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糖尿病伴高血压和肾病 诊治最新进展 解读2009年ADA糖尿病诊治指南,2009年ADA糖尿病诊治指南,DIABETES CARE, 2009 ; 32(SUPPLEMENT 1): s1-s98,A,B,C,E,来自良好随机对照研究的明确证据,来自良好队列研究或病例对照研究的支持证据,来自对照差或无对照研究的支持证据,专家共识和临床经验,指南中的循征分级标准,DIABETES CARE, 2009 ; 32(SUPPLEMENT 1): s1-s98,糖尿病伴高血压 相关治疗建议,糖尿病患者高血压发病率高,高血压在糖尿病人群中的患病率,40%-55%,40%-60%,中国,发达国家,患病率,中国高血压防治指南,中国糖尿病防治指南 Deedwania PC. Arch Intern Med. 2000; 160(11):1585-94.,高血压和糖尿病都是心血管和肾脏病变的重要危险因子 高血压可使糖尿病患者的心血管风险提高近2倍，同样地，糖尿病也可使高血压人群的心血管风险增加2倍。因此二者并存的心血管危害的净效应是普通人群的4-8倍 高血压和糖尿病并存时，动脉粥样硬化大大增加，患心血管疾病的概率可高达50%，心血管疾病死亡风险也显著升高,高血压糖尿病事件增加,糖尿病伴高血压强化降压循证依据,UKPDS研究 HOT研究：糖尿病亚组分析 SHEP研究：糖尿病亚组分析 Syst-Eur研究：糖尿病亚组分析,UKPDS 严格控制血压更多降低事件风险,糖尿病相 关终点,视力恶化,视网膜 进展变化,糖尿病相 关死亡,心衰,卒中,微血管 病变,较低血压水平与较高相比的风险下降比例(%),24%,32%,56%,44%,37%,34%,47%,P=0.004,P=0.019,P=0.004,P=0.013,P=0.009,P=0.003,P=0.003,UKPDS Group. BMJ. 1998;317:703-720.,Hansson L, et al. HOT Study Group. Lancet. 1998; 351(9118):1755-62,事件数(每一千例患者/年),主要心血管事件,心血管死亡,心梗,P=0.005,P=0.11,P=0.016,DBP90mmHg(n=501),DBP80mmHg(n=499),30,20,10,0,HOT研究(糖尿病亚组) 严格降压减少心血管事件的发生,-101,-51,心血管事件下降数/1000人,-55%,-20%,冠心病事件下降比例(%),SHEP研究 糖尿病高血压患者降压后获益更多,Curb JD, et al. JAMA. 1996; 276(23):1886-92.,伴糖尿病 高血压患者,无糖尿病 高血压患者,P0.05,伴糖尿病 高血压患者,无糖尿病 高血压患者,Tuomilehto J, et al. N Engl J Med. 1999; 340(9):677-84,所有死亡,心血管死亡,心血管事件,卒中,心脏事件,治疗组更好,糖尿病患者 (N=492),0.45,0.24,0.31,0.27,0.37,P=0.04,P=0.13,P=0.01,P=0.02,P=0.12,校正后的相对风险,治疗组更好,安慰剂更好,非糖尿病患者(N=4203),0.94,0.87,0.74,0.62,0.79,0,0.5,1.0,0.25,0.50,1.00,1.50,2.00,Syst-Eur研究 糖尿病合并高血压患者获益更多,糖尿病患者血压控制目标为： 收缩压 130mmHg (C) 舒张压 80mmHg (B),血压控制目标建议,DIABETES CARE, 2009 ; 32(SUPPLEMENT 1): s1-s98,更低的血压值(SBP120mmHg) 是否带来更多获益？,ACCORD 研究是一项糖尿病患者中进行的多中心、随机双盲、对照研究 分析更严格的血压控制、血糖控制和血脂控制是否给糖尿病患者带来更多的心血管风险获益 共入选10251名患者 血压控制对比：SBP控制在120mmHg和140mmHg对糖尿病患者心脑血管事件的影响 随访4-8年，预计2010年初公布结果,ACCORD研究,www. accordtrail. org,SBP 130139 mmHg 或DBP 8089mmHg的患者可以采取改变生活方式3个月，若血压未达标，则在改变生活方式基础上加用药物治疗 (E) 在诊断时或随访过程中，SBP140 mmHg或DBP90 mmHg的患者， 应在生活方式改变的基础上加用药物治疗(A),糖尿病伴高血压治疗建议-1,糖尿病伴高血压治疗建议-2,糖尿病伴高血压药物治疗方案必须包括ACEI或ARB， 如果一种不能耐受，则用另一种替代 若需进一步控制血压可加用利尿剂： eGFR 30 ml/min /1.73 m2时，加用噻嗪类利尿剂 eGFR30 ml/min/1.73 m2 时，加用袢利尿剂 (C) 为降压达标，常需要多个药物(2个) 进行治疗(B),第一步,首选ARB/ACEI,利尿剂,CCB,阻滞剂,第二步,第三步,第四步,降压达标,糖尿病伴高血压 血压达标降压药物联合用药流程,糖尿病伴高血压患者治疗建议-3,应用ACEI、ARB或利尿剂时，应随访患者肾功能及血钾水平(E) 妊娠的糖尿病伴高血压患者，建议血压控制在110129/6579 mmHg，以利孕妇健康及使胎儿生长所受影响最小化 。ACEI 和ARB在孕妇中禁忌使用(E),Michel Burnier. Circulation 2001;103;904-912 R. ASMAR. Int J Clin Pract, March 2006, 60, 3, 315320,ARB是糖尿病伴高血压 降压治疗一线用药,ARB在JNC7/ESC/ASH/ADA/NKF等多个高血压指南中均推荐为糖尿病伴高血压治疗的一线用药 降压疗效确凿，与其他类降压药物相当 具有降压以外的靶器官保护作用 ARB耐受性好， 依从性高，利于血压的长期控制 ARB类药物虽机制相同，但由于分子结构、受体阻断强度和药代方面存在差异，因此在疗效上也存在不同,NEVRES KOYLAN, et al. Blood Pressure. 2005; 14(Suppl 1): 2331,安博维降压疗效与CCB、ACEI相当,安博维,CCB,ACEI,一个月,三个月,六个月,收缩压140mmHg 患者比例(%),ICE研究：安博维治疗依从性 显著优于其他抗高血压药物,*,P=0.001；,P=0.009,+,vs伊贝沙坦,除安博维以外的血管紧张素II受体拮抗剂, 包括氯沙坦,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,34.4,42.0,*,*,43.6,*,44.7,*,49.7,*,51.3,+,60.8,利尿剂,(n=422),血管紧张素转换酶抑制剂,(n=333),钙拮抗剂,(n=466),氯沙坦,(n=188),受体阻 滞剂,(n=441),血管紧张素II受体拮抗剂,(n=374),安博维,(n=380),持续服用初始处方单药 治疗的患者比例(%),阻断RAS 更强效更持久,安博维治疗糖尿病伴高血压的独特优势,降低血压 更强效,组织RAS,循环RAS,独立于降压以外的益处 肾脏保护贯穿全程,Belz GG, et al. Clin Pharmacol Ther. 1999 ;66(4):367-73,对AT1受体的阻断率(%),安博维,缬沙坦,氯沙坦,安博维阻断AT1受体作用 大约是缬沙坦的2倍和氯沙坦的3倍,安博维阻断AT1受体作用 更强效、更持久,使用ARB后收缩压的升高程度(%),氯沙坦,缬沙坦,安博维,*P0.05 vs 安博维,*,*,*,*,时间(小时),Mazzolai L, et al. Hypertension 1999 ; 33 (3): 850-855,Kassler-Taub K, et al. Am J Hypertens. 1998 ;11(4 Pt 1):445-453,血压下降值(mmHg),P0.01,P0.01,(N=134),(N=131),收缩压,舒张压,安博维降压疗效显著优于氯沙坦,5mmHg,收缩压每降低2mmHg，心血管死亡危险降低10,血压下降值(mmHg),P0.01,P0.01,收缩压,舒张压,安博维降压效果显著优于缬沙坦,(N=211),(N=215),Mancia G, et al. Blood Pressure Monitoring. 2002;7:135-142,6mmHg,收缩压每降低2mmHg，心血管死亡危险降低10,糖尿病肾病 相关治疗建议,对于T1DM病程5年及所有T2DM患者，应该每年检查尿白蛋白排泄率(E) 对于所有成人糖尿病患者，不论其尿白蛋白排泄率在何水平，至少每年测定一次血清肌酐，并应用血清肌酐计算eGFR以及进行性慢性肾脏病分期 (E),糖尿病肾病筛查建议,微量白蛋白尿的筛查可通过测量随机尿的白蛋白/肌酐比值来完成 24小时或时段收集法费时费力，没有增加预测价值和准确性 仅测量某时点的尿白蛋白，而没有同时测量尿肌酐，易出现假阴性或假阳性结果 3-6个月内进行3次尿白蛋白测定，至少2次尿白蛋白升高，才能诊断微量白蛋白尿,蛋白尿的筛查,蛋白尿的分类,运动后微量白蛋白尿(MAU) DM5年,5-10年,高灌注、高滤过期 DM5年,40-50%,持续性微量蛋白尿(MAU) DM10-15年,临床蛋白尿期 糖尿病肾病 DM15-25年,肾功能衰竭期(ESRD) DM25年,50%,5-10年,微量蛋白尿 是糖尿病肾病的最早且可逆性标志,如果糖尿病患者存在下列情况, 慢性肾脏病应归因于糖尿病,存在大量白蛋白尿(B) 存在微量白蛋白尿，伴糖尿病视网膜病变(B)或1型糖尿病病程10年以上(A),American Journal of Kidney Diseases. 2007; 49 (Suppl 2): pp S13-S154,除妊娠期间，存在微量或大量蛋白尿患者应该应用ACEI或ARB (A),糖尿病肾病治疗建议-1,尚无ACEI和ARB的直接比较，临床试验支持下述观点： 对于T1DM伴有高血压和任何程度白蛋白尿患者，ACEI显示能够延缓肾病的进展(A) 对于T2DM伴有高血压、微量白蛋白尿的患者， ACEI和ARB均显示能够延缓向大量白蛋白尿进展(A) 对于T2DM伴有高血压、大量蛋白尿和肾功能不全(血肌酐1.5mg/dl)的患者， ARB显示能够延缓肾病进展 (A) 如果ACEI和ARB有任何一种不能耐受，则应该用另一种替代(E),糖尿病肾病治疗建议-2,应持续监测尿白蛋白排泌率以确定对治疗的反应和疾病进展情况。 其他药物如利尿剂、CCB和阻滞剂应作为已应用ACEI或ARB治疗患者的附加药物以进一步降压，或在患者不能耐受ACEI或ARB时作为替代治疗。,糖尿病肾病治疗建议-3,1型糖尿病 糖尿病肾病 COLLABORATIVE 微量白蛋白尿 EMCS 2型糖尿病：缺乏大样本研究，无硬终点结果 糖尿病肾病 6个小型研究患者总数是352例，可降低蛋白尿 未证实可降低ESRD或血清肌酐加倍等肾脏硬终点 微量白蛋白尿 HOPE亚组研究：可降低微量白蛋白尿，无硬终点数据,Laverman GD, et al. J Am Soc Nephrol 2004, 15: S64-70,ACEI的肾脏保护作用,Barnett AH, et al. Acta Diabetol, 2005; 42:S42S49,ACEI对2型DN的肾脏保护作用循证证据不一致,*肾功能用GFR或血肌酐评估；*对微量蛋白尿患者无作用,糖尿病肾病 微量白蛋白尿 RENAAL IDNT DETAIL IRMA2 MARVAL CALM 主要终点事件 血肌酐加倍、 ESRD或死亡 次要终点事件 心血管病发病和死亡 中间终点 蛋白尿 肾病进展速度 ,Burnier,M et al. J of Hypertens 2006, 24:1125, ,ARB对2型糖尿病肾病的 肾脏保护作用证据充足,PRIME研究,IRMA2研究,IDNT研究,安博维有效降低 微量白蛋白尿,安博维有效降低 大量蛋白尿和心肾终点事件,安博维具有独立于降压以外的肾脏保护作用,A PRogram for Irbesartan Mortality and Morbidity Evaluation,厄贝沙坦发病率死亡率评价项目,Parving HH, et al. N Engl J Med. 2001; 345(12):870-878,安博维300mg,安博维150mg,安慰剂,UAE降低比例(%),P0.001,(n=201),(n=195),(n=194),IRMA-2研究 安博维有效降低微量蛋白尿,安博维300mg,氨氯地平10mg,安慰剂,UAE降低比例(%),(n=569),(n=567),(n=579),Lewis EJ, et al. N Engl J Med. 2001; 345(12):851-860,IDNT研究 安博维降低大量蛋白尿优于CCB,随访时间(月),主要终点事件发生率(%),Lewis EJ, et al. N Engl J Med. 2001; 345(12):851-860,vs 氨氯地平P=0.006,23%,IDNT研究 安博维降低肾脏终点事件显著优于CCB,vs 氨氯地平P=0.006,23%,安博维(n=579) 氨氯地平(n=567) 安慰剂(n=569),安博维是唯一具有 全程肾保护证据的ARB,1.Parving HH, et al. N Engl J Med. 2001; 345(12):870-878; 2Lewis EJ, et al. N Engl J Med. 2001; 345(12):851-860,安博维肾保护 独具优势的“三个唯一”,1.MIMS 中国药品手册年刊 2007/2008; 2.2007年3月安博维被SFDA批准获得合并高血压的2型糖尿病肾病肾病适应症; 3.Parving HH, et al. N Engl J Med. 2001; 345(12):870-878;4.Lewis EJ, et al. N Engl J Med. 2001; 345(12):851-860,2型糖尿病高血压患者降压目标为130/80mmHg ARB是2型糖尿病伴高血压治疗的一线用药，在此基础上联合利尿剂等降压药确保降压达标 ARB是2型糖尿病伴肾病治疗的一线用药，积极早期干预降低微量白蛋白尿，可有