课件：肥胖与代谢综合征管理.ppt

代谢综合征 Metabolic Syndrome（MS）,一、 概 况 随着社会经济的发展和生活方式的改变，以肥胖、糖、脂代谢紊乱和高血压聚集为一体的代谢综合征 (MS)发病率急剧升高 由MS导致的心血管损害也明显增多。MS巳成为一个新的慢性病和新的公共卫生问题。 MS的发病率高、危害大，涉及多个学科，因此引起国内外广泛的关注。,根据CDS诊断标准，目前中国城市社区20岁以上成人中代谢综合征的患病率为14-16% 以WHO诊断标准，中国人正常血糖者中代谢综合征患病率约10%，糖调节受损者及糖尿病者中分别为60%及70%左右,X综合征。 各种成份先后或同时出现在同一个 体或同一家族中 胰岛素抵抗综合征 1988年Reaven首先提出,认为胰岛素 抵抗为其发病基础 代谢综合征。 1997年Zimmet等鉴于此综合征与多 种代谢相关疾病联系密切,2005年IDF 在ATPIII/AHA定义的基础上提出了全球统一的MS定义,首次将腹型肥胖作为MS的前提. MS本质从强调糖代谢紊乱向重视腹型肥胖的核心作用转变,腹型肥胖是MS 最重要的特征.,肥胖可增加2型糖尿病和心血管疾病的发生风险,1. Mokdad AH, et al. Diabetes Care. 2000;23(9):1278-83; 2. Parvez Hossain, et al. N Engl J Med. 2007; 356(3): 213-5. 3. Bogers et al. Arch Intern Med 2007;167:17208,体重每增加1公斤，糖尿病发病风险升高9%,2型糖尿病患者中，90%合并肥胖/超重,BMI每增加5Kg/m2， 冠心病死亡率增加30%,目前普遍认为糖尿病、高血压、心血管事件既是各自独立、又是有内在联系的一组疾病，这个内在联系就是胰岛素抵抗及其所致的糖、脂代谢紊乱。 1995年Stern提出“共同土壤学说”，认为胰岛素抵抗是上述疾病滋生的“共同土壤”即共同的危险因素。用共同土壤学说则较好地解释了一些血糖处于非糖尿病水平，甚至正常血糖水平的患者也发生心血管事件的现象。,二、 MS的流行特征 美国 MS的发病率为23%, 我国为15.1% 不同地区和人群的MS流行特征有所不同： 经济水平 发达国家经济收入高的人群MS患病率低，而在发展中国家中则正好相反 MS的心血管事件发生有所不同， 在西方以冠心病较多见，而在东方，除 冠心病外，脑血管病更为常见;, 性别 MS在男性中较女性患病率高，但这种性别差异在50岁以上人群中消失。 环境因素 如我国MS发病率存在北方高于南方，城市高于农村，经济发达地区高于不发达地区的差别。,代谢综合征已成为威胁人类健康的主要危险因素之一. 80%的2型糖尿病患者, 50%的IGT及/或IFG患者有代谢综合征, 而且这类患者的心血管疾病危险性非常高.,MS人群中 心血管疾病（冠心病和中风）增高3倍， 心血管死亡风险增高2倍， 总死亡风险升高1.5倍； 糖尿病风险也显著增高； 成为心血管疾病和糖尿病发病的广泛后备人群。,MS导致下述事件发生的危险性显著增加,三、代谢综合征的组成,1、胰岛素抵抗，可伴代偿性高胰岛素血症 2、肥胖，尤其是内脏型肥胖 3、高血糖，包括糖尿病及糖调节受损 4、收缩压和舒张压升高 5、脂质代谢异常:TRIG升高,HDL降低,小而密 LDL增多 6、促凝血状态: PAI-1升高 7、血管异常: 尿白蛋白排出增加,内皮功能障碍 8、炎性标志物 9、高尿酸血症,四、可伴MS的疾病 1、非酒精性脂肪肝病 2、多囊卵巢综合征 3、痛风 4、遗传性或获得性脂肪萎缩,PCOS,临床表现,卵泡发育障碍 卵巢多囊样改变 排卵障碍,是否始动？,胰岛素抵抗,主要表现,高雄激素,前者代偿,高胰岛素,PCOS的发病机制,五、代谢综合征的发病机制,MS的发病机制研究主要集中在以下几方面: 胰岛素抵抗 腹型肥胖和脂毒性 炎症反应，氧化应激，PPARs, AMPK, 瘦素和皮质醇等也在MS发病中起重要作用,IR被传统认为是MS的中心环节，许多研究者认为IR在MS发病机制上的重要性大于肥胖。 IR和MS其它成分之间的关联程度也有所不同，IR与致动脉硬化性脂质紊乱、肥胖、糖代谢和前炎症状态密切相关，但与高血压和血栓前状态的关联相对较弱,胰岛素抵抗的定义 胰岛素抵抗是由遗传和环境因素引起，机体对胰岛素生理作用的反应性降低。主要表现为受体后部位对胰岛素的生物反应受损1，即胰岛素敏感性降低。主要部位在肝脏、肌肉和脂肪组织，使糖耐量受损并最终导致糖尿病。,胰岛素抵抗 主要表现为胰岛素刺激的脂肪组织和骨骼肌转运和代谢葡萄糖的能力下降和肝糖输出的抑制不足。 目前认为, 胰岛素抵抗是MS发生的主要病理生理基础, 与MS患者的糖脂代谢异常、高血压等密切相关。,胰岛素抵抗:病因,少见突变葡萄糖转运子葡萄糖 信号蛋白 胰岛素受体,葡萄糖转运子 信号蛋白 胰岛素受体,较少运动 饮食过量 老龄化用药 高血糖 FFA升高,0,20,40,60,80,100,普通人群,IGT,2型糖尿病,高胆固醇血症,高甘油三脂血症,低HDL-C,高尿酸血症,高血压,胰岛素抵抗发病率 (%),胰岛素抵抗在普通人群及 各种不同代谢异常中的发病率，往往一个病人还存在着多个代谢异常,Adapted from Bonora E, et al. Diabetes 1998; 47:16431649.,n = 888; 年龄 40-79 岁,具备的MS组成成分越多，IR程度越高。IR越明显的人群中MS的患病率越高。,胰岛素抵抗情况下动脉粥样硬化形成的过程,胰岛素抵抗,内皮功能紊乱,TG, HDL-C sd LDL-C 高血压 尿酸 PAI-1,炎症 血栓形成 氧化作用,动脉粥样硬化,动脉粥样硬化,不稳定斑块 炎症,纤维帽,血栓形成和破裂,心血管事件,高胰岛素血症,代谢综合症,葡萄糖耐量受损,2型糖尿病,Hsueh WA, Law R. AJC, 2003,代谢综合征发生率,男性 女性 NGT(n=1988) 15% 10% IFG/IGT(n=798) 64% 42% 2型糖尿病(n=1697) 84% 78%,近年研究提示：IR可能并非MS的疾病聚集状态的唯一机制。,五、代谢综合征的发病机制,脂肪病变是MS重要的病理生理基础: 脂肪病变、胰岛素抵抗 两者均贯穿于MS地发生发展过程中,并影响心血 管系统 但也有学者认为 炎症反应，氧化应激，PPARs, AMPK, 瘦素和皮质醇等也在MS发病中起重要作用,研究显示腹型肥胖和血脂代谢异常是MS最重要的病理生理基础，也是导致胰岛素抵抗(IR)的重要原因。 腹内脂肪堆积释放非酯化脂肪酸（NEFA）增多，造成甘油三酯(TG)在肌肉和肝脏异位沉积，产生胰岛素抵抗(IR),美国德州圣安东尼心脏中心研究显示，腰臀比、和空腹胰岛素水平升高可以很好地预测的发生。且证实肥胖是的首发重要因素。,脂肪组织的分布和肥胖的类型,内脏脂肪 (VAT) 又叫腹内脂肪、啤酒肚、中心肥胖 脂肪堆积在腹腔/腰部以上 内脏脂肪浸入所有重要内脏器官，如胃、肾脏、心脏和胰腺,苹果形体型 (中心性脂肪沉积/内脏型肥胖),梨形体型 (皮下脂肪沉积),皮下脂肪(SAT) 位于皮肤下，会形成脂肪窝或者脂肪团 脂肪堆积在腰部以下,腰围是评价内脏型肥胖最常用的临床指标,中国成人(18岁)超重/肥胖诊断标准,中国肥胖问题工作组. 中国成人超重和肥胖症预防与控制指南(试用), 2003； China National Diabetes and Metabolic Disorders Study Group. PLoS ONE. 2013; 8(3): e57319;,中国人群体脂特点,BMI25 腹腔内肥胖 61.5% BMI25 腹腔内肥胖 14.2%,与MS关系密切的是内脏或腹腔内脂肪积聚而并不主要是总体脂或皮下脂肪增加。 内脏脂肪含量较直接的估测方法是用腹部核磁共振或CT检查计算脂肪面积，一般将内脏脂肪面积80cm2认为是内脏型肥胖的诊断切割点。,中国人群肥胖特点-腹型肥胖,中国腹型肥胖人群患糖尿病、心血管疾病的风险增加,腹型肥胖 （腹腔内脂肪）,一般性肥胖 （皮下脂肪）,Shao XY, Jia W. BES,Visceral Fat Distribution: Normal vs Type 2 Diabetes,Normal,Type 2 Diabetes,中国2型糖尿病人群中： 肥胖发病率为 24.3% 内脏型肥胖发病率高达 45.4%,2型糖尿病患者的内脏型肥胖发病率更高,China National Diabetes and Metabolic Disorders Study Group. PLoS ONE, 2013, 8(3): e57319.,20072008年, 中国成人(20岁), n=46024 超重(BMI24,28kg/m2), 肥胖(BMI28kg/m2), 内脏型肥胖(腰围男90m, 女85cm),内脏脂肪过多增加糖尿病和心血管代谢风险,Andr Tchernof, et al. Physiol Rev. 2013; 93: 359404.,Dagenais GR.; et al. Am Heart J 2005;149:54-60.,随内脏脂肪增加，心血管事件风险增高,HOPE研究, n=8802,HOPE: Heart Outcomes Protection Evaluation,随访4.5年，校正BMI，年龄，吸烟，性别，心血管疾病，糖尿病，HDL-胆固醇，总胆固醇等因素,内脏脂肪通过大量游离脂肪酸损害细胞,Haber et al 2003; Zraika et al 2002, FFA,胰岛素抵抗 高甘油三酯血症,FFA: 游离脂肪酸,内脏&全身循环,门脉系统,短期 刺激胰岛素分泌 长期 损害细胞分泌功能,高FAA血症 抑制基础状态和胰岛素刺激后的葡萄糖利用率 促进肝糖异生 促进基础状态胰岛素分泌和降低胰岛素清除率-高胰岛素血症。 改变胰岛素受体的数量与功能、影响胰岛素信号转导途径等机制引起IR FFA (线粒体损伤的重要来源) 高脂-过氧化-线粒体钙超载-细胞色素C释放-激活核酸内切酶-B细胞凋亡 抗凋亡基因减少(Bcl-2)-FFA-促凋亡基因增加(BadBaxBid) 减低FFA的能力 罗双磺,脂肪稳态,肥胖的本质是脂肪稳态的失衡,正常生理功能,脂肪细胞数目 体积及分布 各种细胞的比例 保持在稳定水平,内脏脂肪细胞的代谢比皮下脂肪细胞活跃。 内脏型肥胖是脂肪细胞内的TG易分解形成游离脂肪酸，游离脂肪酸释入循环增加，即发生了脂肪外溢（spill over）(脂肪异位沉积 肝胰肌肉等)-产生胰岛素抵抗的重要原因。,脂肪组织不仅储存脂肪和提供能量，还是一个重要的免疫器官和内分泌器官。 脂肪组织分泌多种脂肪细胞因子，涉及组织的胰岛素敏感性，炎症反应，氧化应激，及凝溶异常。,病态脂肪细胞综合征-使多种有害的脂肪因子分泌增加,有益的脂联素降低=MS的主要因素. 大网膜细胞的张力反馈学说 正常情况下,张力较低. 脂肪干细胞在脂联素等作用下分化为脂肪细胞,使机体储存脂肪能力增加. 如脂肪-张力-机械信号-化学信号-INS敏感性下降.,遗传和年龄皮下脂肪储存空间不足,脂肪外逸(肌肉肝胰岛),腹内脂肪储存-腹型肥胖,化学信号产生增加,FFA进入肝胰岛,蛋白酪氨酸磷酸1B酶激活-胰岛素信号终止,FFA肝 使糖异生增加,肝糖输出增加 -胰 B细胞凋亡,B细胞功能异常 -肌肉 INS诱导的葡萄糖摄取减少 高脂喂养的SD大鼠 脂肪分存 肝脏从4周即增加 肌肉脂质沉积从20周时增加 但是8周开始即出现外周INS抵抗,IL6,PAI-1,TNF,脂连素,Leptin,胰岛素敏感性,胰岛素抵抗,血管炎症,内皮功能异常,血管紧张素原,FFA,脂肪细胞,脂肪因子调节胰岛素抵抗和炎症,肥胖患者的高脂血症检出率为，并且与血脂升高呈正比。 肥胖使脂解激素和抗脂解激素分泌失调，脂肪的合成与分解代谢均显著增多，最终造成了脂质代谢紊乱其中最为重要的机制是肥胖时脂蛋白脂酶活性下降，直接导致分解减少、清除障碍，同时使水平降低。,也有学者认为 炎症反应，氧化应激，PPARs, AMPK, 瘦素和皮质醇等也在MS发病中起重要作用,脂肪、炎症因子,TNF = 肿瘤坏死因子 抑制胰岛素信号传导 激活多条炎症通路 Leptin：瘦素 改变胰岛素介导的葡萄糖摄取 促进炎症和泡沫细胞形成 PAI-1 = 纤溶酶原激活物抑制剂 1 促进血栓形成 促进纤维化 可激活细胞信号传导途径 IL-6 = 白介素 6 刺激肝脏生成C反应蛋白 Angiotensinogen = 血管紧张素原，血管紧张素 II的前体 组织中肾素血管紧张素系统的重要组成成分,平均 hsCRP 水平与代谢综合征组成部分数量之间的关系,平均hs-CRP水平(mg/L),代谢综合征指标数量,CRP 水平在高危无症状患者中与代谢综合征强相关,Mora S etc. ACC 2003 (Presentation 845-5),六、诊断标准/工作定义,中华医学会糖尿病学分会（CDS）建议MS诊断标准 具备以下4项组成成分的3项或全部者 一、超重和/或肥胖 BMI25.0（Kg/m2） 二、高血糖 FPG6.1及/或2hPG 7.8mmol/l，及/或已确诊的糖尿病并治疗者 三、高血压 SBP/DBP140/90mmHg，及/或已 确认为高血压并治疗者 四、血脂紊乱 TG1.7mmol/l，及/或HDL-C 0.97mmol/l（35mg/dl）（男） 或1.07mmol/l（39mg/dl）（女）,WHO(1999)代谢综合征的工作定义,糖尿病或糖耐量减退和/或胰岛素抵抗同时有下列(3)-(6)两种以上改变者： 1、糖尿病或糖耐量减退 2、胰岛素抵抗 3、高血压: 140/90mmHg 4、血脂异常：血TG150mg/dl和/或HDL-C0.90(男性)或WHR0.85(女性)和/或 BMI30kg/m2 6、微量白蛋白尿：尿白蛋白排泄率(UAER)20ug/min 和/或尿白蛋白/肌肝比30mg/g,ATPIII(2001)代谢综合征的工作定义,符合下列3项以上改变者: 腹型肥胖：腰围102cm(男性)、腰围88cm(女性) 高TG血症：TG150mg/dl 血HDL-C降低：HDL-C40mg/dl(男性)、HDL-C50mg/dl(女性) 高血压：130/85mmHg 高血糖：空腹血糖6.1mmol/L,国际糖尿病联盟（IDF）新定义(2005),中心性肥胖为先决条件，加上以下4个因素中的任意2项 TG水平升高：150mg/dl（1.7mmol/L），或已经进行针对此项血脂异常的治疗 HDL-C减低：男性40mg/dl（1.0mmol/L），女性 50mg/dl（1.3mmol/L），或已经进行针对此项血脂异常的治疗 血压升高：收缩压130mmHg或舒张压85mmHg，或已经诊断高血压并开始治疗 空腹血糖（FPG）升高：100mg/dl（5.6mmol/L），或已经诊断为2型糖尿病 如果空腹血糖高于5.6mmol/L，强烈推荐进行OGTT检查，但OGTT检查对诊断代谢综合征并非必要,不同种族的腰围异常值,临床常用的肥胖的诊断标准,中国成人超重和肥胖症预防控制指南（2007）,体重指数（BMI,kg/m2） 超重：24 27.9,腰围,体脂百分含量,肥胖： 28,肥胖：男 20% 女 30%,肥胖：男 85cm 女 80cm,肥胖相关的健康危害,七、代谢综合征发病的高危人群 1、50岁以上者 2、有1项或2项MS组成成分但尚不符合诊断者 3、心血管病、非酒精性脂肪肝病、囊卵巢综合征、痛风、遗传性或获得性脂肪萎缩症 4、有肥胖、T2DM、高血压、血脂异常，尤其是多项组合或MS家族史者 5、有心血管病家族史者,ADA Screening Recommendations,Screen people 45 yr old, particularly if BMI 25 kg/m2 Consider screening younger individuals if BMI 25 kg/m2 and if major risk factors present Screen those with normoglycemia, rescreen at 3-yr intervals ADA. Diabetes Care. 2003;26(suppl 1):S21,ADA Screening Recommendations,Screening should be part of healthcare visit Screen with either FPG test or 2-hr OGTT (75-g glucose load); confirm “positive” test on another day If IFG or IGT, counsel re: weight loss and increasing physical activity Monitor for development of diabetes every 12 yr Treat other CVD risk factors (eg, hypertension, dyslipidemia, tobacco use),八、参数检测,人体基本参数测量,身高、体重、体重指数(BMI, kg/m2) 腰围(W)、臀围(H)、腰臀比(WHR) 血压：取三次血压测定的平均值,生化检查,空腹及OGTT2h-血糖、脂代谢谱、血清胰岛素 尿微量白蛋白、尿肌酐 胰岛素抵抗的判定： 采用稳态模式评估法胰岛素抵抗指数(HOMAIR) HOMAIR=FIN(uU/ml)FPG(mmol/L)/22.5 取背景人群(20-74岁，除外糖尿病及糖调节受损者)，HOMAIR值的上1/4位点(2.31)来判断个体胰岛素抵抗,胰岛素抵抗 综合估测组织处置血糖能力的经典方法是高胰岛素正糖钳夹技术。 应用较普遍的是稳态模式评估公式 HOMA-IR（空腹血糖*空腹胰岛/22.5）。,九、防 治 防治MS的主要目标是减少ASCVD和糖尿病。 对高危人群的关注 MS为多重危险因素聚集，综合干预为主要防治手段，及早进行生活方式的强化干预和代谢综合征各组分的个体化干预治疗,AHA和IDF均推荐将治疗性生活方式改变（TLC）作为MS 的基础或一线治疗， TLC的核心为适量运动和合理膳食，其基本靶标是控制体重，尤其是腹型肥胖。 改善MS组分能显著增加胰岛素敏感性。,一旦建立代谢综合征诊断，应当对之采取积极、强化的后续治疗，以降低CVD和2型糖尿病风险。对病人应进行充分的心血管风险评估（包括吸烟），并进行以下处理：,一级预防,IDF建议代谢综合征的一级预防是生活方式的改进，包括：,中等程度的热卡限制（第一年 体重下降达到5-10%） 适度增加体力活动 饮食成份的改变,二级预防,对于一些生活方式改善效果不好以及高CVD风险的人，需要对代谢综合征进行药物治疗。同时也肯定需要对代谢综合征整体的基本发病机制进行治疗和调节，藉此减少各种危险因子对远期代谢和心血管后果的影响,进行个体化、多环节联合治疗 MS个组成成分理想的治疗目标是 1、体重降低5%以上 2、血压125/75mmHg 3、LDL-C2.6mmol/l（100mg/dl）、 TG1.7mmol/l（150mg/dl）、 HDL1.04mmol/l（40mg/dl）（男）或 HDL1.3mmol/l（50mg/dl）（女） 4、空腹血糖6.1mmol/l（110mg/dl）、 2h血糖7.8mmol/l（140mg/dl）及 HbA1c,1、干预肥胖，减轻体重 地位 MS发病的源头 关键 减轻体重 靶点 脂肪 肥胖病是MS发病的源头，因此对MS伴肥胖者均应进行减体脂治疗。 生活方式的重塑是一线措施。饮食和运动（30min/d，共5次步行以上的轻或中强度运动。,体重降低10可以带来多重益处,%,全因死亡,糖尿病 死亡风险,肥胖相关肿瘤风险,空腹血糖,1. Williamson DF, et al. Am J Epidemiol 1995; 141: 1128-41 2. Lean MEJ, et al. Diabetic Med 1990; 7: 228-33 3. Anderson et al. J Am Coll Nutr 2003;22:3319,国内外2型糖尿病指南关注体重,2010年版中国2型糖尿病防治指南,肥胖者BMI达到或接近24 kg/m2,2012年版ADA糖尿病诊疗指南,BMI25kg/m2 或具有其他糖尿病危险因素的成人为糖尿病前期和无2型糖尿病症状人群的筛查对象,2007版ECS/EASD糖尿病前期及心血管病诊疗指南,糖尿病及冠状动脉疾病患者达到 BMI25kg/m2的控制目标,2011版AACE糖尿病诊疗指南,糖尿病患者体重管理目标：减重5%-10%或避免体重增加,Risk Benefits of Modest Weight Loss (5%),Total cholesterol 16% HDL cholesterol 16% SBP / DBP 12 mmHg/9 mmHg Improved glycemic control,2、改善胰岛素抵抗 地位 胰岛素抵抗重要发病机制 关键 胰岛素敏感性 靶点 肝、肌肉、脂肪组织 饮食、运动 药物（胰岛素增敏剂、减轻体重药物） 双胍与噻唑烷二酮类药物分别从不同机制增加组织胰岛素敏感性。,二甲双胍全面干预代谢危险因素5,DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis 2003; 3 Suppl 1: S24-S40. Nathan DM , et al. Diabetes Care. 2009 Jan;32(1):193-203. Saenz A, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2009; Issue 4 Bolen S,et al. Ann Intern Med. 2007 ;147(6):386-99. Journal of Diabetes and Its Complications.Although 12;2:110-119,1998.,82,噻唑烷二酮类药物 （）与核受体PPARy结合能纠正a引起的，恢复胰岛素的敏感性，降低血糖。 （）可通过促进脂肪细胞分化减少脂肪外溢到非脂肪组织，降低血FFA及TG，提高HDL-C水平。 （）通过调整脂肪细胞分泌而减少炎症及 凝溶异常。,双胍类药物可诱导脂肪的氧化及减少脂肪合成，增加周围组织葡萄糖的吸收作用，同时抑制肝糖异生，改善胰岛素敏感性和糖代谢。另外，还有抗炎作用，减低及的浓度。,双胍类药物对代谢综合征中危险 因素的改善作用,血糖 50-70 mg/dl 胰岛素抵抗 15-30% 甘油三酯 20% 胆固醇 5-8% 体重 下降或不增加 纤溶系统异常 改善 血管作用 有益 血压 有间接降压作用 Cusi & DeFronzo, Diabetes Reviews, 6: 89, 1998,内源性大麻素受体（CBI）阻断剂利莫那班（减轻腹性肥胖、降压、调脂、改善胰岛素抵抗、降低血糖和抑制炎症反应）,3、有效的降脂治疗 他汀类及贝特类除调脂外，能改善内皮功能，减轻炎症反应（减少某些炎症分子如TNF-a、MMP-9等的表达）。,、降压治疗 Ang的作用 干扰胰岛素IR-IRS-PI3K途径 激活NF-B 增加氧化应激、减少一氧化氮（NO） 抑制脂肪分化、促进脂肪因子的合成、释放(TNF-) 抑制GLUT-4的生成和激活 增加交感神经活性 收缩血管、减少血流、升高血压,阻断RAS的作用(ARB/ACEI),血流动力学作用：增加骨骼肌和胰腺组织的血流（缓激肽和抗AT作用) 非血流动力学的作用： 促进胰岛素信号传导(IR-IRS-PI3K)、增加胰岛素敏感性 增加葡萄糖转运子-4的表达和活性 增加脂联素的水平 降低TNFa、IL-6等水平 ARB激活