常组织时，两者之间的界限本已不够清晰，在融合了时相运动因素的MIP图像上，器官运动导致两者界限更为模糊。运动度越大的部位，GTVmip与GTV10的差异越大，在MIP图像上勾画靶区就越不可靠。 肿瘤邻近侧胸壁时，由于侧胸壁运动幅度较小，运动所导致的MIP图像上肿瘤与胸壁边缘重叠较少。肿瘤邻近心脏或纵隔时，肿瘤受呼吸和心脏大血管搏动的影响，其运动轨迹与这些等密度或高密度组织结构有交错，MIP图像上两者边缘部分产生重合。极端的情况是肿瘤紧邻运动度最大的膈顶上缘，肿瘤在吸气时随膈肌下移，而膈肌在呼气时相上移，MIP融合图像上两者重叠较多，因缺乏密度对比而难以区分。以上情况GTVmip不能准确反映肿瘤运动信息，在多数情况下，3时相图像勾画后融合的GTV可以使用。肿瘤紧邻膈顶附近且运动度大时，在每个时相单层图像上即可产生运动伪影，以至于2时相和3时相GTV的勾画也不够准确，此时应在全部10个时相上分别勾画，仍然融合后生成GTV。 肿瘤与肺不张或肺实变紧密难分时，如果没有进一步的参考资料（比如PET-CT），靶区勾画多依据一些间接征象进行，含有猜测的成分。即使在单时相图像上，肿瘤和肺不张之间也很难区分，运动导致的MIP图像上重叠影像更增加了勾画的难度。本研究3例此类情况中有2例GTVmip和GTV10重合较好，原因是1例局段性肺不张体积较小，勾画时沿肺不张边界将肺不张与肿瘤全部包括在内，另1例肿瘤阻塞叶支气管导致大片肺不张，依据两者之间模糊不清的边界和一些肺不张的间接征象进行勾画，GTVmip和GTV10重合较好应属巧合。PET-CT对区分此类肿瘤边界很有帮助。 4D-CT为确定器官和肿瘤运动带来了方便，但是也有一些潜在的缺点。4D-CT扫描时间长约90s，病人所受照射剂量约是普通螺旋CT扫描的6倍（0.02Gy0.09Gy）15。最近研究发现大约有30的病人4D-CT不能提供最优化的图像，其原因可能是RPM系统不能准确捕获病人不规则呼吸时相的信息16。4D-CT是以呼吸信号为基础通过内部或外部的解剖标志获得声波图像。呼吸转变的瞬间以及呼吸节律的不规整将会影响到4D-CT的影像重建效果，严重的可能导致4D-CT扫描伪影，通过呼吸训练大约可以减少50的扫描伪影17。另一个影响4D-CT成像效果的是患者呼吸模式的重复性，这个也需要通过呼吸训练进行解决18。MIP是融合图像，不能正确反映肺的密度，放疗计划的剂量计算和评价过程要在4D扫描的单个时相图像上进行12,19。 总之，就位于脏层胸膜以内的肺内孤立病灶而言，MIP图像能客观地反映肿瘤运动信息，MIP技术在4D放疗的勾画靶区中是一种快速可靠的临床手段；而在肿瘤邻近等密度或高密度组织结构时，不同时相融合导入的肿瘤和邻近组织边缘交错重叠现象影响了MIP技术的可靠性。【参考文献】 1 黄伟,李宝生, 于金明. 精确放疗中呼吸运动对肺部肿瘤靶区的影响与控制J. 国外医学肿瘤学分册,2005, 32(1):53-56.2 Shih HA,Jiang SB, Aljarrah KM, et al. Internal target volume determined with expansion margins beyond composite gross tumor volume in three-dimensional conformal radiotherapy for lung cancerJ. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2004, 60(2):613-622. 3 Langen KM,Jones DTL. Organ motion and its managementJ. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2001, 50(1):265-278.4 Rietzel E,Liu AK,Doppke KP,et al.Design of 4D treatment planning target volumesJ. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2006, 66(1):287-295.5 Alasti H, Shubbar S, Bezjak A, et al. 4D-CT imaging to track the motion of lung tumor and thoracic structures during breathingC. CARO, 2004 September 9-12, S5. 6 Sixel KE, Ruschin M, Tirona R, et al. Digital fluoroscopy to quantify lung tumor motion: potential for patient-specific planning target volumesJ. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2003, 57(3):717-723.7 Stevens CW, Munden RF, Forster KM, et al. Respiratory driven lung tumor motion is independent of tumor size, tumor location, and pulmonary functionJ. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2001, 51(1):62-68. 8 Van S?觟rnsen de Koste JR, Lagerwaard FJ, Nijssen-Visser MRJ, et al. Tumor location cannot predict the mobility of lung tumors: a 3D analysis of data generated from multiple CT scansJ. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2003, 56(2):348-354.9 Plathow C, Ley S, Fink C, et al. Analysis of intrathoracic tumor mobility during whole breathing cycle by dynamic MRIJ. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2004,59(4):952-959.10 Ford EC,Mageras GS, Yorke E. Respiration-correlated spiral CT: a method of measuring respiratory-induced amatomic motion for radiation treatment planningJ. Med Phys, 2003, 30(1):88-97.11 Vedam SS, Keall PJ, Kini VR. Acquiring a four-dimensional computed tomography dataset using an external respiratory sigalJ. Phys Med Biol, 2003, 48(1):45-62.12 Underberg RWM, Lagerwaard FJ, Slotman BJ, et al. Use of maximum intensity projections (MIP) for target volume generation in 4D-CT scans for lung cancerJ. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2005, 63(1):253-260.13 Seppenwoolde Y,Shirato H, Kitamura K, et al. Precise and real-time measurement of 3D tumor motion in lung due to breathing and heartbeat, measured during radiotherapyJ. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2002, 53(4):822-834.14 Boldea V, Sarrut D, Sharp G, et al. Study of motion in a 4D-CT Using Defo