原发性乳腺癌c-erbB-2的表达及其临床意义.doc

原发性乳腺癌c_erbB_2的表达及其临床意义【摘要】 目的：探讨原发性乳腺癌组织中c_erbB_2蛋白的表达和临床病理及预后的关系。方法：采用免疫组化EnVision二步法检测126例原发性乳腺癌组织的c_erbB_2表达；分析其与临床病理及预后的关系。结果：本组c_erbB_2阳性率381%，其表达与TNM分期(P<005)、肿瘤组织学分化(P<0001)、雌激素(P<001)和孕激素受体(P<005)状态有关；单因素分析表明，c_erbB_2表达是总生存率(P<001)和无病生存率(P<001)的重要影响因素；逐步Logistic回归分析表明，c_erbB_2影响总生存率(OR=10556)和无病生存率(OR=15300)的危险性最高。结论：c_erbB_2表现出侵袭性临床病理特征，是影响乳腺癌患者预后的因素，也可作为判断乳腺癌患者预后的指标。 【关键词】 c_erbB_2 原发性乳腺癌 临床病理 预后 (Department of Surgery，Affiliated Tumor Hospital，Shantou University Medical College，Shantou515041，China)AbstractObjective: To investigate the expression of c_erbB_2 in primary breast carcinoma, and to analyze its relationship to the patients clinicopathological status and its prognostic significance. Methods: The immunohistochemical EnVision two_step method was used to detect the expression of c_erbB_2 in 126 cases with breast carcinoma tissues. All the data were statistically analyzed. Results: The positive expression rate of c_erbB_2 was 381% in 126 cases with breast carcinoma. C_erbB_2 was correlated with TNM stage(P<005), histological differentiation(P<0001), ER(P<001)and PR(P<005)status. The univariate analysis indicated that the positive c_erbB_2 expression was a significant prognostic factor for patients overall survival(P<001)and the disease_free survival(P<001). The Logistic regression analysis indicated c_erbB_2 was the most hazardous factor that impacted on the patients overall survival(OR=10556)and the disease_free survival(OR=15300). Conclusion: C_erbB_2 shows a clinicopathological invasive characteristic. It is a prognostic factor for patients with primary breast carcinoma, and it also can be a prognostic indicator for patients. Key Wordsc_erbB_2; primary breast carcinoma; clinicopathology; prognosis在过去几十年中，乳腺癌的发病率呈快速增长趋势，其预后与多种因素有关，原癌基因c_erbB_2就是其中之一。C_erbB_2在乳腺癌中呈扩增和异常表达，与乳腺癌的发生关系密切1，其临床价值日益得以重视。为探讨c_erbB_2的临床意义，我们应用免疫组化检测126例原发性乳腺癌组织中的c_erbB_2蛋白，并分析其与临床病理及预后的关系。 1资料与方法 11一般资料 2000_012003_01经病理确诊为原发性乳腺癌126例年龄2876岁，平均(48819)岁，排除原位癌。其中浸润性导管癌90例，浸润性小叶癌9例，粘液腺癌5例，单纯癌6例，腺癌3例，派杰氏病3例，大汗腺癌2例，乳头状腺癌2例，髓样癌2例，腺鳞癌2例，硬癌2例。根据AJCC乳腺癌分期标准(2002年，第6版)：期8例，期55例，63例。术后根据病情行辅助放、化疗，雌激素受体阳性者行辅助内分泌治疗。本组均有完整的临床、病理及随访资料。 12试剂 单抗试剂：c_erbB_2、雌、孕激素受体(Dako公司，丹麦)，DAB显色剂(北京中山公司，中国)。 13判断标准 C_erbB_2评分参考Hercept Test的标准及欧美最新临床实验室标准2， 3，阳性结果定位于细胞膜，根据阳性细胞的比例分为4个级别：阴性(_)，无癌细胞胞膜染色，或有胞膜染色的癌细胞不超过10%；弱阳性(+)，超过10%的癌细胞胞膜弱染色，但染色间断分布，未环绕胞膜；中度阳性(+)，超过10%的癌细胞胞膜弱到中等程度染色，染色连续，环绕整个胞膜；强阳性(+)，超过10%的癌细胞胞膜强染色，染色连续。01+判为阴性；2+3+判为阳性。雌、孕激素受体表达分为4个级别：阴性(_)，无阳性细胞或阳性细胞数<5%；弱阳性(+)，阳性细胞数<25%；中度阳性(+)，阳性细胞数25%50%；强阳性(+)，阳性细胞数>50%。 14统计学处理 应用SPSS130 for window软件包进行统计分析。C_erbB_2与临床病理各指标关系用2检验；Life Table法计算并比较不同c_erbB_2状态的生存率以及绘制相关的生存曲线；影响预后因素分析采用Logistic回归分析。 2结果 21C_erbB_2蛋白表达 本组c_erbB_2表达阳性率381%(48/126)。乳腺癌组织中的c_erbB_2阳性表达主要位于细胞膜，强、弱不等。 22C_erbB_2表达与临床病理的关系(表1)。表1C_erbB_2表达与临床病理的关系 23生存率比较 本组均随访5年以上，无失访病例，随访期间死于其他原因者计为截尾值。随访时间794个月，中位生存期666个月。采用Life Table法分析，c_erbB_2表达阴性者5年总生存率和5年无病生存率分别为758%和694%，而表达阳性者则分别为575%和532%(Gehan法检验结果：值分别为8289和7368，P<001)。患者c_erbB_2表达总生存率和无病生存率曲线见图1、2。 24逐步Logistic回归分析结果 为进一步探索有临床实践意义的生存影响因素，我们对以上观测的因素采用逐步Logistic回归分析(表2)。 表2逐步Logistic回归分析结果 Table 2Logistic regression analysis of prognostic factors 临床病理参数总生存率ORP无病生存率ORP400%)一致6。 本研究表明，c_erbB_2与PT分期、淋巴结是否转移无关，但与TNM分期(P<005)、组织学分化(P<0001)、雌激素(P<001)和孕激素受体(P<005)状态有关，此结果与报道相似7，但该报道同时认为和淋巴结转移相关。研究显示，c_erbB_2过表达与肿瘤组织学分级及临床分期有关8， 9，进一步支持了本研究结果。c_erbB_2编码产物的过表达导致肿瘤细胞的恶性转化和增殖失调，与乳腺癌发生、发展密切相关，故与肿瘤进展和组织学分化呈正相关。雌激素受体是一种对雌激素有高度亲和力的蛋白质，存在于细胞核与胞浆中。孕激素受体是雌激素与其受体结合诱导的产物，孕激素受体的存在说明雌激素受体活性高。雌激素受体在雌激素作用下可在转录水平抑制c_erbB_2表达，当雌激素受体表达障碍或功能丧失时，c_erbB_2表达增强；反之，c_erbB_2过表达可阻止内分泌治疗的抗增殖反应，故c_erbB_2的表达与雌、孕激素受体的表达呈负相关，本研究也得以证实。研究认为，c_erbB_2仅与雌激素受体呈负相关，而与其他因素无明显相关10。虽然与临床相关因素的关系，各家报道不太一致，但多数研究表明，c_erbB_2高表达提示乳腺癌细胞的高转移潜能，表现出较强的侵袭性临床病理特征79, 11。C_erbB_2也可使细胞整合素和粘合素功能异常，增强癌细胞转移能力，而肿瘤患者死亡大多是由于远处转移，所以c_erbB_2过表达的乳腺癌患者预后差。本研究表明，c_erbB_2表达阴性者5年生存率和无病生存率(758%和694%)均显著高于c_erbB_2表达阳性者(575%和532%)。阳性者的生存率与阴性者比分别下调184%和162%，可以看出，c_erbB_2高表达严重影响患者术后生存时间。逐步Logistic回归分析结果也显示，c_erbB_2高表达影响总生存率和无病生存率的OR值则分别为10556和15300，也即是c_erbB_2增加了死亡危险性的9556倍和复发转移危险性的14300倍，在所有危险因素中它是最高的。从以上分析结果看，c_erbB_2可作为判断预后的重要指标之一，这和多数临床研究结果一致12, 13。目前临床上已出现了抗HER_2/neu单克隆抗体Herceptin，这种以c_erbB_2为靶点的新治疗方法已初见成效，为乳腺癌患者提供了新方法和新思维。 综上所述，c_erbB_2表达对乳腺癌预后的判断和术后各种辅助治疗有重要参考价值。临床上应把c_erbB_2的检测列为常规病理检查，结合乳腺癌的临床病理因素进行综合分析，利于判断乳腺癌预后并指导临床上术后治疗方案的选择。【参考文献】 1Slamon DJ，Clark GM，Wong SG，et al. Human breast cancer correlation of relapse and survival with amplification of the HER_2/neu on cogeneJ. Science， 1987， 235(4 785)： 177-182.2Ellis IO, Dowsett M, Bartlett J, et al.Recommendations for HER2 testing in the UKJ. J Clin Pathol, 2000, 53(12): 890-892.3Cell Markers And Cytogenetics Committees College Of American Pathologists. Clinical laboratory assays for HER_2/neu amplification and overexpression: quality assurance, standardization, and proficiency testingJ. Arch Pathol Lab Med, 2002, 126(7): 803-808.4张智慧, 许广沅, 刘树范. 癌蛋白c_erbB_2在乳腺肿瘤患者中过度表达的免疫组化研究J. 中华肿瘤杂志, 1997, 19(4): 287-289.5乳腺癌HER2检测指南编写组. 乳腺癌HER2检测指南J. 中华肿瘤杂志, 2006, 35(10): 631-633.6Hayes DF, Yamauchi H, Broadwater G, et al. Circulating HER_2/erbB_2/c_neu(HER_2)extracellular domain as a prognostic factor in patients with metastatic breast cancer: Cancer and Leukemia Group B Study 8662J. Clin Cancer Res, 2001, 7(9): 2 703-2 711.7Prati R, Apple SK, He J, et al. Histopathologic characteristics predicting HER_2/neu amplification in breast cancerJ. Breast J, 2005, 11(6): 433-439.8Dimas C, Frangos PM, Kouskouni E, et al. Immunohistochemical study of p185 HER2 and DF3 in primary breast cancer and correlation with CA_15_3 serum tumor markerJ. Int J Gynecol Cancer, 2002, 12(1): 74-79.9Shimada M, Imura J, Kozaki T, et al. Detection of Her2/neu, c_MYC and ZNF217