【医学课件大全】移 植 免 疫

移 植 免 疫 Transplantation immunology,免疫教研室 彭辉,概述,一、 移植 移植是用手术或其他方法将细胞、组织或器官从原部位移植到自体或异体的一定部位，以替代或补偿移植部位所丧失的结构与功能。 移植物(graft) 供者(donor) 受者(recipient),移植免疫,不同个体间移植常引起受者对移植物的免疫排斥应答，这种免疫现象称为移植免疫。 移植免疫学是研究排斥反应发生的机制，如何防治排斥反应的发生以维持移植物的正常功能和长期存活。,移植免疫学的发展史,1596年，意大利外科医生成功进行最早一次成功的自体组织移植. 19世纪初，尝试异体皮肤移植,但因排斥而失败。 1940年，Medewar证实了同种异体移植排斥是一种免疫现象. 1954年，美国医生Murray在单卵双生姐妹间进行肾移植获得成功。 1962年，应用HLA分型技术选择合适的供体，第一次用无亲缘关系的供体肾进行异体移植，获得成功。 80年代初，由于环孢素A等应用，明显提高了器官移植的成功率，器官移植已广泛应用于临床。,移植类型,1.自体移植(autograft) 2.同种同基因移植（syngraft） 3.同种异基因移植（allograft） 4.异种移植（xenograft）,排斥反应的分子基础,排斥反应的本质：T细胞介导的、针对移植抗原的免疫应答 识别“自己”与“非己” 记忆性 特异性 可经淋巴细胞转移,初次和再次同种异体移植的排斥反应 B系受者 供者 受者预处理 排斥反应 1 A系 无 慢（初次排斥） 2 A系 被A系致敏 快（再次排斥） 3 C系 被A系致敏 慢（初次排斥） 4 A系 注射1号的LC 快（再次排斥）,排斥反应的靶抗原,1.主要组织相容性抗原（MHC分子） 人-HLA 鼠-H-2 遗传特征： 单倍型遗传 高度多态性 2.次要组织相容性抗原,HLA的遗传特征,父 母 HLA是人体多态性最丰富的基因系统。据1999年的统计，HLA复合物等位基因总数已达到1031个，其中HLA-B等位基因有301个,A9 Cw3 B7,A2 Cw2 B13,A1 Cw1 B5,A3 Cw4 B8,T 细胞对移植抗原的识别,1. 直接识别：受者T细胞识别移植物细胞表面上的完整同种异体MHC分子。 2间接识别：受者T细胞识别经过受者APC加工处理的来源于供者MHC分子的多肽,交叉识别,正常情况下T细胞当中的每一克隆，分别识别由自身MHC分子和外来抗原肽所形成的表位，而在同种异基因移植的情况下，又能识别来自供者的同种异型MHC分子和外来抗原肽所形成的表位。 受者体内有1%-10%的T细胞能识别同种异型MHC抗原，故同种异基因移植排斥反应非常强烈。,排斥反应效应机制,CD4+ T细胞介导的迟发性超敏 反应 CD8+ T细胞直接杀伤移植物的内皮 细 胞和实质细胞 抗体激活补体损伤移植物血管,排斥反应的类型,宿主抗移植物反应（HVGR）：受者对供体器官产生的排斥反应。 移植物抗宿主反应（GVHR）：移植物中的淋巴细胞对宿主的组织抗原产生免疫应答并引起组织损伤。,宿主抗移植物排斥反应的类型,1 超急排斥反应 2 急性排斥 3 慢性排斥反应,超急排斥反应,机制：受者体内存有抗供者移植物的于预存抗体，与抗原结合，激活补体和凝血系统,导致血管内凝血。预存抗体来自：1） 供受者之间ABO 血型不合；2） 受者反复多次输血、妊娠或既往增作过某种移植。 处理：重新移植 预防：ABO血型配型、细胞毒实验,急性排斥反应,体液性排斥：抗体激活补体，并有CD4+T 细胞参与，导致急性血管炎 细胞性排斥 CD8+CTL细胞的细胞毒作用、CD4+T和巨噬细胞的作用，导致急性间质炎。 处理：使用免疫抑制剂,慢性排斥反应,急性排斥细胞坏死的延续 炎性细胞相关的慢性炎症 抗体和细胞介导的内皮损伤，管壁增厚和间质纤维化,排斥反应的防治,1. 选择合适的供者 1）ABO血型必须符合 2）HLA 配型：HLA-DR，HLA-A，HLA-B 3）淋巴细胞毒交叉配合实验（ 即受者血清中抗供者HLA抗体测定） 受者血清+供者LC+补体 计数死细胞 2 . 免疫抑制 3 . 诱导免疫耐受,免疫抑制,1.药物：CsA、Fk506 机制：阻断T细胞活化过程中IL-2的转录 2.单克隆抗体：抗CD3单抗 1)活化补体溶解T细胞 2)通过结合T细胞易于被巨噬细胞吞噬 3.血液净化 ：去除已存在的抗体,诱导特异性免疫耐受,1. 给供者输入合成多肽或供者可溶 性MHC分子 2阻断协同刺激信号 供者输入CTLA-4 3T细胞疫苗,骨髓移植的特殊免疫学问题,1. 骨髓移植受者非常容易发生对移植物 的排斥，在移植前需通过大剂量的化 疗和放疗抑制受者免疫功能。 2移植物抗宿主病（GVHD） 3. 骨髓移植可伴有免疫缺陷,GVHD,发生条件： 1） 宿主与移植物之间的组织相容性不同 2） 移植物中含有足量免疫活性细胞 3） 宿主处于免疫无能或免疫功能严重缺损 机制 ：骨髓移植物中的成熟T细胞被宿主的异型组织相容性抗原所激活，增生分化为效应细胞，这些激活的效应细胞在受者体内移动，对宿主组织器官发动免疫攻击，导致GVHD。 临床症状：食欲不振、消化不良、腹泻、黄疸和皮疹，严重者导致死亡。,胚胎干细胞（ES）的定向分化与移植,应用核转移技术，人体体细胞核可被植入去核卵母细胞中，通过胚泡的发育阶段，获取内细胞团，建成ES细胞系。具有多向分化潜能，能定向分化成各种细胞类型。因此可用ES细胞进行操作，可得到来自病人的已分化细胞，通过移植进行治疗。,胚胎干细胞（ES）的定向分化与移植,移植来自ES细胞系的活细胞和组织，涉及免疫应答。但如果被转移的细胞核来自患者自身则可以免受排斥。,异种移植的特殊免疫学问题,1 人体内存在针对动物细胞表面多糖分子的天然IgM 抗体，导致超急排斥反应。 通过向猪受精卵导入人衰变加速因子（DAF）编码基因，培育出表达这一人补体调节蛋白的转基因猪，成功地克服异种移植超急排斥反应。,异种移植的特殊免疫学问题,2. 迟发性异种移植排斥反应可能由NK细胞和巨噬细胞介导，涉及大量参与炎症反应的细胞和因子，及相关基因的激活和表达。 通过向猪受精卵导入人NK细胞抑制性受体的配体基因，已证明可大幅度降低排斥反应。,异种移植的特殊免疫学问题,3急性及慢性异种移植排斥反应主要由T细胞介导。,异种器官移植的意义,异种移植中，供器