药事管理与法规[本科-中药指选：第二讲.ppt

药事管理与法规,沈阳药科大学工商管理学院 罗 刚 2005年3月19日 办公室: 主楼四楼工商管理教研室 电 话： 23843711-3356 E-mail: 欢迎同学们拷贝本幻灯!,第二讲 药品注册管理,药品注册管理办法简介 药品注册基础知识 新药注册管理 今年工作重点,本讲涉及的主要药事法规,中华人民共和国药品管理法 中华人民共和国药品管理法实施条例 药品注册管理办法（试行） 附件一：中药、天然药物分类及申报资料要求 附件二：化学药品注册分类及申报资料要求 附件三：生物制品注册分类及申报资料要求 附件四：药品补充申请注册事项及申报资料要求 附件五：药品再注册申报资料项目 药物非临床研究质量管理规范（GLP） 药物临床试验质量管理规范（GCP） 药品研究和申报注册违规处理办法（试行） 国家药品审评专家管理办法（试行）,磺胺酏剂事件,1935年磺胺问世后，各种剂型的磺胺药物大量上市。当时尚无严格的新药审批制度。1937年，美国一家药厂决定上市一种治喉痛的磺胺口服液体制剂，用二甘醇配制，称磺胺酏剂，上市前未作临床试验，此产品造成107人死亡。后来经动物试验证明磺胺并无毒性，其毒性主要来自工业用二甘醇。联邦法院以在酏剂中用二甘醇代替酒精，触犯“掺假及贴假标签”的法规，对该药厂罚款。磺胺酏剂事件发生以后，1938年美国国会修改了食品、药品、化妆品法，要求上市药品必须有足够材料证明其安全性。,反应停事件,安眠药反应停于1956年上市。动物试验口服给药时测不到致死量，人服用过量也不昏迷，被认为是安全安眠药，可不经医生处方直接在药店销售。它与镇痛、镇咳、退热药等配制成复方，以各种商品出现在市场上。1961年在西德发现一种罕见的畸形婴儿，称为“海豹胎”，是由于孕妇服用反应停所致。据西德卫生行政部门统计，反应停造成1万名畸形儿，其中有5000人存活，1600名需安装人工肢体。英国有600名婴儿出生，400名存活。两国在当年便禁用此药。日本于1962年9月才禁止使用，于1962年至1963年又多出生549名畸胎儿。,一、“与时俱进”的药品注册管理办法,适应药品管理法及实施条例修订需要 既适应WTO规则又保护我国利益的需要 借鉴国际上先进经验与总结我国药品注册管理实践中行之有效的思路和做法的需要 建立符合我国国情的科学药品审评机制需要,新药审批办法 新生物制品审批办法 新药保护和技术转让的规定 仿制药品审批办法 进口药品管理办法,药品注册管理办法,（一）药品注册管理办法起草过程,2001年下半年，SFA药品注册司提出对药品注册管理的修改问题并成立起草小组 2001年10月，完成初稿供征求各部门意见 2001年11月、12月，2002年1月、3月、5月、6月、7月、8月，先后召开八次会议形成征求意见稿，并于2002年8月6日网上公布广泛征求社会各界意见 2002年9月、10月，在收集意见的基础上最终形成送审二稿提交局务会讨论，2002年10月15日SDA局务会议通过 2002年10月30日，郑筱萸局长签发35号局令公布，自2002年12月1日起施行。共18章208条。,（二）药品注册管理办法（试行）内容构成,（三） 我国药品注册管理的重大变化,明确药品注册申请人的资格 适应新药定义变化，变更药品分类及注册类型 废除新药行政保护政策，设立新药监测期制度 妥善处理药品知识产权问题 已有国家标准药品注册删减不必要事项，减轻企业负担 规定了进口药与国产药在药品申报注册技术要求的一致性 加大对研制工作的监督管理力度,二、药品注册基础知识,药品注册的概念：是指依照法定的程序对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价并作出是否同意进行药物临床研究、生产药品或进口药品决定的审批过程 。包括对申请变更药品批准证明文件及其附件中载明内容的审批。,（一）药品注册管理机构,主管机关： ，负责对药物临床研究、药品生产和进口的审批。 初审机关：省级药品监督管理部门，对药品注册申报资料的完整性、规范性和真实性进行审核。 技术机构：国家食品药品监督管理局药品审评中心、国家药典委员会、中国药品生物制品检定所及省DA指定药品检验机构,（二）药品注册申请人,药品注册申请人，是指提出药品注册申请，承担相应法律责任，并在该申请获得批准后持有药品批准证明文件的机构。 境内申请人应当是在中国境内合法登记的法人机构，境外申请人应当是境外合法制药厂商。境外申请人办理进口药品注册，应当由其驻中国境内的办事机构或者由其委托的中国境内代理机构办理。 办理药品注册申请事务的人员应当是相应的专业技术人员，并熟悉药品注册管理法律、法规和技术要求。,（三）药品注册申请,药品注册申请包括新药申请、已有国家标准药品的申请和进口药品申请及其补充申请。境内申请人按照新药申请、已有国家标准药品的申请办理，境外申请人按照进口药品申请办理。 新药申请，是指未曾在中国境内上市销售药品的注册申请。已上市药品改变剂型、改变给药途径的，按照新药管理。 已有国家标准药品的申请，是指生产已经由国家食品药品监督管理局颁布的正式标准的药品注册申请。,药品注册申请（续）,进口药品申请，是指在境外生产的药品在中国上市销售的注册申请。 补充申请，是指新药申请、已有国家标准药品的申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或取消原批准事项或内容的注册申请。审批过程中的药品注册申请、已批准的临床研究申请需进行相应变更的，以及新药技术转让、进口药品分包装、药品试行标准转正，按补充申请办理。,药品补充申请注册事项,报国家食品药品监督管理局批准的补充申请事项： 持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号。 使用药品商品名称。 增加药品新的适应症或者功能主治。 变更药品规格。 变更药品处方中已有药用要求的辅料。 改变药品生产工艺。 修改药品注册标准。 变更药品有效期。,药品补充申请注册事项（续1）,报国家食品药品监督管理局批准的补充申请事项： 变更直接接触药品的包装材料或者容器。 新药技术转让。 药品试行标准转为正式标准。 变更进口药品注册证的登记项目，如药品名称、制药厂商名称、注册地址、药品包装规格等。 改变进口药品的产地。 改变进口药品的国外包装厂。 进口药品在中国国内分包装。 改变进口药品制剂所用原料药的产地。,药品补充申请注册事项（续2）,报国家食品药品监督管理局备案的补充申请事项： 变更国内药品生产企业名称。 国内药品生产企业内部变更药品生产场地。 根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改药品说明书。 补充完善药品说明书的安全性内容。 修改药品包装标签式样。 变更国内生产药品的包装规格。 改变国内生产药品制剂的原料药产地。 改变药品外观，但不改变药品标准的。 改变进口药品注册代理机构。,（四）联合申报问题,两个以上单位共同作为新药申请人的，应当向其中药品生产企业所在地省、自治区、直辖市药品监督管理局提出申请 申请单位均为药品生产企业的，应当向申请制剂的药品生产企业所在地省、自治区、直辖市药品监督管理局提出申请 申请单位均不是药品生产企业的，应当向样品试制现场所在地省、自治区、直辖市药品监督管理局提出申请,（五）知识产权问题,申请人应当对所申请注册的药物或者使用的处方、工艺等，提供在中国的专利及其权属状态说明，并提交对他人的专利不构成侵权的保证书，承诺对可能的侵权后果负责。 药品注册申请批准后发生专利权纠纷的，当事人应当自行协商解决，或者依照有关法律、法规的规定，通过司法机关或者专利行政机关解决。 已获得中国专利的药品，其他申请人在该药品专利期满前2年内可以提出注册申请。国家食品药品监督管理局按照本办法予以审查，符合规定的，在专利期满后批准生产或者进口。,知识产权问题（续）,的生产者或者销售者提交的自行取得且未披露的试验数据和其他数据，国家食品药品监督管理局自批准该许可之日起6年内，对其他未经已获得许可的申请人同意，使用其未披露数据的申请不予批准。但是其他申请人提交自行取得数据的除外。 例外情形：公共利益需要；已采取措施确保该类数据不会被不正当地进行商业利用。,（六）药品注册分类,化学药品 中药、天然药物 生物制品 治疗用生物制品 预防用生物制品,1、中药、天然药物注册分类,未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效成份及其制剂 未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂 中药材的代用品 未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂 未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂 未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂 未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂 改变国内已上市销售药品给药途径的制剂 改变国内已上市销售药品剂型的制剂 改变国内已上市销售药品工艺的制剂 已有国家标准的中成药和天然药物制剂,2、化学药品注册分类,未在国内外上市销售的药品： 通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂 天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂 用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂 由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物 新的复方制剂 改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品 已在国外上市销售的原料药及其制剂 已在国外上市销售的复方制剂 改变给药途径并已在国外上市销售的制剂 改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂 改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂 已有国家药品标准的原料药或者制剂,3、治疗用生物制品注册分类,未在国内外上市销售的生物制品。 单克隆抗体。 基因治疗、体细胞治疗及其制品。 变态反应原制品。 由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品。 由已上市销售生物制品组成新的复方制品。 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。 含未经批准菌种制备的微生态制品。 与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品（包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等）。 与已上市销售制品制备方法不同的制品（例如采用不同表达体系、宿主细胞等）。 首次采用DNA重组技术制备的制品（例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等）。 国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品。 改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品。 改变给药途径的生物制品（不包括上述12项）。 已有国家药品标准的生物制品。,4、预防用生物制品注册分类,未在国内外上市销售的疫苗。 DNA疫苗。 已上市销售疫苗变更新的佐剂。 由非纯化或全细胞（细菌、病毒等）疫苗改为纯化或者组份疫苗。 采用未经国内批准的菌毒种生产的疫苗（流感疫苗、钩端螺旋体疫苗等除外）。 已在国外上市销售但未在国内上市销售的疫苗。 采用国内已上市销售的疫苗制备的结合疫苗或者联合疫苗。 与已上市销售疫苗保护性抗原谱不同的重组疫苗。 更换其他已批准表达体系或者已批准细胞基质生产的疫苗。 改变灭活剂（方法）或者脱毒剂（方法）的疫苗。 改变给药途径的疫苗。 改变国内已上市销售疫苗的剂型，但不改变给药途径的疫苗。 改变免疫剂量或者免疫程序的疫苗。 扩大使用人群（增加年龄组）的疫苗。 已有国家药品标准的疫苗。,（七）药品注册申报资料项目,中药、天然药物（33项） 综述资料（6项） 药学研究资料（12项） 药理毒理研究资料（10项） 临床研究资料（5项） 化学药品（32项） 综述资料（6项） 药学研究资料（9项） 药理毒理研究资料（12项） 临床研究资料（5项）,药品注册申报资料项目（续）,治疗用生物制品（38项） 综述资料（6项） 药学研究资料（9项） 药理毒理研究资料（13项） 临床研究资料（5项） 其他（4项） 预防用生物制品（18项） 综述资料 研究结果总结及评价资料 生产用菌（毒）种研究资料 生产用细胞基质研究资料 生产工艺研究资料 产品质量研究资料 制造及检定规程草案、附起草说明和相关文献 临床研究申请用样品的制造检定记录 初步稳定性试验资料 ,电子申报,电子申报,电 子 申 报,电 子 申 报,（八）临床前研究,药物临床前研究，包括药物的合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性（药学研究），药理、毒理、动物药代动力学（药理毒理研究）等 中药制剂还包括原药材来源、加工及炮制等 生物制品还包括菌毒种、细胞株、生物组织等起始材料的质量标准、保存条件、遗传稳定性及免疫学的研究等,1、药物非临床研究质量管理规范（GLP）,药物临床前研究应当执行有关管理规定，其中安全性评价研究必须执行药物非临床研究质量管理规范即药物非临床安全性评价研究机构必须遵循本规范 药物非临床研究质量管理规范由国家食品药品监督管理局商科学技术部制定,GLP，Good Laboratory Practice,2、GLP的历史,1961年，反应停事件促使GLP诞生 1972年，新西兰最先进行GLP立法 1973年，丹麦进行了GLP立法 1978年，美国FDA颁布GLP法规 80年代至90年代，澳大利亚、奥地利、比利时、加拿大、法国、德国、希腊、意大利、日本、韩国、英国等纷纷制定GLP 近年来，许多国家签定了双边备忘录,中国GLP的进展,1993年，国家科委会同原国家医药局等有关部门制定发布药品非临床研究质量管理规范（试行） 1999年，原国家药品监督管理局修订为药品非临床研究质量管理规范（试行） 2001年，实施GLP被纳入药品管理法规定 2003年，国家食品药品监督管理局修订为药物非临床研究质量管理规范 截至目前，我国建立和实施GLP尚未取得实质性进展,3、我国GLP规范中所用术语简介,非临床研究，系指为评价药物安全性，在实验室条件下，用实验系统进行的各种毒性试验，包括单次给药的毒性试验、反复给药的毒性试验、生殖毒性试验、遗传毒性试验、致癌试验、局部毒性试验、免疫原性试验、依赖性试验、毒代动力学试验及与评价药物安全性有关的其它试验。 实验系统，系指用于毒性试验的动物、植物、微生物以及器官、组织、细胞、基因等。 非临床安全性评价研究机构，系指从事药物非临床研究的实验室。,4、我国基本符合GLP要求的14家机构,中国药品生物制品检定所（国家药物安全评价监测中心） 上海医药工业研究院（国家上海新药安全评价研究中心） 江苏省药物研究所（江苏省药物安全性评价中心） 沈阳化工研究院安全评价中心（国家沈阳新药安全评价研究中心） 四川省天然药物研究所（安全性评价中心） 中国科学院上海药物研究所（药物安全评价研究中心） 广州市医药工业研究所（新药安全评价研究重点实验室） 浙江省医学科学院（新药安全评价研究重点实验室） 国家成都中药安全性评价中心 吉林天药科技药物安全评价有限公司 北京协和建昊医药技术开发有限责任公司（中国医学科学院中国协和医科大学新药安全评价研究中心） 湖北省医药工业研究院有限公司（湖北省药物安全性评价中心） 军事医学科学院毒物药物研究所（国家北京药物安全评价中心） 山东大学（山东大学新药评价中心药物安全性评价实验室）,5、我国现行GLP规范内容构成,（九）临床研究,包括临床试验和生物等效性试验 临床试验分为I、II、III、IV期 I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验 II期临床试验：治疗作用初步评价阶段 III期临床试验：治疗作用确证阶段 IV期临床试验：新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段,药物临床研究的最低受试例数要求,临床试验 I期：2030例 II期：100例 III期：300例 IV期：2000例 生物等效性试验 1925例 罕见病、特殊病种及其他情况，要求减少临床研究病例数或者免做临床试验的，必须经SFDA审查批准,1、临床研究范围,申请新药注册，应当进行临床试验或者生物等效性试验 申请已有国家标准的药品注册，一般不需要进行临床研究。需要进行临床研究的，化学药品可仅进行生物等效性试验；需要用工艺和标准控制药品质量的中成药和生物制品，应当进行临床试验 在补充申请中，已上市药品增加新适应症或者生产工艺等有重大变化的，需要进行临床研究,2、药物临床试验质量管理规范,药物临床研究必须经国家食品药品监督管理局批准后实施，必须执行药物临床试验质量管理规范 药物临床试验质量管理规范由国家食品药品监督管理局商卫生部制定,GCP，Good Clinical Practice,3、GCP的历史,60年代反应停事件使美国首先实施临床研究指导原则，并逐渐形成美国的GCP 1992年，欧盟颁布GCP指南 1994年，WHO颁布GCP指南 1995年，欧盟成员国均将GCP纳入本地法律 近年来，日本、澳大利亚、加拿大、英国、法国、德国、意大利、西班牙、比利时、奥地利、荷兰、瑞士、韩国等很多国家都已制定并实施了GCP,中国GCP的进展,1986年，我国开始了解国际上GCP发展的信息 1992年，派员参加WHO的GCP指南定稿会议 1993年，收集各国GCP指导原则 1994年，举办GCP研讨会并开始酝酿起草我国GCP 1995年，由5位临床药理专家起草了我国药品临床试验规范（送审稿） 1998年，卫生部颁布药品临床试验管理规范 1999年，SDA修订为药品临床试验管理规范 2001年，GCP纳入药品管理法成为法定要求 2003年，SFDA修订为药物临床试验质量管理规范 截至目前，我国GCP的实施尚未取得实质性进展,4、我国GCP规范中术语简介,临床试验（Clinical Trial），指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。 知情同意书（Informed Consent Form），是每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。研究者需向受试者说明试验性质、试验目的、可能的受益和风险、可供选用的其他治疗方法以及符合赫尔辛基宣言规定的受试者的权利和义务等，使受试者充分了解后表达其同意。,我国GCP规范中术语简介（续）,伦理委员会（Ethics Committee），由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织，其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。,5、我国现行GCP规范内容构成,6、世界医学大会赫尔辛基宣言,通过： 第18届世界医学大会，赫尔辛基，芬兰。1964年6月 修订： 第29届世界医学大会，东京，日本，1975年10月 第35届世界医学大会，威尼斯，意大利，1983年10月 第41届世界医学大会，香港，1989年9月 第48届世界医学大会，南非，1996年10月 第52届世界医学大会，爱丁堡，苏格兰，2000年10月 所有以人为对象的研究必须符合世界医学大会赫尔辛基宣言，即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。,7、GCP实施两大原则（或条件）,伦理委员会 伦理委员会应有从事医药相关专业人员、非医药专业人员、法律专家及来自其他单位的人员，至少五人组成，并有不同性别的委员。伦理委员会的组成和工作不应受任何参与试验者的影响。 知情同意书,8、国家药物临床研究基地,第一批举例（辽宁地区）,9、我国基本符合GCP要求的17家机构,中国人民解放军第三O二医院 中国人民解放军第三O四医院 中国人民解放军第三O六医院 上海长海医院 上海长征医院 广州军区广州总医院 中国人民解放军广州军区武汉总医院 南方医科大学南方医院 南方医科大学珠江医院 中国人民解放军第四军医大学第一附属医院,中国人民解放军第四军医大学唐都医院 中国人民解放军兰州军区兰州总医院 中国人民解放军济南军区总医院 中国人民解放军南京军区福州总医院 中国人民解放军沈阳军区总医院 中国人民解放军第二五四医院 中国人民解放军第二一O医院,（十）药品再注册,药品的再注册，是指对药品批准证明文件有效期满后继续生产、进口的药品实施的审批过程。 药品批准文号、进口药品注册证或者医药产品注册证有效期为5年。有效期届满，需要继续生产或者进口的，申请人应当在有效期届满前6个月申请再注册。,不予再注册的情形,未在规定时间内提出再注册申请的 未完成SFDA批准上市时提出的有关要求的 未按照要求完成IV期临床试验的 未按照规定进行药品不良反应监测的 经SFDA再评价属于淘汰品种的 按照药品管理法规定属于撤销药品批准证明文件的 不具备药品管理法规定的生产条件的 未按规定履行监测期责任的 其他不符合有关规定的,（十一）药品注册检验,药品注册检验，包括对申请注册的药品进行样品检验和药品标准复核。 样品检验，是指药品检验所按照申请人申报的药品标准对样品进行的检验。 药品标准复核，是指药品检验所对申报的药品标准中检验方法的可行性、科学性、设定的指标能否控制药品质量等进行的实验室检验和审核工作。,（十二）药品注册标准,药品注册标准，是指国家食品药品监督管理局批准给申请人特定药品的标准，生产该药品的药品生产企业必须执行该注册标准。 国家药品标准，是指国家为保证药品质量所制定的质量指标、检验方法以及生产工艺等的技术要求，包括国家食品药品监督管理局颁布的中华人民共和国药典、药品注册标准和其他药品标准。 国家药典委员会负责国家药品标准的制定和修订,1、国家药典委员会沿革,1950年，组建中国药典编纂委员会，筹划编制新中国药典 1952年底，编纂完成第一部中国药典，1953年编印发行 1955年，成立第二届药典委员会，因故未能进行工作 1957年，成立第三届药典委员会，完成中国药典1963年版编纂 1966年，由于“文革”动乱影响，药典委员会工作陷于停顿 1972年，恢复药典委员会，完成中国药典1977年版 1979年，组建第四届药典委员会，完成中国药典1985年版,国家药典委员会沿革（续）,1986年，组建第五届药典委员会，出版第一部英文版中国药典1985年版，并完成中国药典1990年版 1991年，组建第六届药典委员会，完成中国药典1995年版 1993年，药典委员会升为卫生部直属机构 1996年，第七届药典委员会成立，1998年更名为国家药典委员会，完成中国药典2000年版 2002年，第八届国家药典委员会成立 2004年8月编纂完成中国药典2005年版,2、我国药品标准构成现状,我国药品标准构成现状（续1）,我国药品标准构成现状（续2）,3、2005年版中华人民共和国药典,提高和规范国家药品标准 在技术认定上要采用最新的科学技术 推广原来已经规定的指导原则 充分利用国内外的中西药品资源，使之更合理、更科学 西药要和先进的国际标准相衔接 坚持国家药品标准一方一名的准则，彻底解决同方异名及同名异方的问题 继续发挥中药特色，为中药走向国际市场做好准备 科学合理地界定中药、化学药品及生物制品的分类，解决同一品种重复收载的问题。,4、国家药品标准的内容,化学药品标准格式 品名（中文名、汉语拼音名、英文名）、有机药物的结构式、分子式与分子量、来源或有机药物的化学名称、含量或效价规定、处方、制法、性状、鉴别、检查、含量测定或效价测定、类别、规格、储藏、制剂等 中药标准格式 品名（中文名、汉语拼音名、拉丁名），科属，药用部位、性状、鉴别、检查、含量测定、炮制、性味与归经、功能与主治、用法与用量、贮藏等 中成药标准格式 品名（中文名、汉语拼音名）、处方、制法、性状、鉴别、检查、含量测定、功能与主治、用法与用量、注意、规格、贮藏等,5、药品试行标准,经批准后需要进一步考察生产工艺及产品质量稳定性的药品标准即为药品试行标准 新药经批准生产后其药品标准为试行标准 试行期为2年,药品试行标准的转正程序,6、药品标准物质,药品标准物质，是指供药品标准中物理和化学测试及生物方法试验用，具有确定特性量值，用于校准设备、评价测量方法或者给供试药品赋值的物质，包括标准品、对照品、对照药材、参考品。 中国药品生物制品检定所负责标定和管理国家药品标准物质。其他机构可协作标定。,（十三）药品注册时限,药品注册时限，是指与药品注册有关的审查、检验以及补充资料等工作所允许的最长时间。 一般情况下： 同类国产药品与进口药品注册时限一致 补充事项审批已有国家标准药品审批新药快速审批新药一般审批,（十四）复审,（十五）相关法律责任,申报临床研究时，报送虚假药品注册申报资料和样品 临床研究不予批准，对申请人给予警告 已批准进行临床研究的，撤销批准该药品临床研究的批件，并处一万元以上三万元以下罚款。情节严重的，三年内不受理该申请人提出的该药物临床试验申请。 建立不良行为记录，并予以公布,相关法律责任（续1）,申请药品生产或者进口时，申请人报送虚假药品注册申报资料和样品的 该申请不予批准，对申请人给予警告 已批准生产或者进口的，撤销药品批准证明文件，五年内不受理其申请，并处一万元以上三万元以下罚款 建立不良行为记录，并予以公布,相关法律责任（续2）,擅自进行临床试验或未按照规定实施GLP或GCP的 给予警告，责令限期改正 逾期不改正的，责令整顿，并处五千元以上二万元以下的罚款；情节严重的，吊销药物临床试验机构的资格,相关法律责任（续3）,需要进行药物重复试验，申请人拒绝的 予以警告并责令改正 不予改正的取消该品种的申报资格,（十六）例外规定,实施批准文号管理的中药材、中药饮片以及进口中药材的注册管理规定 生物、微生物、免疫学及核酸类体外诊断试剂的注册管理规定，按照生物体外诊断试剂注册管理办法办理 直接接触药品的包装材料和容器、辅料的管理办法 药品的包装、标签和说明书以及药品商品名称的管理规定 麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品的注册申请，还应当符合国家的有关规定,【案例4】“排毒养颜胶囊事件”,2003年7月，北京一消费者因长期服用排毒养颜胶囊导致继发性便秘而将生产企业告上法庭。 这一消费维权诉讼因戳中药品管理漏洞而引起媒体关注，继而被媒体引申至对中药不良反应问题的关注，特别是9月21日新华社的一组有关中药不良反应的报道，被国内200多家媒体转载，并被海外媒体转发，引起强烈反响。 该药生产商为云南盘龙云海药业，是一家已成立9年，年产值近8亿元，出口创汇2000多万美元的著名制药企业。“排毒养颜胶囊事件”对该企业品牌、信誉造成极大的伤害。,二、新药注册,新药，是指未曾在中国境内上市销售的药品。 新药申请，是指未曾在中国境内上市销售药品的注册申请。已上市药品改变剂型、改变给药途径的，按照新药管理。 新药概念变化的作用 减少企业生产药品申报支出 简化审批程序，降低药品成本 建立宽松的发展环境，推动制药工业发展,中国新药管理立法进程,1963年，关于药政管理的若干规定部分章节 1965年，药品新产品暂行管理办法发布 1978年，药政管理条例就新药的临床鉴定和审批作了专门规定 1979年，新药管理办法 创新的重大品种及国内未生产过的放射性药品、麻醉药品、中药人工合成品、避孕药品 1985年，新药审批办法颁布 1998年，新药审批办法、新药保护与技术转让的规定 2002年，药品注册管理办法（试行）,（一）新药注册“绿色通道”,下列新药申请可以实行快速审批： 新的中药材及其制剂，中药或者天然药物中提取的有效成份及其制剂 未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品 抗艾滋病病毒及用于诊断、预防艾滋病的新药，治疗恶性肿瘤、罕见病等的新药 治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药 药品管理法第4条 国家鼓励研究和创制新药，保护公民、法人和其他组织研究、开发新药的合法权益,（二）新药研制审批程序,1 2,1、 新药临床研究的审批程序,完成临床前研究 药品注册申请表,2、 新药生产的审批程序,3、新药证书号格式,国药证字H（Z、S）+4位年号+4位顺序号 其中H代表化学药品，Z代表中药，S代表生物制品 举例：,4、药品批准文号,药品批准文号，是国务院药品监督管理部门对企业生产药品的申请和相关资料进行审查（包括药品检验机构对样品进行检验），符合规定条件的，发给该药品一个表示批准的文号。,药品批准文号实例,（一）药品批准文号的作用,药品批准文号是药品生产合法性的标志 具有同等效力的药品批准证明文件还有： 进口药品注册证 医药产品注册证 医疗机构制剂批准文号 进口药品注册证是依法批准国外生产的药品在中国注册，允许进口中国和销售使用的法定文件。除临床急需及其他特殊用途的药品须经SFDA特许批准进口外，未取得注册证的药品一律不得进口和销售,【案例5】16岁花季少女命丧减肥药,16岁花季少女命丧减肥药,2001年9月16日，16岁的上海电视中专计算机专业女生王婷静静地死在自己的床上。王婷身高173厘米，原先体重156斤。受社会上减肥热潮影响，从2000年年底开始吃“御芝堂清脂素”减肥药。服药后出现脸色苍白、头痛、肚痛、绝经、厌食等症状，去世前体重为120斤，离“清脂素”要求的114斤还有距离。王婷的爷爷得知此事后伤心得一夜未眠，第二天因伤心过度引发“心肌梗塞”而死。 后经有关部门调查：“清酯素”确实是广州御芝堂保健品有限公司生产经营的产品，由于未经卫生部批准擅自生产，并在销售中宣传其产品具有预防疾病、减肥等功效，严重违反食品卫生法和保健食品管理办法，因此，2000年1月13日卫生部发出紧急通知禁止该药生产销售。此后，厂家补办有关手续后，其新产品“御芝堂减肥胶囊”获得卫生部许可成为合法产品，新产品通过安全性、功能性试验。顺德市第一人民医院制剂中心是新产品直接生产单位，达到GMP规范。,保健食品管理办法 （卫生部令46号，1996年6月）,食品：指各种供人食用或者饮用的成品和原料以及按照传统既是食品又是药品的物品，但是不包括以治疗为目的的物品。 保健食品系指表明具有特定保健功能的食品。即适宜于特定人群食用，具有调节机体功能，不以治疗疾病为目的的食品。 卫生部对保健食品、保健食品说明书实行审批制度 批准文号为“卫食健字（ ）第 号” 保健食品有“天蓝色的保健食品标志” 保健食品的标签、说明书及广告不得宣传疗效作用,保健食品标志举例,保健食品的宣传限制,食品安全的必备标识,食品 必备标识,中药保健药品的管理规定 （87卫药字第70号，1987年10月）,中药保健药品是指对人体有一定程度的滋补营养、保健康复作用，长期服用对人体无害的药品。 中药保健药品不得加入麻醉药品、精神药品、放射性药品、毒剧药品。一般不使用被国家列为重点保护的濒危动、植物药材和以进口为主的原料。中药保健药品所用的辅料、添加剂，应符合药用要求和食品卫生的有关规定。 中药保健药品临床和生产的审批，委托各省、自治区、直辖市卫生厅（局）负责办理 批准文号为“卫药健字（ ）号”，（例如“冀卫药健（）号”）,关于开展中药保健药品整顿工作的通知（国药监注200074号，2000年3月）,整顿品种 各地卫生厅（局）按70号文批准的中药保健药品 违反国务院办公厅关于继续整顿和规范药品生产经营秩序加强药品管理工作的通知（国办发199614号）和卫生部关于认真贯彻国务院办公厅关于继续整顿和规范药品生产经营秩序加强药品管理工作的通知的通知（卫药发1996第31号）规定审批的药品或三年以上不生产的中药保健药品 同方异名、同名异方的中药保健药品,关于开展中药保健药品整顿工作的通知（国药监注200074号，2000年3月）,整顿原则 撤销中药“健字”文号，统一纳入药品管理 各地擅自审批的中药保健药品，或三年以上不生产的中药保健药品，由各省DA撤销其批准文号 取消同方异名或同名异方，保留品种均为一方一名,关于开展中药保健药品整顿工作的通知（国药监注200074号，2000年3月）,整顿步骤 2000年12月31日，各省级DA撤销不符合要求的品种，报SDA备案 2001年1月1日，SDA公告被撤销批准文号的中药保健药品品种目录，被销售批准文号的品种一经公布立即停止生产，2002年1月1日起不得在市场上流通 2002年12月31日前，各省级DA撤销审批的全部“健字”批准文号，2004年1月1日起“健字”药品不得在市场上流通,被撤销的中药保健药品举例,人参蜂王浆、枸杞口服液、西洋参胶囊、西洋参冲剂、减肥茶、人参含片、木糖醇片、西洋参蜂王浆、龟龄集露酒、中华纯鳖精胶囊、人参蜂乳 、痱子水、延年益寿酒、刺五加冲剂、白花油、薄荷清凉油、咀嚼钙片、一擦灵油、十全大补酒（低度）、跌打伤痛胶囊、蚁力神胶囊、淫羊藿胶囊、果味维生素C片 、冬虫夏草胶囊 、助考灵口服液 等,肩负重任的SFDA组建， 拉开全面整顿保健品的序幕！,2003年4月16日，国家食品药品监督管理局（SFDA）组建 继续行使SDA的职能，并负责对食品、保健品、化妆品安全管理的综合监督和组织协调，依法组织开展重大事故的调查。 增加两个司食品安全协调司和食品安全监察司 2003年11月开始SFDA评审保健食品,SFDA重要司室介绍,SFDA重要司室介绍（续1）,SFDA重要司室介绍（续2）,SFDA重要司室介绍（续3）,现在的保健食品批准文号格式,SFDA已调查减肥药的ADR问题,含有盐酸西布曲明成分 诺美亭 曲美 可秀 澳曲轻 亭立等,合法但很危险！,（二）药品批准文号的适用范围,生产新药或者生产已经有国家标准的药品（含原料药） 没有实施批准文号管理的中药材和中药饮片除外，法律规定实施批准文号管理的中药材、中药饮片品种目录由国务院药品监督管理部门会同国务院中医药管理部门制订，通常品种符合以下条件： 集中规模化栽培养殖 质量可以控制 符合SFDA规定其他条件,（三）药品批准文号格式 按新办法注册药品,国药准字H（Z、S、J）+4位年号+4位顺序号 举例： 国药试字H（Z、S、J）+4位年号+4位顺序号,“国药准字”和“国药试字”的含义,“国药准字”是指国家食品药品监督管理局批准正式生产的药品 “国药试字”是指国家食品药品监督管理局批准试生产的药品,“H