护肝药物在肿瘤化疗中的应用探讨.ppt

保肝药物在肿瘤化疗中 应用的必要性,1,药物性肝损伤(DILI)的流行病学,美国在新英格兰杂志报道： 占住院肝病患者的2%-5% 占成人肝病患者的10% 占暴发性肝衰竭的25%-50%,Victor J. Navarro, N Engl J Med 2006;354:731-739,我国： 占住院肝病患者的1%-5% 占急性肝炎患者的10% 占暴发性肝炎患者的12.2%,临床医师新的执业风险之一,中国DILI数据-抗肿瘤药物居第5位,汇总1994-2011年公开发表的279项中国DILI研究论文 共纳入24112例患者，系统分析了中国DILI的药物构成状况,Eur J Gastroenterol Hepatol. 2013; 25:825-829,最常见的五类药物依次为： 1、抗结核药 31.3% 2、中草药 18.6% 3、抗生素 9.7% 4、非甾体抗炎药 7.6% 5、抗肿瘤药 4.7%,抗肿瘤药物与急性肝衰竭,2002年，美国，DILI已取代HBV感染成为引起ALF的第一病因【1】,1 Ann Intern Med 2002; 137(12): 947-54 2 J Clm Pharmacol. 2013; 53(4): 435-43,2013年回顾分析38个国家， 6370例肝衰竭患者 结果显示：DILI引起的ALF的药物中，抗肿瘤药物位居第2位（11.9%）【2】,导致 DILI的常见抗肿瘤药物分类,5,2014年肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识,DILI的治疗原则,及时停用可疑的药物 正确使用抗炎、护肝、解毒的药物 同时治疗肝基础疾病和感染性疾病 积极改变饮食结构 护肝疗效不佳或肝衰时，请肝科医师会诊,6,预防药物性肝损伤的原则 及相关判断标准,7,护肝药物的预防使用,已有国内多个小样本、非随机的临床结果肯定护肝药物可以预防抗肿瘤药物导致的DILI，但循证医学证据级别有待于进一步提高 建议对于合并基础肝病、既往抗肿瘤药物肝毒性明显或用药剂量较大的患者，抗肿瘤治疗的同时除了密切监视肝脏血清学指标以外，可酌情合用抗炎、解毒、护肝药物，以期达到预防性护肝确保治疗顺利完成的目的,8,2014年肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识,预防肿瘤药物相关性肝损伤的原则,9,2014年肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识,药物性肝损伤诊断,DILI（Drug-Induced Liver Injury）:药物或其代谢产物直接（间接）损伤肝细胞，或诱发过敏反应所引起的肝脏损伤 急性90%以上，3个月为界。慢性不足10% 多发生于给药后5-90天，少数胆汁淤积型延迟（1年）,10,药物性肝损伤诊断,DILI的临床表现： 少数有非特异性症状；症状明显者多为重症 DILI的生化指标： 谷丙转氨酶（ALT）：HC主要指标，用于调整和监测药物用量 谷草转氨酶（AST）：ALT的补充检查指标，不能单独使用 碱性磷酸酶（ALP）：胆汁型和重型DILI的特异性参考指标 总胆红素（TB）：反应肝细胞损伤、预后和分型的重要指标,11,药物性肝损伤诊断,时序关系：与DILI发病规律相一致的潜伏期 初次用药后5-90天发病，HC15天，CS/MIXED 30天（特异质反应和慢代谢药物除外） 停药后肝脏生化指标恢复：HC：8天内下降50%（高度提示）， 30天内下降50%（提示）； CS/MIXED：180天内下降50% （提示） 有肝损伤的报告：药物说明书，或查阅药监部门的信息有报告 排除其他疾病和药物所致：HBV、脂肪肝、酒精性等 再次用药反应阳性：有相同用药史或再次用药出现2倍酶升高,12,符合+ + ，或前三项有两项符合，加上第项，即可确诊DILI,需要进行保肝治疗的 高危人群,13,DILI的高危人群,年龄是5-Fu毒性的独立危险因素：小儿血液病肝损害发生率高于成人，急性小儿白血病肝损害发生率达到45% KPS评分的高低与肝毒性密切相关：柔红霉素，随鼠龄增加肝脏清除率和心脏毒性增加 女性患者发生急性肝衰竭的危险因素高于男性：由药物导致自免肝只发生于女性，女性患者随年龄增加肝脏对其清除能力下降，如蒽环类药物、5-Fu等 肥胖或脂肪代谢异常、营养不良等,14,合并基础疾病,病毒性肝炎是化疗患者治疗中转氨酶增加的独立危险因素 乙肝病毒感染的肿瘤患者肝功能损害发生率增加 肿瘤合并乙肝占10%以上，化疗后肝损伤发生率35-65% 乙肝病毒再激活定义：抗肿瘤治疗中（或紧随其后）HBV DNA升高10倍以上或绝对值达到109拷贝/ml 活动性HBV感染者化疗后慢性活动性肝病恶化为爆发性肝炎、肝衰竭，5%以上患者死于肝衰竭 非酒精性脂肪肝是发生DILI的独立危险因素 肿瘤累及肝脏、原发性肝癌、糖尿病、肾脏疾病等,15,药物相互作用,药物副作用发生率随所用药物的数量呈指数型增长 联合化疗、止吐药等 辅助治疗用药多：中药和中成药、抗糖尿病药、治疗高血压药、解热镇痛药等 药物相互作用抑制肝脏解毒功能导致药效/毒性增加 CYP450 3A4与多种化疗药物代谢相关 抗微生物药多为CYP450 3A4抑制剂 二者合用导致化疗药物毒性增加，主要表现为肝脏毒性,16,基因多态性,药物代谢相关基因变异可能影响药物代谢导致毒性增加，尽管发生率相对低，但是往往导致致命性肝损伤 N-乙酰基转移酶2（NAT2）和谷胱甘肽-S-转移酶（GST）基因多态性是DILI主要易感因素 NAT2可导致快速和慢速乙酰化肝毒性，引起DILI，甚至肝癌 美国，每年有120人死于因特异体质（Idiosyncratic）接受常规剂量药物发生的急性肝损伤,17,GSH等抗氧化剂对肿瘤放化疗效果的影响,方法： 以抗氧化剂、维生素、化学治疗和放射治疗为关键词，收集1965-2003年 MEDLINE &CANCERLIT收录的文献 结果： 共检索到相关研究280个，其中50个临床实验；有5081名患者在进行治疗时辅助给予GSH等抗氧化剂治疗,PART: Altern Ther Health Med,2007;13(1):22-8 PART: Altern Ther Health Med,2007;13(2):40-7,实验结果,Head neck, 1994;16(4):331-339 Oncol, 1999;57(2):115-20 J Clin Oncol, 1995;13(1):26-32 Tumori,1990;76(6):590-594 Ann Oncol,1993;4(1):55-61 Ann Oncol,1992;3(2):117-121 Tumori,1987;73(4):337-340,CFDA批准的古拉定在肿瘤领域的适应证,用于酒精、病毒、药物及其他化学物质导致的肝损伤的辅助治疗 用于电离射线所致治疗性损