CAG方案临床研究计划.ppt

CAG 方案治疗老年急性髓细胞性白血病患者的随机化多中心临床研究,组长单位： 上海血液病研究所瑞金医院血液科,研究背景,老年AML患者多由骨髓增生异常综合征(MDS) 转化而来，对常规化疗耐药，患者通常器官功能衰退，对常规化疗耐受能力差 ，标准治疗的CR率仅为40-55%，长期生存则更差，仅为10-15%。,研究背景,CAG方案最早由日本学者Yamada等于1995年报道，随后这一方案在亚洲地区得到较为广泛的运用，但仍缺乏大宗随机临床试验报道,研究背景,近年来，瑞金医院运用CAG方案治疗老年AML及高危组MDS，总结情况如下： 1） 36例患者,CR率55%，OR率90%，无一例早期死亡 2）CAG方案对某些AML亚型，如M6、M2具有更好的疗效 3）结合体外试验发现，诱导细胞分化可能是CAG方案一重要机制,CAG方案的部分可能机制（一）,提高S期细胞的比例，动员更多的白血病细胞从G0期转化到G1期 促进白血病细胞增殖：一些研究者认为，AML细胞的增殖活性与包含G-CSF的化疗方案的有效性相关。 提高细胞内Ara-CTP的浓度，促进Ara-CTP与DNA结合，增强化疗药物的吸收，从而提高白血病细胞对化疗的敏感性,CAG方案的部分可能机制（二）,诱导凋亡：小剂量Ara-C与GM-CSF联合，能增强细胞的凋亡，可能与bcl-2蛋白的表达有关； 诱导分化：研究报道通过体外试验发现小剂量Ara-C与G-CSF可诱导白血病细胞分化，并增加其表面髓系标志物的表达，两者联合具有协同作用。,研究目的1,评估CAG方案在老年AML与常规化疗方案（DA方案）的有效性比较；分析CAG方案对AML不同亚型（根据FAB分型标准及染色体）的有效性是否有差异；,研究目的2,关注白血病细胞形态学、免疫表型、细胞遗传学、分子生物学（如FLT3, NPM1, AML-ETO, DNMT3A, MLL, C-Kit, CEBPA等的表达），分析和寻找预后相关分子标记物，发现CAG方案在体内可能的作用机制。 通过流式检测细胞表面的G-CSF和GM-CSF受体（CD114和CD116）及其他分化抗原。,研究设计,本研究设计为开放性、多中心、随机化的临床试验。 本方案经美国Samuel Waxman Cancer Research Foundation Institute评审通过，并赞助部分研究资金。 本研究是陈赛娟院士承担的国家科技重大专项课题-重大新药创制平台建设的子课题。,研究设计（入组标准）,初治急性AML*（非APL） 年龄55岁，并且70岁 PS评分2分 签署知情同意书 * 根据MIMC诊断标准,研究设计（排除标准）,a. 心功能II级以上或既往有心律失常史，或心脏射血分数小于50%； b. 伴有低氧血症的慢性呼吸系统疾病； c. 与原发病无关的严重肝肾功能障碍(血清胆红素、谷丙转氨酶、谷草转氨酶或血清肌酐高于正常参考值上限2倍，考虑白血病浸润所致者不排除)； d. 存在脑功能紊乱的临床症状或严重的精神性疾病 ； e. 重大外科手术术后3周内； f. PS评分2分。,研究方案（治疗方案及随机分组）,A组: DA方案诱导(对照组） 柔红霉素： 45mg/m2/d，静脉推注，d1-d3 阿糖胞苷： 100 mg/m2/d，静脉滴注，d1-d7 第一疗程结束后达CR者，即进入巩固治疗；第一疗程结束后达PR者，可予以第二疗程DA方案，如经第二疗程化疗后达CR，即进入巩固治疗；NR者，视为治疗无效，予以其他挽救治疗方案。,研究方案（治疗方案及随机分组）,B组：CAG方案诱导（研究组） 阿克拉霉素： 14 mg/ m2/d ，静脉滴注，d14 阿糖胞苷： 10 mg/m2/12h ，皮下注射 ，d114 G-CSF： 200g/ m2/d ，皮下注射，d114 当外周血白细 胞计数大于10109/L时停用G-CSF ，待细胞回落后可继续使用。 第一疗程结束后达CR者，即进入巩固治疗；第一疗程结束后达PR者，可予以第二疗程DA方案，如经第二疗程化疗后达CR，即进入巩固治疗；NR者，视为治疗无效，予以其他挽救治疗方案。,缓解后治疗,A组（DA方案组） 达CR者，进入巩固治疗：65岁患者交替予以TA方案、AA方案、EA方案各2个疗程。 B组（CAG方案组） 达CR者，进入巩固治疗：65岁患者交替予以TA方案、CAG方案、EA方案各2个疗程。,缓解后治疗方案,TA方案：THP 40mg/d d1-3 Ara-C 100mg/m2/d d1-7 AA方案：Acla 14mg/m2/d d1-7 Ara-C 100mg/m2/d d1-7 MD-Ara-C方案： Ara-C 1-1.5g/m2/q12h 6次 EA方案：VP-16 80mg/m2/d d1-3 Ara-C 100mg/m2/d d1-7,后续治疗（视患者情况及要求选择）,a. 非清髓性异基因造血干细胞移植：有HLA相合供者（且患者要求）； b. 维持治疗：IL-2，20-50万IU qod，皮下注射，15天/月1年； c. 随访观察。,实验室检查,a. 血象（治疗开始前及治疗过程中每日1次）： WBC（数量及其分类）、原始幼稚细胞、RBC、Hb、PLT。 b. 生化指标（治疗开始前及治疗过程中每周1次）： sGPT、sGOT、AKP、GGT、TBIL、DBIL、TP、ALB、Scr、BUN、 UA、Glu、LDH、血-2-MG、尿-2-MG等。 c. 出凝血指标： APTT、PT、TT、Fg、D-D二聚体 d. 骨髓细胞学（治疗前及诱导治疗结束外周血象恢复时）： 增生程度、异常细胞类型及比例、红系比例、形态学诊断、巨核细胞数量 e. 细胞遗传学检查 （治疗开始前及结束后）： 检测有无异常核型，并进行危险程度分组。,疗效评估 完全缓解（CR）、部分缓解（PR）评估参照NCI标准。 随访截止时记录OS、PFS、RFS等评估长期疗效。 毒副反应 毒性评估参照WHO标准，凡II度以上视为发生不良事件。所有血液学及非血液学毒性均作记录，注意感染、肝肾功能损伤、粘膜炎、胃肠道反应等。,疗效及不良反应评估标准,研究流程,初发老年AML患者（年龄：55- 70岁） 随机分组 DA组 CAG组 第一疗程 第一疗程 CR PR NR PR CR 第二疗程 第二疗程 巩固治疗 CR NR 挽救治疗 NR CR 巩固治疗 干细胞移植，维持治疗，或随访观察,研究设计,本研究方案已于2010年通过瑞金医院伦理委员会审批。 作为一项前瞻性临床研究，本研究于2010年完成了国际临床研究的注册。,研究进度及样本量评估,预计研究时间3年：2011-2013年； 计划入组例数：共400例，每组各200例。,CRF表填写要求,诊断依据（病史，MIMC分型） 治疗前后血象（包括骨髓抑制期最低点及抑制期具体时段）及异常的生化等指标等。 治疗前、后骨穿报告（复印件）：主要是骨髓涂片报告。 如