《免疫调节硕》PPT课件.ppt

免疫调节 immunoregulation,免疫学教研室 彭 辉 E-mail:,一、概念 机体通过多方面、多层次的正负反馈机制控制免疫应答的强度和时限，以维持机体生理功能的平衡和稳定。 机体对免疫应答作出一系列动态生理性反馈通过影响免疫应答的类型、强度及时间来发挥效应。 二、作用 1. 提高机体免疫力，排除外来抗原； 2. 减少对自身组织的损伤，适时终止免疫应答。,免疫调节机制贯穿免疫应答全过程,要点,分子水平的调节 独特型 抗独特型网络调节 细胞水平的调节 调节性T细胞 整体调节 群体调节,分子水平的调节 一、抗原的调节 二、特异性抗体的调节 三、补体活化片段的调节 四、免疫受体的调节,抗原给予途径的不同决定免疫应答的强度 抗原剂量与免疫应答强度相关 抗原性质影响免疫应答类型,抗原的调节,抗原剂量与免疫应答,外周免疫耐受的诱导形成,抗体的调节,特异性Ab与Ag结合，阻断Ag与B细胞结合, 加速排除Ag 特异性Ab与Ag结合后形成免疫复合物,特异性抗体的调节,独特型 抗独特型网络调节 (1)独特型 不同B细胞克隆产生的不同Ig分子V区及 TCR的V区所具有特异性免疫原性 (2)抗独特型 Ab2 抗Ab1V区骨架部分，具有封闭相应BCR或Ig分子的抗原结合点，抑制相应B细胞克隆的活化 Ab2 抗Ab1V区CDR部分，具有类似相应抗原的分子构象，可模拟抗原与相应B细胞克隆受体结合并使之激活，故称为抗原的内影像（internal image）,独特型网络的应用,补体活化片段的调节 APC通过CR1捕获、吞噬、处理和转运抗原 B细胞通过CR1、CR2和BCR与C3b-Ab-Ag或Ag结合，促进B细胞活化和增殖。 CD21（CR2）- C3d受体,免疫细胞抑制性受体的调节,免疫细胞活化中存在两类功能相反的受体 ITAM: YxxL/V x(7-11)Yxx/V 招募PTK，启动活化信号 ITIM: I/VxYxxL招募PTP，启动抑制信号 抑制性受体需和激活性受体同时被配体分子所交联，即先激活再调节抑制 ITAM: immunoreceptor tyrosine-based activation ITIM: immunoreceptor tyrosine-based inhibitory,激活性受体带有ITAM招募PTK启动激活信号的转导 抑制性受体带有ITIM招募PTP抑制激活信号的转导,各种免疫细胞的抑制性受体,T细胞表面的CTLA-4和PD-1：CTLA-4B7；PD-1PD-1L B细胞：Ag-Ab/抗抗体FcR-B 杀伤细胞表面的KIR和CD94/NKG2A 其它免疫细胞： 肥大细胞的抑制性受体FcR-B与FcR交联发挥负调节作用； T细胞的抑制性受体CD94/NKG2 V92 TCR,协同刺激分子 B7（B7.1、B7.2） 协同刺激分子受体 CD28 、 CTLA -4 协同刺激分子受体比较 受体 亲合性 作用 所在细胞 CD28 低 促进T活化 静止或活化的T细胞 CTLA -4 高 抑制T活化 活化T细胞表面 ,T细胞协同刺激分子受体的调节,BCR为膜型IgM 和IgD,B细胞抑制性受体的调节,B细胞抑制性受体的调节,细胞水平的调节,T细胞的调节,Th细胞的调节 调节性T细胞,Th1/Th2细胞的免疫调节作用,* Th1和Th2互为抑制细胞，从而调节机体的细胞免疫和体液免疫应答；,免疫偏离 当Th1细胞占优势，抑制Th0向Th2细胞分化；Th2细胞占优势，抑制Th0向Th1细胞分化。Th1或Th2细胞的优先活化而导致不同类型免疫应答及其效应呈优势的现象称为免疫偏离。,调节性T细胞,调节性T细胞的类型,Naturally arising CD4+ CD25+ (nTreg) Peripheral CD4+ CD25+ Tregs (aTreg) IL-10 secreting (Tr1) TGF- secreting (Th3) CD8+ CD28- T cells NK T cells,How are Tregs induced?,Some arise naturally as a distinct population (e.g., nTreg and NK T cells) Others are induced as a result of antigen exposure in a permissive cytokine environment (e.g., aTreg and Tr1 cells) Multiple subsets reflect the importance of maintaining immune homeostasis and self tolerance under many different circumstances,How do regulatory T cells work?,Contact-,CD4+ CD25+ regulatory T cells,Treg: Suppress the outgrowth of potentially pathogenic self-reactive T cells (conventional T cells),Prevention and treatment of immune-mediated disease Control of autoimmunity Contribute to cancer development,CD4+ CD25+ regulatory T cells,Nishizuka 和Sakakura 在1969 年曾经报道,出生后第3 天切除胸腺将导致小鼠发生自身免疫病,而出生第1 天或者7 天后切除胸腺则没有类似现象发生。此结果说明: (1) 来自胸腺的部分T 细胞可能具有维持自身免疫耐受的功能; (2) 这些调节性T 细胞在出生后3 天开始由胸腺进入外周,它们能够长期存活且具有自我更新能力。 认为体内存在一群“抑制性T 细胞(Suppressor T cells) ”,CD4+ CD25+ regulatory T cells,20 世纪6070 年代曾红极一时的“抑制性T 细胞(Suppressor T cells) ”在90年代才发现具有CD4+ CD25+Tr 细胞某些类似的功能特征。 如今看来这些调节性T细胞很可能就是CD4+ CD25+ T 细胞，人们今天对CD4+ CD25+ Tr 细胞的认识较几十年前的Ts 细胞要深刻、成熟得多,Sakaguchi 等人于1995 年发现,未免疫(naive) 小外周循环中的CD4 + T 细胞约10 %表达CD25 （IL2 受体链) 。将除去了CD25 + 细胞的CD4 单性T 细胞过继转移给T 细胞缺陷小鼠,能导致宿的各种器官特异性自身免疫病,而将CD4+ CD25+ T胞和CD4 单阳性T 细胞共同过继转移,则能防止身免疫病的发生。这一现象提示CD4+ CD25+ T胞是维持自身免疫耐受的主要因素之一。,This subset of T cells, referred to as regulatory T cells, are characterized by the expression of CD25 and the FOXP3 (forkhead box P3) Shohei Hori,Takashi Nomura, Shimon Sakaguchi Control of Regulatory T Cell Development by the Transcription Factor Foxp3.SCIENCE VOL 299 14 FEBRUARY 2003,Molecular Features of Treg cells,Conversion of CD4+CD25- into CD4+CD25+ T cells by the expression of FoxP3 involves TGF- . Therapy with inducible Treg,Tr1 cells, Induced in the periphery by antigen exposure of nave T cells in the presence of IL-10 Cytokine profile is high IL-10, TGF-, IL5 low IFN-, IL-2 no IL-4 Can be CD4 or CD8 Proliferate poorly Migrate to inflamed tissues Immune suppression through cytokines, not contact IL-10 polymorphisms that alter transcription are associated with autoimmunity,Tr1 对超敏反应的调节,Th3,Th3 cells may overlap with naturally occurring CD4+CD25+ Tregs as TGF- is involved in the suppression mediated by both subsets of Tregs,活化诱导的细胞死亡（AICD),活化CTL发挥效应后可以借助诱导性表达的Fas L与自身Fas结合，使T细胞数量迅速下降 AICD 即Fas受体分子启动的细胞凋亡 Fas(CD95)和FasL凋亡机制 FasL +Fas死亡信号转导细胞特征性变化细胞凋亡,FasL-Fas诱导的淋巴细胞死亡,AICD,活化诱导的细胞死亡及其临床意义,Fas/FasL引发死亡信号的转导，是CTL和NK对靶细胞杀伤的机制之一。 活化诱导的细胞死亡所发挥的负反馈效应具有明显的克隆依赖性。即清除的是受到抗原 活化并发生克隆扩增的T、B淋巴细胞。 属于一类高度特异性的生理性反馈调节 Fas或FasL基因发生突变后，可因其产物无法配接而不能启动死亡信号转导，反馈调节难以奏效。,小结,一、神经、内分泌系统对免疫系统的调节 -下行通路 二、免疫系统对神经、内分泌系统的影响 -上行通路,第三节 整体水平的调节,神经-内分泌-免疫网络的调节 神经内分泌因子对免疫应答的影响：皮质类固醇、GH 抗体与细胞因子对神经内分泌系统的作用 群体水平的免疫调节 MHC多态性和群体水平的免疫调节 群体水平的免疫调节增强种群应变能力,神经-内分泌系统主要通过神经纤维、神经递质和激素调节免疫系统功能；免疫系统则通过分泌多种细胞因子，反馈信息，调节神经-内分泌系统。,群体水平的免疫调节,MHC多态性和群体水平的免疫调节 群体水平的免疫调节增强种群应变能力,免疫干预和疾病防治,免疫干预和疾病防治,对正常免疫应答途径的人为修饰 改变抗原引入途径 对免疫调节途径的人为干预 增强反馈调节途径治疗自身免疫病，诱导移植耐受 CTLA-4, PD-1, 阻断反馈调节途径治疗肿瘤，过敏性疾病 调节性T细胞的诱导,Cancer patients have higher levels of Treg cells.,Depletion of CD25+ cells increases tumor rejection.,Depletion of Treg cells by DAB389IL-2 (denileukin diftitox, ONTAK),High affinity IL2 receptor,IL2R: CD25,Low affinity IL2 receptor,Naive T cell,Effector T cell CD4+CD25+Treg,CD25+ T cell,IL2,Diphtheria toxin,DAB389IL-2,CD25- T cell,DAB389IL-2 preferentially kill CD25+ T cells.,DAB preferentially kills CD25high Treg cells.,CD4+CD25neg,CD4+CD25int,CD4+CD25high,J. Clinical Inve