《亚莫利晋南巡讲》PPT课件.ppt

1,谢谢,亚莫利,2,真正了解亚莫利 正确使用亚莫利 河北医科大学第三医院 支忠继,3,内 容,磺脲类降糖药的地位 亚莫利的优势 双重作用机制 疗效 安全性 依从性 亚莫利的临床应用,4,DeFronzo R.A. et al., Diabetes Care (1998),糖尿病进程,正常,代偿期,糖尿病,胰岛素抵抗启动了2型糖尿病的进程启动因素 B细胞功能是决定2型糖尿病发生与否的关键决定因素,2型糖尿病：双重发病机制,5,治疗观念的转变,2型糖尿病治疗的新动向： 不仅仅以HbA1c为治疗目标，而同时以病理生理改变为治疗目标：保护细胞功能应作为重点,没有胰岛素分泌缺陷就没有2型糖尿病的发生 解决B细胞功能不足的经典之选：磺脲类药物,6,胰岛素的出现、磺脲类药物的诞生 使血糖控制成为可能,抗糖尿病药物的发展史,7,磺脲类降糖疗效最强,从口服降糖药的降糖疗效来看： 磺脲类药物依然是降糖疗效最强的口服药之一,口服降糖药降糖作用比较（2008 ADA/EASD共识更新版）,Diabetes Care 2008;31(1):173-5.,8,2009年 ADA/EASD共识,DAVID M. NATHAN,et al. Diabetes Care.2009, 32:193203.,步骤3,a：除了格列本脲（优降糖）和氯磺丙脲以外的磺脲类药物 b：关于安全性方面缺乏足够的临床资料,9,中国T2DM患者的胰岛素分泌缺乏更为明显,入选了全国9个城市21家医院的405例新诊断T2DM患者,根据空腹血糖分组： DM1: 100 mg/dLFPG 125 mg/dL DM 2: 125 mg/dLFPG 150 mg/dL DM3: 150 mg/dLFPG 175 mg/dL DM4: 175 mg/dLFPG 200 mg/dL,中国胰岛素分泌课题研究协作组 中华内分泌代谢杂志.2007;23(5):5a1-3.,10,中华内分泌代谢杂志.2008；24（2）：2a1-22.,3个月后HbA1c6.5%,超重/肥胖患者 （BMI24 kg/m2）,3个月后HbA1c6.5%,非超重患者 （BMI24 kg/m2 ）,中国糖尿病防治指南推荐的治疗流程,3个月后HbA1c6.5%,61.6%的中国患者体重正常,11,中国的糖尿病患者与西方特点不同，BMI偏轻或正常的患者仍占很大一部分。因此，对中国人而言，磺脲类促泌剂依然是重要的一线选择。,2007年中国2型糖尿病防治指南,中华内分泌代谢杂志.2008；24（2）：2a1-22.,12,磺脲类降糖药的地位,一类十分重要、不可或缺的药物 细胞功能缺陷是DM发生、发展的关键 临床应用时间最长，经验最多 降糖效力最强 可供选择的药物最多 尤适国人、国情 共识/指南明确推荐,13,磺脲类降糖药的地位,传统磺脲类降糖药的缺点 低血糖 增加体重 新一代（新型）和新剂型SU的出现大大提高了该类药物治疗的有效性、安全性和依从性,14,内 容,磺脲类降糖药的地位 亚莫利的优势 双重作用机制 疗效 安全性 依从性 亚莫利的临床应用,15,亚莫利独特双重作用机制,Henry. Endocrinol Metab Clin. 1997;26:553-573; Gitlin, et al. Ann Intern Med. 1998;129:36-38 Neuschwander-Tetri, et al. Ann Intern Med. 1998;129:38-41; Goldberg, et al. Diabetes Care 21:1897-1903 Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139 Fonseca, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:3169-3176; Bell 334:574-579,16,亚莫利（格列美脲） 双重作用机制之一 生理性促进胰岛素分泌,17,Hypothetical model of sulfonylurea receptor in -cells,K+,K+,Amaryl,Glibenclamide,Solubilisation,Glibenclamide,Amaryl,65 kDa,140 kDa,65 kDa,140 kDa, cell membrane,Sulfonylurea receptor,Potassium channels,Amaryl binds to the 65 kDa subunit of the sulfonylurea receptor; glibenclamide binds to the 140 kDa subunit,Kramer W et al., Biochim Biophys Acta 1994;1191: 278-290,18,亚莫利优秀药代动力学,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,分钟,亚莫利 ,格列本脲,100,80,60,40,20,结合的 3H 磺脲类 (%),3H磺脲类与 - 细胞的解离动力学,迅速解离、低血糖少,结合的 3H磺脲类 (最大 % ),3H磺脲类与 - 细胞的结合动力学,快速结合、快速起效,亚莫利与结合受体的解离速度 比格列本脲快 8 - 9倍,亚莫利与受体的结合速度 比格列本脲快2.5 - 3倍,Muller G, Hartz D, Punter J, Biochim Biophys Acta. 1994 ;1191(2):267-77.,19,亚莫利同时促进、相的胰岛素分泌,基 线 相 相 剩余作用 200 min 19 min 820 min 2140 min,免疫反应胰岛素 (U/mL),血糖从5 到 8.33 mmol/L (90 到 150 mg/dL) 中度上升,稳定的 5 mmol/L (90 mg/dL) 葡萄糖,70 M 格列美脲输注,20,0,20,40,Gregorio F,et al. Acta Diabetol. 1996;33(1):25-9,亚莫利生理性促胰岛素分泌,20,亚莫利生理性促胰岛素分泌,亚莫利的生理性胰岛素分泌依赖于血糖浓度水平,Del Guerra, et al. Acta Diabetol 2000;37(3):139-41,21,亚莫利生理性促胰岛素分泌的特点,与其它磺脲不同，亚莫利与磺脲类受体的 65 kDa 亚单位相结合 不同的结合位点创就亚莫利卓越的疗效和安全性 亚莫利与受体呈“开-关”式的结合与解离 快速结合，快速起效 迅速解离，减少低血糖发生 胰岛素分泌由血糖及药物浓度双重调节 生理性促胰岛素分泌，减少低血糖发生 亚莫利同时促进第一相和第二相的胰岛素分泌 快速降低餐后血糖,Muller G, et al. Biochim Biophys Acta. 1994 ;1191(2):267-77. Sonnenberg et al. Ann Pharmacother . 1997;31:671-6,22,亚莫利（格列美脲） 双重作用机制之二 改善胰岛素抵抗,23,Meller,et al. Molecular Medicine 2000;6(11):907-33。,亚莫利可以通过诱导GLUT4去磷酸化，提高其在细胞膜上的表达 增加葡萄糖转运，增强外周肌肉、脂肪组织对葡萄糖的摄取,亚莫利胰外作用 增加脂肪细胞膜上GLUT4的数量,24,亚莫利独特的胰外作用,亚莫利通过旁路激活胰岛素受体后途径，发挥胰外作用，改善胰岛素抵抗。,Meller,et al. Molecular Medicine 2000;6(11):907-33,25,相比格列齐特、格列本脲，亚莫利 更有效改善胰岛素抵抗,一项多中心、随机、对照临床研究。172例原先服用第二代磺脲类药物（格列齐特或格列本脲），但血糖控制不佳（HbA1C7.0%）患者，随机分为2组，分别给予格列美脲，或维持原药物不变，治疗6月。结果显示，格列美脲组治疗后，胰岛抵抗指数（HOMA-IR)下降超过10%（p0.015），而原药治疗组治疗前后无明显差异（p=0.52）。 研究表明，亚莫利相比格列齐特与格列本脲，能够更加有效地改善胰岛素抵抗。,Inukai K, et al. Efficacy of glimepiride in Japanese type 2 diabetic subjects. Diabetes Research and Clinical Practice, 2005;68:250257.,26,亚莫利较传统磺脲类节约内源性胰岛素,随机双盲、平行组对照研究，比较亚莫利和格列苯脲在降糖同时的胰岛素水平 纳入即往用格列苯脲治疗的型糖尿病患者（FPG13.9 mmol/） 随机分组：格列美脲 1 mg qd （524例）；格列苯脲组 2.5 mg qd（520例）,Draeger KE, et al. Horm Metab Res 1996;28(9): 419-25.,27,亚莫利节省外源胰岛素的用量38,Riddle MC,et al. Diabetes Care 1998;21(7):1052-7,研究目的：比较胰岛素加亚莫利联合治疗与单用胰岛素治疗的疗效及所需的胰岛素剂量 研究设计： 随机、双盲、多中心研究；为期24周 145例磺脲类降糖药控制不佳的2型糖尿病患者 随机接受：亚莫利和晚餐前胰岛素70/30或安慰剂+晚餐前胰岛素70/30治疗,78U,10 名T2DM后代,IR,0.15 M 盐水,冻干亚莫利,冻干亚莫利,0.15 M 盐水,亚莫利改善周围组织的胰岛素敏感性,*比较每一胰岛素水平的代谢清除率,随访,Volk et al. Diabetologia 2000;43(suppl 1):A39.,目的: 评价亚莫利对胰岛素抵抗作用 设计: 安慰剂对照;双盲;随机; 交叉;,以生长抑素抑制自身胰岛素分泌,实验2,实验1,随访,29,Volk et al. Diabetologia 2000;43(suppl 1):A39.,在相同胰岛素水平下，亚莫利组葡萄糖滴注浓度更高， 说明：亚莫利可改善胰岛素抵抗状态,30,内 容,磺脲类降糖药的地位 亚莫利的优势 双重作用机制 疗效 安全性 依从性 亚莫利的临床应用,31,亚莫利强效降糖、全面改善血糖,有效降低HbA1C、空腹血糖和餐后血糖等多项血糖指标 随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究 249例饮食控制不佳的2型糖尿病（FBG 151-300 mg/dl）患者 随机接受亚莫利（123例）或安慰剂（126例）治疗22周,安慰剂,0 -20 -40 -60 -80 -100,A1C (%),空腹血糖 或 餐后2小时 血糖 (mg/dl),J Clin Pharm 1998;38:636-41,HbA1C,空腹血糖,餐后2小时血糖,0 -0.2 -0.4 -0.6 -0.8 -1.0 -1.2 -1.4 -1.6 -1.8 -2.0 -2.2 -2.4,-2.4,-117,-59,-1.0,-13,-31,P0.001,P0.001,P0.001,32,亚莫利强效降糖,与格列本脲相当,多中心、随机双盲、平行对照研究 577例既往接受磺脲类药或饮食治疗后血糖控制不佳(FBG 8.9-16.7mmol/L)的2型糖尿病患者 随机接受亚莫利（289例）或格列本脲（288例）治疗年,Horm Metab Res 1996;28(9):426-9,33,亚莫利单药治疗有效降低空腹血糖 和餐后血糖,一项为期8周、非干预性研究 共22045例患者接受格列美脲治疗，29.3%患者初始治疗，70.7%患者转换至格列美脲治疗 ，对研究期间的剂量、HbA1c、不良事件及失访情况进行分析 结果显示，格列美脲治疗的HbA1c自基线下降1.6%，低血糖发生率仅为0.28%,Knirsch W, et al.Diabetes Res Clin Pract. 2000;50(suppl):S346-8.,34,亚莫利联合二甲双胍，降糖更显著,研究设计：随机、双盲、双模拟的多中心研究 研究对象：372例单用二甲双胍控制不佳（FBG）7.8-13.9mmol/L的2型糖尿病患者 研究时间：20周,Derosa G et al. Diab Nutr Meta 2004;17:143-150.,35,Diabetes Metab Res Rev. 2006;22(6):477-82.,亚莫利联合二甲双胍，全因死亡率低,研究设计：前瞻性的队列研究 研究对象：696名不同胰岛素促泌剂与双胍类联合治疗的门诊2型糖尿病患者 研究时间：随访3年,36,亚莫利与阿卡波糖联合，全面控糖,一项观察阿卡波糖与格列美脲联合治疗新诊断T2DM患者疗效与安全性的研究 纳入65例新诊断患者，给予阿卡波糖50mg tid和格列美脲1mg qn治疗12周,中国当代医药, 2009, (16) :74 -5.,联合阿卡波糖,37,内 容,磺脲类降糖药的地位 亚莫利的优势 双重作用机制 疗效 安全性 依从性 亚莫利的临床应用,38,亚莫利 低血糖更少,39,亚莫利低血糖风险明显低于格列本脲,1. Dills DG, et al. Horm Metab Res 1996;28(9):426-9 2. Holstein A, et al. Diabetes Metab Res Rev.2001;17:467-73,治疗一年,3 倍,40,亚莫利 不增加体重,41,亚莫利双重作用的临床意义 A1C降低、体重不增加,在对 22,045名2型糖尿病患者所进行的 为期8周的非干预观察性研究中,Scholz GH,et al. Clin Drug Invest 2001;21(9):597-604,42,Pancreas,SFU,SUR2A,Kir6.2,负责 K+ 流动,SFU,SUR1,Kir6.2,68% 同源性,KATP 通道, 磺脲类受体(SUR2A, SUR1) 和钾通道(Kir6.2)的组合， 是葡萄糖介导的胰腺细胞分泌胰岛素的关键,有些磺脲类药物SUR1选择性不高， 可能影响心肌缺血预适应,43,亚莫利：唯一人体试验证实 不抑制心脏缺血预适应磺脲类,一项在人体中进行的双盲、安慰剂对照研究 研究纳入了45例冠状动脉严重狭窄患者，比较格列美脲和格列苯脲对IP影响 患者随机分组，分别给予格列美脲（3分钟内推注1mg，之后18g/min，持续9min）、格列苯脲（3分钟内推注2mg，之后60g/min，持续9min）和安慰剂治疗 在球囊扩张血管术后通过冠状动脉内心电图（ECG）记录的ST段变化来反映心肌缺血的程度,Klepzig et al. Eur Heart J 1999;20:439-446.,不同治疗对球囊阻塞后ST段压低的影响,44,内 容,磺脲类降糖药的地位 亚莫利的优势 双重作用机制 疗效 安全性 依从性 亚莫利的临床应用,45,亚莫利一天一次，作用24小时,亚莫利具有高达99.4%的蛋白结合率，与血浆蛋白结合的药物分子由于呈结合态，所以不具有药理活性，但与蛋白结合的药物与血浆游离胡药物呈动态平衡，亚莫利与血浆蛋白结合相对较弱，使亚莫利能够很容易的并且持续的从血浆蛋白上解离下来，发挥它的作用。使亚莫利具有一种生理缓释作用。 24小时血药浓度可以维持在最低有效血药浓度（610ng/ml)之上，所以亚莫利一天一次可控制24小时血糖,46,亚莫利每天一次，控制全天空腹及餐后血糖,服用亚莫利每天一次的24小时葡萄糖及胰岛素血浆浓度,Sonnenberg et al. Ann Pharmacother 1997;31:671-6.,N=161例；研究时间15周,47,亚莫利一天一次， 与一天二次的降糖疗效相当,安慰剂 3 mg 亚莫利，每天2次 (BID) 6 mg 亚莫利，每天1次 (QD),血糖 (mg/dl),08.00 进餐,12.00 进餐,18.00 进餐,Sonnenberg et al. Ann Pharmacother 1997;31:671-6.,n=161； 研究时间15周,48,治疗期间患者的顺应性,Feinbck C et al. Diab Nut. Metab. 2003; 16:214-21,(1-6周),(7-26周),亚莫利 (QD); n=111,阿卡波糖 (BID); n=108,患者%,p 0.0001,p 0.0001,患者顺应性,亚莫利 一天一次长期使用，患者顺应性优于阿卡波糖一天两次: 可能归因于1天1次给药的便利和更少发生胃肠道不良反应,9114%,7325%,6129%,9014%,随机、开放标记、多中心研究，219名单饮食控制不足的2型糖尿病患者,49,小 结,亚莫利的优势双管齐下，超越传统 双重作用机制：同时改善胰岛素分泌不足 和减轻胰岛素抵抗 疗效卓越：单药或联合治疗均可全面有效控制血糖 安全性突出：无长期高胰岛素血症，不增加体重，低血糖少，心血管安全性好 依从性好：每日一次，服用方便，不受进餐时间影响,50,内 容,磺脲类降糖药的地位 亚莫利的优势 双重作用机制 疗效 安全性 依从性 亚莫利的临床应用,51,亚莫利的临床应用（全面灵活）,主要作为具有胰岛素增敏作用的胰岛素促泌剂应用于临床 在某些特定的情况下以改善胰岛素抵抗为主要治疗目的来应用,原用非磺脲类促泌剂患者,原用胰岛素（类似物）患者,原用长效磺脲类降糖药患者,原用非胰岛素促泌剂患者,原用短效磺脲类降糖药患者,初发糖尿病患者,临床可用于以下几种情况：,52,亚莫利的临床应用（联合足量）,亚莫利单用 亚莫利二甲双胍（加强空腹血糖控制） 亚莫利- 糖苷酶抑制剂（加强餐后血糖控制） 亚莫利噻唑烷二酮类和或二甲双胍（减轻IR),亚莫利,亚莫利基础胰岛素（类似物) 亚莫利预混胰岛素 （类似物） 亚莫利餐时、基础胰岛素(类似物） 亚莫利胰岛素泵,53,亚莫利4mg降糖效果显著优于1mg,FPG的变化 (mmol/L),安慰剂,1 mg 格列美脲,4 mg 格列美脲,*,*,与安慰剂相比，P0.01 与mg相比,，0.05,304例型糖尿病患者随机接受亚莫利 (1、4 mg )或安慰剂治疗14周,Diabetes Care.1996;9(8):849-856,研究显示：亚莫利 4mg的降糖效果显著优于1mg,54,亚莫利4mg安全性与1mg相当,Diabetes Care.1996;9(8):849-856,研究显示：亚莫利4mg/天的治疗有效且安全。,55,亚莫利4mg/天可达到最大降糖效应 而不增加低血糖风险,56,亚莫利可应用于糖尿病病程的不同阶段,Adapted from UKPDS