糖皮质激素在风湿病中的合理应用 （2）课件

糖皮质激素在风湿病中的合理应用,风湿病的概念,1.风湿病是结缔组织病变及免疫功能 异常为主的一类疾病。 2.风湿病多属自身免疫病。,全身表现 皮肤与黏膜 关节和肌肉 肾脏损害 神经系统损害 血液系统表现 肺部表现 心脏表现 消化系统表现,风湿病的分类(1),分 类 疾 病,. 弥漫性风湿病 SLE、RA、PSS、SS、PM、 DM、 MCTD、JRA、系统性血管炎 . 伴脊柱炎的关节炎 AS、ReA、PSA等 . 骨关节炎 原发性、继发性 . 感染相关的风湿病 病毒性关节炎、反应性关节炎 V. 代谢及内分泌 痛风、假痛风、淀粉样变 相关风湿病,. 肿瘤性 滑膜肉瘤、滑膜瘤、转移瘤 . 神经血管性 雷诺病、红斑肢痛症、反射性交感神经 营养不良 . 骨及软骨性疾病 骨质疏松、骨软化、致密性骨炎、 缺血性骨坏死 . 关节外疾病 滑囊炎、筋膜炎、附着点炎、 肌腱炎、纤维织炎 . 其它有关节表现的 复发性风湿病、绒毛结节性滑膜炎 疾病,风湿病的分类(2),分 类 疾 病,抗风湿病药物,非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs） 糖皮质激素（Glucocorticosteroids） 改善病情的抗风湿药（Disease modify anti-rheumatic drugs，DMARDs） 免疫抑制剂（Immunosuppressive agents） 生物制剂（Biologic agents）,临床上使用广泛 也存在着使用不当的问题,使用不当,使用过度,使用不足,即在应该使用激素的时候没有使用，以及在应该使用大剂量激素的时候，使用小剂量的激素,即在不应使用激素的病人，不应使用激素的疾病使用激素,带给患者对健康的损害,糖皮质激素临床使用的现状和问题,激素应用中一些似是而非的问题,一位60kg体重需用泼尼松每日0.5mg/kg的病人，10mg，每日3次? 30mg，每日1次? 60mg，隔日1次? 泼尼松10mg q.d 与地塞米松1.5mg q.d 一样吗？ 一位需要静脉注射激素的病人，是用地塞米松8 mg，还是用甲基泼尼松龙40mg？ 每月肌注1次得保松，代替每日口服激素，非常方便，病人感觉也很好，这种疗法对吗？,肾上腺 - 组织结构,肾上腺皮质由外向内可分为： 球状带（合成盐皮质激素） 束状带（合成糖皮质激素） 网状带（合成性激素）,皮质,肾上腺皮质激素的基本原料为胆固醇：主要来自血液。由于肾上腺皮质各层细胞内存在的酶系不同，因此合成的皮质激素也不相同,糖皮质激素(Glucocorticoids, GCs)的临床应用史,1935年 E. Kendall 得到小牛 GCs 结晶 1946年 美国默克研究实验室L.H.Sarett 首次合成了 可的松(Cortisone) 1948年 GCs开始用于临床(Addisons病，Mayo Clinic) 1950年 Kendall获诺贝尔奖 1956年 合成的糖皮质激素达7000种之多,肾上腺糖皮质激素分类,按激素来源分类 天然合成的肾上腺糖皮质激素 氢化可的松（皮质醇、可的松） 人工合成并改变结构的肾上腺糖皮质激素 醋酸可的松(cortisone acetate) 可的松(cortisone, 考的松,皮质素) 醋酸泼尼松(prednisone acetate,强的松) 泼尼松龙(prednisolone, 强的松龙, 氢化泼尼松) 甲基泼尼松龙(methylprednisolone,甲基强的松龙,甲强龙) 曲安西龙(triamcinolone,去炎松) 曲安奈德(triamcinolone acetonide, 曲安缩松) 地塞米松(dexamethasone, 氟美松) 倍他米松(betamethasone) 帕拉米松(paramethasone) 氟西奈德(fluocinolone acetonide, 氟轻松, 肤轻松)等 与糖皮质激素受体结合的能力强于天然氢化可的松，如曲安西龙、 倍他米松、地塞米松分别较氢化可的松强2、5、7倍,人工合成的肾上腺糖皮质激素的特点,与血浆皮质激素结合球蛋白(CBG)结合较少，游离部分多； 在血浆和组织中的半衰期较长，作用较持久； 生物活性较天然肾上腺糖皮质激素强，增强了抗炎或免疫抑制作用，减轻了水、钠潴留等不良反应。,肾上腺糖皮质激素的生理作用,生理剂量肾上腺糖皮质激素维持生命, 影响糖、蛋白质、脂肪、水、电解质等物质代谢过程及多种组织器官的功能,糖皮质激素的药理作用,抗炎作用 免疫抑制作用 抗毒作用 抗休克作用,EULAR基于循证医学证据对全身使用 糖皮质激素治疗风湿病的推荐,循证医学的证据分级,I-A 随机对照研究的Meta分析 I-B 随机对照研究 II-A 设有对照但未用随机方法分组的研究 II-B 类实验研究 III 描述性研究 (比较, 相关性研究,病例) IV 来自临床经验、描述性研究或专家委员会报告的意见,患者知情,1. 在开始激素治疗前需考虑治疗的不良反应并告知患者。如果需要长期使用激素，应向患者发放”激素治疗卡“，注明开始使用的时间、剂量、减量的方法等。,证据水平: IV 推荐力度 (95% CI): 整体: 91 (86 to 96) 治疗前建议: 92 (85 to 100) 信息: 88 (80 to 96) 糖皮质激素卡: 78 (67 to 89),医源性肾上腺皮质功能亢进,向心性肥胖，满月脸、皮肤紫纹、痤疮、多毛、乏力、低血钾、水肿、高血压、糖尿病等。 多在停药后可以逐渐地消失或减轻。,医源性肾上腺皮质功能不全,连续使用泼尼松（2030mg/d）2周以上，可以导致下丘脑-垂体-肾上腺轴反应迟钝，如果突然停药，则可能出现肾上腺皮质功能不全的撤药反应。 表现为恶心、呕吐、低血糖、低血钠、低血氯、高血钾、心律不齐、低血压等。,诱发和加重感染,长期应用糖皮质激素使机体防御机能降低，易诱发感染和使潜在的病灶扩散。 常见有金葡菌、霉菌和病毒感染，以及结核病灶的扩散。 小剂量激素（泼尼松10mg/d）主要起抗炎作用，不损伤机体抗感染的免疫功能； 当泼尼松15mg/d时，可损伤机体抗感染的免疫功能 激素剂量愈大，疗程愈长，诱发和加重感染的危险性愈高。,诱发和加重溃疡,可增加胃酸和胃蛋白酶的分泌，抑制胃粘液分泌，因而减弱了胃粘摸的抵抗力。 抑制磷脂酶A2，使花生四烯酸减少，从而前列腺素合成降低。 但是，在风湿病抗炎镇痛时，每日2片激素的胃肠道副作用远低于各种常用的非甾体抗炎药。,骨质疏松与自发性骨折,骨质疏松与糖皮质激素积蓄用量及使用时间有关。 儿童和绝经期妇女，即使用小剂量也易引起骨质疏松。 只要长期使用糖皮质激素，不论剂量大小，均应常规补充钙盐及维生素D制剂，必要时加用二磷酸盐制剂。,无菌性骨坏死,接受大剂量激素治疗者，有很少数的病人可在1月至数年内发生无菌性骨坏死，最多见于股骨头部，其次是髋、肩、膝、腕骨等处。 骨坏死是由软骨下毛细血管脂肪栓塞，或不可逆性骨质疏松，或微骨折造成。 有髋关节不适的主诉，则有必要作核磁共振检查，以便尽早发现和早期治疗。 有学者认为，地塞米松比泼尼松更易出现无菌性股骨头坏死。,对生殖功能的影响,糖皮质激素可引起月经周期紊乱，但对月经紊乱者使用糖皮质激素不一定加重月经紊乱。 激素引起的月经问题一般在停药后可以恢复。,对儿童生长发育的影响,多数患自身免疫性疾病的儿童，在使用标准大剂量激素（如每日泼尼松1mg/kg体重）治疗后，立即停止长高。 对于儿童自身免疫性疾病，需要注意避免过分使用激素，而代之以免疫抑制剂等，以缩短激素疗程。,行为与精神异常,有精神异常病史的患者使用糖皮质激素易导致其复发。 即使无精神病史者也可因糖皮质激素治疗诱发精神异常。 其表现为多方面的，如神经质、情绪异常乃至抑郁-躁狂或精神分裂。,糖皮质激素治疗的常见并发症,Ann Rheum Dis. 2002 Jan;61(1):32-6.,用药剂量和时间,2. 据具体疾病、疾病活动度、危险因素和患者对治疗的反应情况确定初始剂量、减量方式和长期使用剂量。给药时间应依疾病和糖皮质激素自然分泌的节律而定。,证据水平: IIII 推荐力度 (95% CI): 整体: 83 (70 to 97) 给药方式: 92 (83 to 100) 给药时间: 74 (59 to 89),选择糖皮质激素时参考哪些药物特性？,生物半衰期 盐皮质激素的作用 生物等效性 制剂的配方及工艺 治疗费用,Rheumatology Secrets,2nd edition By Sterling G. West, MD, FACP, FACR,糖皮质激素常用类型的比较,糖皮质激素对HPA轴的抑制,选用哪一种激素？,抗炎效力强，作用时间长，但对下丘脑-垂体-肾上腺轴的危害较严重，不适宜于长疗程的用药，只可作为临时性用药。例如抗过敏，我们常给静脉注射地塞米松。 而治疗慢性的自身免疫性疾病，如狼疮性肾炎等，应用地塞米松，不论是注射还是口服均不合理，如果病情重，或不能口服，则应该静脉注射甲基泼尼松龙，而不是地塞米松。,长效激素 地塞米松,短效激素（可的松、氢化可的松等）,虽然对下丘脑-垂体-肾上腺轴的危害较轻，但其抗炎效力弱，作用时间短，也不适宜于治疗慢性的自身免疫性疾病，临床上主要用其作为肾上腺皮质功能不全的替代治疗。,临床上治疗风湿性疾病主要是选用中效激素,中效激素：泼尼松、甲基泼尼松龙 其中泼尼松是前体药，进入体内后需在肝脏代谢为泼尼松龙才能发挥其生物活性。 对于肝功能正常者，可选用泼尼松；而肝功能严重受损害者，则需选用泼尼松龙或甲基泼尼松龙。 对于自身免疫性疾病，如果需要静脉注射激素，则应选用甲基泼尼松龙。,自身激素分泌的生理曲线特征：半夜12点钟是激素水平的低谷，早上8点钟是激素水平的高峰。如果外源性的激素破坏了半夜的生理性低谷，就不会产生次晨8点钟的峰值。 每日三次口服中效激素，也会严重扰乱自身激素分泌的规律，长期用药会损害下丘脑-垂体-肾上腺轴。,口服中效激素,Tid：如果计划短期使用激素（一般不超过2周），可以每日三次口服泼尼松 Qd：如果计划较长时间使用激素（如抗风湿治疗），则尽量不要每日三次口服泼尼松，而应该每日一次，在上午8时左右，即激素生理曲线的峰值时间顿服泼尼松。,Qod：将两日剂量的泼尼松合在一起，隔日上午8时一次顿服，对下丘脑-垂体-肾上腺轴的损害更轻，但疗效也相对较差 Tid-Qd-Qod：因此，在疾病的急性期，可以每日3次，然后尽可能改为每日1次。隔日一次口服泼尼松不主张在治疗初期应用，而是在疾病控制后，作为维持治疗阶段采用。,*G. Delespesse, Corticotherapy,血浆17-羟类固醇ug/100ml,正常分泌,外源激素使用后,20 15 10 5 0,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour Day“ON“ period,24 Hour Day“OFF“ period,中效激素泼尼松,*G. Delespesse, Corticotherapy,长效激素地塞米松,20 15 10 5 0,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour period,24 Hour period, 系统红斑狼疮： 小剂量：改善SLE的一般症状、关节炎、皮肤病变等 中等剂量：上述表现更明显且有多系统损伤 大剂量或冲击（甲强龙500-1000mg/d,3-5d)：多系统 严重受累或出现严重的肾炎、脑病、血液系统异常。 局部使用：皮肤病损，关节腔注射,糖皮质激素在风湿免疫病中的应用,冲击疗法,过敏性休克、感染性休克、严重哮喘持续状态、器官移植抗排异反应、恶性突眼、重症肌无力、重症风湿性疾病等,冲击疗法是一种有效的选择，它可以快速缓解患者的症状 ,适应症：,冲击治疗,重症狼疮（脑、肺、肾、血液系统受累） 皮肌炎（重症肌炎、间质肺炎） 韦格纳肉芽肿等系统性血管炎 有重要脏器受累的其他风湿病,冲击治疗的优点,可使临床治疗快速起效 成功用于治疗对常规激素无反应的患者 患者耐受性 副作用少 使口服维持治疗的激素用量减少并能快速减撤药,甲强龙冲击治疗的给药方式,给药的各种方式： 1 g 甲强龙连续三天静脉给药 1 g 甲强龙连续三次静脉隔日给 1 g 甲强龙每月一次静脉给药， 连续3至6个月 1 g 稀释于 100 - 250 cc 生理盐水， 缓慢给药 (至少30)，严密观察，注意心血管系统症状,冲击治疗的作用机制,(1)受体介导的非基因作用：GC与GR结合除形成GC-GR复合物以外，还可能启动一系列胞内信号转导过程。 (2)除了cGR以外，细胞膜上还可能同样存在GC的特异性受体mGR，其作用可能与诱导淋巴细胞凋亡有关。 (3)细胞膜介导的生化效应：大剂量GC可溶解于细胞膜中，影响膜的理化性质及膜内离子通道蛋白的功能，降低胞浆中Ca2+浓度，从而阻断免疫细胞的活化和功能的维持,甲强龙 唯一适用于冲击治疗的激素类药物,激素受体结合速率高于其它激素类510倍 起效时间快于各类激素药物约1.52倍 水溶性强，能达到血浆高浓度，以快速控制症状 HPA抑制作用弱 生物半衰期适中，无药物蓄积 盐皮质激素作用弱，安全性好, 类风湿关节炎： 小剂量泼尼松作为RA治疗的二线药物，安全有效，每天剂量不应超过10mg，能缓解RA的症状，可延缓骨侵蚀的进展并能减低不良反应。 要与其他慢作用抗风湿药合用。 建议同时服用钙剂和维生素D，并监测骨密度。,糖皮质激素在风湿免疫病中的应用,皮质激素在RA的使用,小剂量，分次服 如强的松 2.5mg 1/8h 缓慢减量，预防反跳 关节腔局部注射缓释皮质激素, 类风湿关节炎： 是否需要大剂量糖皮质激素治疗RA ？ 1997年Boers等的研究 泼尼松最初剂量为60mg/d，在6周内6次减量至7.5mg/d维持至28周后开始减量，35周时停用。多数症状较重的早期活动性RA患者疗效明显、快且显著改善。 但大剂量糖皮质激素带来的问题是患者死亡率增高、不良反应突出，患者的耐受性差。,糖皮质激素在风湿免疫病中的应用,Copyright 2009 BMJ Publishing Group Ltd.,Hafstrom, I et al. Ann Rheum Dis 2009;68:508-513,类风湿关节患者在前2年接受或未接受皮质激素治疗 4年后关节的影像学进展情况, 类风湿关节炎： 在治疗RA的慢作用药尚未起效的2-3个月内使用糖皮质激素，待慢作用药起效后开始减停糖皮质激素，这样可以有效的控制病情减少病痛，同时减低糖皮质激素的不良反应。,糖皮质激素在风湿免疫病中的应用,皮质激素给药的基本原则,一天一次在早晨使用 强的松剂量：0.3-1mg/kg/天 短程治疗：最长10天以内的治疗，可以突然停药 静脉大量使用则以5%GS,NS等稀释,静脉30分钟以上,患者对激素反应是否存在个体差异？ 给药时间可影响疗效，如RA（晨僵） 清晨服药或缓释剂型有助于改善症状,危险因素,3. 决定使用皮质激素时，应对患者的合并疾病以及出现不良反应的高危因素进行评估。包括高血压、糖尿病、消化道溃疡、近期骨折史、白内障、青光眼、慢性感染、高脂血症和合并使用非甾类抗炎药等。,证据水平: IV 推荐力度 (95% CI): 92 (87 to 96),Huscher, D et al. Ann Rheum Dis 2009;68:1119-1124,皮肤瘀斑 青光眼,给药剂量与糖尿病、高血压、骨质疏松等有关,维持和减量,4. 对于长期使用皮质激素，剂量应尽可能最小；对于病情缓解或低活动度时应考虑减少激素用量。定期评价患者是否需要继续使用皮质激素。,证据水平: IV 推荐力度 (95% CI): 81 (68 to 94),减量的原则,如果治疗时间更长：应逐渐减药（每10天减总量的十分之一），最终采用隔天疗法 确保病情稳定 合并应用免疫抑制剂和DMARD,定期监测,5. 在治疗过程中，根据患者的危险因素、用药量和时间定期监测患者的体重、血压、水肿情况、心功能、血脂水平、血/尿糖水平以及眼压等。,证据水平: IV 推荐力度 (95% CI): 89 (81 to 97),筛查数 严重程度 筛查花费 评价的可行度 (1/年) (低/中/高) (低/中/高) (低/中/高) 体重 1.5 低 低 高 血压 ? 中 低 高 外周水肿 ? 低 低 高 心衰 ? 高 中 中 高脂血症 ? 中 中 中 血/尿糖 12.5 中 中 高 青光眼 18.1 中 中 中,预防骨质疏松,6. 如患者初始强的松用量为每天7.5 mg且用量超过3个月，应补充钙和维生素D。根据包括BMD在内的相关危险因素决定是否加用抗骨吸收药物。,证据水平: I 推荐力度 (95% CI): 整体: 95 (89 to 100) 钙和维生素D: 95 (91 to 99) 双膦酸盐: 96 (92 to 99),接受糖皮质激素治疗的患者发生椎体骨折的情况,糖皮质激素所致骨质疏松的机理,Bone. 2001;29(6):498-505,Bone. 2001;29(6):498-505,双膦酸盐对激素所致骨质疏松的防治,补充钙和维生素D可减少激素引起的骨量丢失和骨折，但和双膦酸盐相比，并不能完全防止骨量丢失 如有以下危险因素，应加用双膦酸盐：骨量下降、女性、高龄和低BMI,Copyright 2007 BMJ Publishing Group Ltd.,Hoes, J N et al. Ann Rheum Dis 2007;66:1560-1567,预防激素相关骨质疏松的策略,脊柱X线,胃粘膜保护,7. 同时使用皮质激素和NSAID时应加用胃粘膜保护药物，如质子泵抑制剂、米索前列腺醇或将非选择性NSAID改为选择性COX2抑制剂。,证据水平: I 推荐力度 (95% CI): 91 (84 to 98),选择性COX2抑制剂的胃肠道不良反应较传统NSAID少,罗非昔布,萘普生,Copyright 2004 BMJ Publishing Group Ltd.,质子泵抑制剂,米索前列腺醇,H2受体拮抗剂,质子泵抑制剂和米索前列腺醇可减少传统NDSAID引起的胃和十二指肠溃疡 合并使用传统NSAID和PPI时出现的消化不良甚至少于选择性COX2抑制剂。,预防肾上腺功能不全,8. 如患者使用皮质激素超过一个月而需接受手术，应进行充分的糖皮质激素替代治疗以防止发生肾上腺功能不全。,证据水平: IV 推荐力度 (95%