课件：常用抗菌素讲义.ppt

应用好抗生素的关键是掌握每种抗生素的特点,2019,-,1,作用机理,抑制细菌核酸形成 氟喹喏酮类（抑制DNA旋转酶） 利福霉素类（抑制mRNA） 氟胞嘧啶（抑制RNA） 丝裂霉素（抑制DNA） 灰黄霉素（抑制DNA）,作用核糖体30S亚基 抑制蛋白质合成 氨基糖苷类 四环素类,作用核糖体50s亚基 抑制蛋白质合成 大环内酯类 氯霉素类 林可霉素类,干扰细菌细胞壁合成 -内酰胺类 磷霉素 万古霉素 杆菌肽 环丝氨酸,损伤细菌细胞膜 两性霉素B、制霉菌素 唑类抗真菌药 多粘菌素B和E 烯丙胺类,其它 磺胺类和对氨基水杨酸 （抑制细菌叶酸代谢） 异烟肼类 （抑制结核环脂酸合成）,2019,-,2,抗菌药物的分类及简介,-内酰胺类抗生素 氨基糖苷类抗生素 大环内酯类抗生素 林可霉素和克林霉素 多肽类抗生素 喹诺酮类抗菌药 抗真菌药物,2019,-,3,-内酰胺类抗生素,2019,-,4,-内酰胺类抗生素,青霉素类 头孢菌素类 头霉素类 碳青霉烯类 单环-内酰胺类 与-内酰胺酶抑制剂的合剂,2019,-,5,青霉素类,Alexander Fleming (18811955) 1928年发现，1929年在英国医学杂志发表。 Howard Walter Florey (18981968) Frnst Boris Chain (19061979) 1940年实现工业化生产，被遗忘的发现在二战中拯救了无数生命。 三位不同国籍的学者共获1945年诺贝尔奖。,2019,-,6,青霉素类,2019,-,7,青霉素类,口服制剂：青霉素V，羟氨苄青霉素对主要G+菌和部分G-菌有效 注射制剂： 青霉素G：主要针对G+菌，少数G-菌有效 苯唑青霉素：主要对产酶的金葡菌有效 氨苄青霉素：对G+菌G-菌均有效 氧哌嗪青霉素：对G-杆菌有效，对绿脓杆菌和厌氧菌有效，对产酶的葡萄球菌无效 替卡西林：主要对G-菌有效，对假单胞菌有良好抗菌活性,2019,-,8,青霉素类抗生素的适应证,窄谱的第一代天然青霉素类，是链球菌属感染的首选药物，包括A组溶血性链球菌和肺炎球菌。亦可用于不产酶的化脓性球菌的感染。 窄谱的第二代异恶唑青霉素类，是抗葡萄球菌青霉素，对产酶和不产酶的葡萄球菌都是首选药，但对非产酶耐药菌无效，如MRSA、PRP和VRE等。,2019,-,9,青霉素类抗生素的适应证,中谱的第三代的氨基青霉素类，它具有包括天然青霉素的抗菌谱，并对部分不产酶的革兰阴性杆菌有效，如：流感嗜血杆菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌和志贺氏、沙门氏菌有效。在青霉素类中，氨基青霉素是粪肠球菌的首选药。 广谱的第四代青霉素属于抗绿脓杆菌的青霉素类，它们除了具有氨基青霉素的抗菌谱外，并对不产酶革兰阴性杆菌绿脓杆菌、肠杆菌属、沙雷氏菌和普通变形杆菌等有效。 口服青霉素有窄谱的天然的第一代青霉素的青霉素V、窄谱的第二代的异恶唑青霉素类和第二代氨基青霉素类阿莫西林等，但目前主要选用生物利用度较高的阿莫西林，其次是青霉素V，而氨苄西林的口服吸收最差。,2019,-,10,抗生素应用-头孢菌素类,头孢一代,头孢二代,头孢三代,G+球菌 部分G-菌 部分厌氧菌 有肾毒性,G+菌一代 G-菌一代 对酶的稳定性增强 肾毒性很弱或无,G+菌相当或较弱 G-菌前两代 对酶高度稳定 无肾毒性,2019,-,11,头孢菌素,第一代头孢菌素对G+球菌作用强，炭疽杆菌和白喉杆菌也高度敏感，对G-菌中的脑膜炎球菌、克雷白杆菌、大肠杆菌、流感杆菌和奇异变形杆菌也有活力。头孢唑啉和头孢拉定可作为第一代的代表。 第二代头孢菌素对酶的稳定性增强，主要作用于大部分肠杆菌科、流感杆菌和奈瑟菌属等G-菌，对G+球菌略逊于第一代，对绿脓杆菌、沙雷杆菌、不动杆菌及阴沟杆菌多无效。品种有头孢呋辛、头孢孟多及头孢替安(cefotian），后者抗菌谱广，对除脆弱类杆菌外的厌氧菌也有较高活力。头孢克洛为口服制剂，可抑制所有流感杆菌和90%卡他莫拉菌，常用于呼吸道感染。,2019,-,12,头孢菌素-三代头孢,对革兰阴性肠杆菌科细菌有强大抗菌活性，对革兰阴性菌产生的内酰胺酶高度稳定。对革兰阳性菌如葡萄球菌的作用比第1、2代头孢菌素差。头孢噻肟、头孢曲松、头孢地嗪对绿脓杆菌的作用差。头孢他啶、头孢哌酮对绿脓杆菌有高度活性。 1.头孢噻肟(凯福隆) 体内代谢产物为乙酰头孢噻肟，其抗菌活性为原药的10，但仍优于第2代头孢菌素，与原药一起对抗感染有协同作用。体内组织分布广、脑膜通透好。脑膜有炎症时，脑脊液浓度可为血浓度的50以上。,2019,-,13,头孢菌素-三代头孢,2.头孢地嗪(莫敌) 对革兰阳性菌及阴性菌、厌氧菌均有抗菌作用。MRSA、肠球菌、绿脓杆菌及其他假单胞菌对该品耐药。具有免疫调节活性，可增强中性粒细胞、巨噬细胞及淋巴细胞的活性，增强其吞噬功能，促使免疫系统相互协调，发挥免疫增强作用。其优越的免疫调节作用则显示体内的抗菌作用明显优于体外。7080以原形经肾脏排出。12g/d，免疫缺陷患者的难治性感染 4g/d。,2019,-,14,头孢菌素-三代头孢,3. 头孢曲松(头孢三嗪，菌必治) 抗菌谱与抗菌活性与头孢噻肟相似。血清消除半衰期7小时，具有长效作用，每天用药一次，12g/d。脑膜炎时，脑脊液中可获得有效治疗浓度。 4.头孢他啶(复达欣、凯复定) 对革兰阳性菌的作用不如1代头孢菌素和3代头孢菌素的头孢噻肟，肠球菌和MRSA对其耐药。对肠杆菌科细菌如枸橼酸杆菌、沙门氏菌和志贺菌的作用不及头孢噻肟，对绿脓杆菌有强大抗菌作用，对不动杆菌的作用优于头孢噻肟。与阿米卡星合用对80菌株的活性增加，有明显协同作用。26g/d。,2019,-,15,头孢菌素-三代头孢,5.头孢哌酮(先锋必) 除对绿脓杆菌具有良好的抗菌作用外，对其他革兰阳性菌和革兰阴性菌的抗菌谱与头孢噻肟相仿，抗菌活性较其他3代头孢菌素弱。6080的给药量经胆汁排出，胆汁中药物浓度与胆囊收缩功能和胆道有无梗阻有密切关系。对胆道感染效好。 舒普深（头孢哌酮/舒巴坦）,2019,-,16,头孢菌素-四代头孢,与第三代比,抗菌谱更广,对G+球菌作用增强.与内酰胺酶的亲和力更低,对其更稳定.对细菌细胞膜的穿透性更强. 特点： 对革兰阳性菌、阴性菌、厌氧菌显示广谱抗菌活性，特别对链球菌、肺炎链球菌 对绿脓杆菌与头孢他啶似 头孢匹罗、头孢唑兰对粪链球菌较强，头孢瑟利对MRSA较强。 酶稳定,2019,-,17,头孢菌素-四代头孢,四代头孢 头孢吡肟（马斯平）对酶稳定，不易被破坏，对细胞壁的通透性更强，和PPB的亲和力更高，对染色体介导和质粒介导的内酰胺酶(AmpC)耐受性好，杀菌作用更强。 头孢匹罗（cefpirome)与三代头孢菌素比抗菌谱广，对G(+)球菌作用强，对某些染色体介导的B内酰胺酶较稳定,t1/2为h,80-90%由肾排出, 头孢克丁（cefclidin)对绿脓杆菌较头孢他定强4-16倍，对大多数肠杆菌科细菌较三代强，对各种B内酰胺酶高度稳定.,2019,-,18,头孢菌素类抗生素的品种与特点,2019,-,19,头孢菌素-当前研究动向,主要有2方面: 提高抗+性菌、绿脓杆菌与厌氧菌活性,寻找新一代头孢菌素。对+与-菌都有良好活性的新头孢菌素有:头孢丽丁(cefolidin, 1040)抗绿脓杆菌活性比头孢他定强4倍,对其他+与-菌活性与头孢他定相似；头孢露棱(ceflurenam, 1077)等若干在3位上带有季铵盐部分结构的头孢菌素，抗+性菌活性有所增强，对绿脓杆菌也有作用。 大力发展口服头孢菌素,如 1101, 10827, 1090和前药型的 916, 020 等不仅口服吸收好,半衰期也有延长。,2019,-,20,头孢菌素-不良反应,1.局部反应 2.致敏反应：第二带较少 3. 造血系统功能障碍：出血 4.CNS不良反应：精神障碍，注射头孢唑啉钠；头孢他啶与亚胺培南-西司他丁配伍 5.二重感染：广谱易发，头孢噻肟最低；头孢他啶、拉氧头孢、头孢哌酮、头孢曲松较高 6.肝脏毒性：头孢曲松 7.肾毒性：头孢来星头孢噻啶头孢噻吩头孢唑啉头孢氨苄头孢他啶 8.胃肠反应：恶心、呕吐，但不严重；腹泻：胆汁排泄的拉氧头孢、头孢哌酮、头孢曲松 9.戒酒硫样反应：含硫甲基四氮唑蓝的头孢可抑制乙醛脱氢酶,2019,-,21,头霉素类,化学结构及抗菌活性与头孢菌素相仿，且以头孢命名。 头孢西丁对各类厌氧菌及放线菌作用强， 头孢美唑(cefmetazole）对一般G+及G-菌作用强，尤以金黄色葡萄球菌和流感杆菌敏感，对厌氧菌与头孢西丁相似。 头孢替坦(cefotetan）对需氧（尤其是G-菌）及厌氧菌均有活力。 拉氧头孢（moxalactam）的作用与第三代头孢菌素相似，其优点是具有抗厌氧菌的作用，所以是具有抗厌氧菌作用的第三代头孢菌素；对大肠杆菌、克雷伯菌属等产ESBL菌有效。,2019,-,22,碳青霉烯类,特点 是抗菌谱最广的一类 内酰胺； 抗菌活性强,对-菌作用点为2与3,对+菌为1与2； 对绿脓杆菌外膜的透过性大,最低抑菌浓度()与最低杀菌浓度()很接近,对-菌还有一定抗生素后效应() 与第三代头孢菌素无交叉耐药性,对多数 内酰胺酶稳定。,2019,-,23,碳青霉烯类,20世纪80年代开始应用的亚胺培南（imipenem） 近年上市的新碳青霉烯有帕尼培南、美洛培南2种,完成临床评价的有比阿培南 将帕尼培南制成与有机离子运送抑制剂 苯甲酰氨基丙酸(betamipron）11的复合制剂, 进一步提高了安全性 美洛培南，抗需氧性+菌的活性稍低于亚胺培南,抗-菌、厌氧菌的活性与亚胺培南相同或稍强。对 内酰胺酶稳定,并有抑制作用,2019,-,24,碳青霉烯类,亚胺培南（imipenem）抗菌谱极广，对G+、G-需氧菌及厌氧菌均有极强的活力，对酶高度稳定，在杀伤G-杆菌时不引起内毒素过多生成。 美罗培南（meropenem）对葡萄球菌及肠球菌作用较亚胺培南稍弱，对各种G-杆菌则强232倍，对鸟分支杆菌及军团菌亦有效。,猛击,2019,-,25,碳青霉烯类-现存问题,有的品种对肾脱氢肽酶（DHP1）不稳定,如亚胺培南需与酶抑制剂如西司他丁（cilastatin）合用。 有的品种有中枢神经毒性,用亚胺培南治疗小儿脑膜炎21例,有7例发生痉挛(33%),美洛培南、头孢他定仅为3%。发生机制是部分结构与 氨基丁酸()相似。 排泄速度快,半衰期短,都在1以内,重症需或,服用不方便。 可被碳青霉烯酶(属型内酰胺酶)分解。近年报道,绿脓杆菌、沙雷菌、脆弱类杆菌等产生的金属内酰胺酶亦可形成耐药性。,2019,-,26,碳青霉烯类-现存问题,泰能不是万能的， 没有泰能是万万不能的 1、泰能抗菌谱广而均衡 2、对以下细菌天然耐药： 嗜麦牙窄食单孢菌 洋葱假单孢菌 黄杆菌,2019,-,27,不要等待,生命只有一次，机会只有一次,为,多 长 时间,2019,-,28,单环-内酰胺类,氨曲南（aztreonam）对G-需氧菌(包括绿脓杆菌)作用强，类似头孢噻肟及头孢哌酮，但对G+球菌和厌氧菌几乎无活力。 卡芦莫南(carumonam）对催产克雷白杆菌及枸橼酸杆菌的作用优于其他抗生素,2019,-,29,抗生素的应用-内酰胺酶抑制剂,克拉维酸（棒酸） 抑酶谱广，对革兰阳性球菌和革兰阴性菌产生的酶菌有抑制作用，对I型诱导酶的作用差。 舒巴坦（青霉烷砜） 对I型诱导酶无作用，与青霉素和头孢菌素联合应用有协同作用。体内过程与氨苄西林相似。 他唑巴坦 半合成的酶抑制剂，抑酶谱广，包括所有IIV型酶和少数I型酶，酶的抑制作用优于克拉维酸和舒巴坦，体内过程与哌拉西林相似。,2019,-,30,与-内酰胺酶抑制剂的合剂,-内酰胺酶抑制剂可与细菌产生的-内酰胺酶行自杀性结合，从而保护-内酰胺环。 品种有阿莫西林-克拉维酸(augmentin，安美汀）、替卡西林-克拉维酸(timentin，特美汀）、氨苄西林-舒巴坦（unasyn，优立新；sultamicillin，舒他西林）、头孢哌酮-舒巴坦(sulperazon，舒普深）及哌拉西林-他唑巴坦（特治星）等。舒巴坦与-内酰胺类有协同抗菌作用，可增强抗生素对不动杆菌、假单胞菌属和脆弱类杆菌的活性。他唑巴坦(tazobactam）的抑酶作用最优，可使耐哌拉西林的G-杆菌、葡萄球菌和厌氧菌恢复敏感。,2019,-,31,喹诺酮类抗菌药物,2019,-,32,喹诺酮类药物,氟喹诺酮类药物是20世纪80年代上市的广谱类抗生素,此类药物不仅对临床常见致病菌的抗菌活性很强,治疗严重感染性疾病的疗效确切,而且对+菌和-菌均有较明显的 （抗生素后效应 ） 1. 作用机制 作用于细菌DNA复制过程中的DNA拓扑异构酶，抑制DNA的合成 2. 耐药机制 药物作用靶位点的改变 ；主动排出系统将已经进入菌体尚未发挥作用的药物泵出菌体外 ；细菌细胞膜通透性降低,2019,-,33,喹诺酮类药物,N,COOH,O,H3C,N,COOH,O,HN N,N,COOH,O,HN N,F,萘定酸,吡哌酸,氟哌酸,C2H5,构效关系： 1）1位结构改造可提高抗菌作用 2）6位加入氟增强对G-作用，扩大G+抗菌谱 3) 7位抗绿脓杆菌有效部位,2019,-,34,喹诺酮类药物的作用特点,1）抗菌谱广：本类药对革兰氏阴性菌，特别淋球菌及肠杆菌科有高度抗菌活性，对其他革兰氏阴性菌，如绿脓杆菌、流感杆菌、嗜军团菌、大肠杆菌、沙门氏菌属、克雷白氏杆菌等均有较强的作用；对革兰氏阳性菌中的金葡菌亦呈强大杀菌作用； 2）抗菌机制及耐药性： 氟喹酮类药物的抗菌作用主要通过抑制旋转酶（螺旋梅Gyrase，即拓扑异构酶），属杀菌剂，与其他药物间无交叉耐药性，但在同类药间则可发生； 3）药动学：口服吸收好，吸收后分布较广，血浆蛋白结合率不高，氟哌酸类均可在体内代谢,部份原型从尿排出； 4) 不良反应较轻：本类药物最常见不良反应为胃肠道症状（）、中枢神经系统症状（头昏、头痛、失眠约）及药疹（）等，暂时性转氨酶升高及间质性肾炎亦有报道。由于本类药物可 影响功能，故孕妇不用，同时因可能损害幼年时期的骨关节及软组织，故幼儿青少年及辅乳妇不宜选用； 5）具有较显著的后效作用（Post antibiotic effect, PAE），临床上可以每日只口服或注射二次即可达到治疗目的。 如环丙沙星、氧氟沙星、氟罗沙星、洛美沙星、培氟沙星、司帕沙星采用每日2次、每次200400的给药方案是安全有效的。,2019,-,35,应用喹诺酮药物应注意的问题,（1）神经系统不良反应如头痛、头晕、睡眠障碍、情绪变化等发生率较高，严重时可出现癫痫样发作。 （2）因有潜在催畸作用及影响幼年动物的骨关节发育，孕妇及儿童不宜应用。 （3）虽然MIC比较理想，但一般血药浓度不很高，决定杀菌活性的Cmax/MIC或AUC/MIC并不十分理想。,2019,-,36,应用喹诺酮药物应注意的问题,（4）一些早期开发的药物有较严重的不良药物相互作用，比如依诺沙星可升高血中茶碱浓度50-60%之多。 （5）在我国某些细菌对喹诺酮类药物的耐药发展很快。比如在我院大肠杆菌耐环丙沙星株1990年为3%，1993年迅速上升到34%， 而近年多个大医院ICU报告大肠杆菌耐环丙沙星株高达70%以上。因细菌在喹诺酮药物间有交叉耐药性，此种现象如持续发展，后果不堪设想。耐药菌株的迅速增多，也从侧面说明我们一定程度的滥用现象。最近才开始在临床应用的曲伐沙星，在亚洲地区就有21.6%大肠杆菌对其耐药。,2019,-,37,喹诺酮的传统分类,2019,-,38,喹诺酮的新分类方法,2019,-,39,喹诺酮类新品种的特点,1.对革兰阳性和阴性菌均具抗菌作用，对革兰阴性菌有强大杀菌作用； 2.某些品种对结核杆菌、支原体等亦有作用； 3. 细胞内浓度较高，对细胞内细菌如军团菌、沙门菌、分支杆菌等作用良好； 4.与其他抗微生物药无交叉耐药性； 5.半衰期较长（大多在37h或更长）； 6.副作用大多轻微。,2019,-,40,新喹诺酮对G-杆菌的活性,一般说新喹诺酮药物对革兰氏阴性杆菌的活性没有明显增强， 对铜绿假单胞菌的活性可能还不如环丙沙星。,2019,-,41,为何新喹诺酮适合 社区获得呼吸道感染的治疗,对常见致病原的活性 非典型致病原的增多 与-内酰胺大环内酯的比较,2019,-,42,莫西沙星,抗肺炎链球菌活性是环丙的64倍 抗肺炎衣原体活性是环丙的1733倍，红霉素的48倍 抗肺炎支原体活性与司巴沙星相仿 抗厌氧菌活性强于环丙 抗结核分支杆菌活性与利福平相当或略强，尤其对耐S.H株。 无论对内酰胺类和大环内酯类耐药与否，具有优异的临床和细菌学疗效 对多病菌感染的社区获得性肺炎具有高的临床治愈率 临床快速起效,2019,-,43,大环内酯类抗生素的 新用途,2019,-,44,大环内酯类抗生素,特点 1.为快效抑菌剂，影响细菌蛋白合成； 2.细菌对不同菌种间有一定交叉耐药性； 3.抗菌谱窄，主要作用于需氧革兰阳性菌 ； 4.大多不耐酸，在碱性环境中抗菌作用较强；,2019,-,45,大环内酯类抗生素,5.血药浓度一般较低，而痰、皮下组织和胆汁中药物浓度却明显超过血药浓度； 6.主要经胆汁排泄，进行肝肠循环； 7.不易透过血脑屏障； 8.毒性低微，静脉给药易引起血栓性静脉炎。,2019,-,46,大环内酯类抗生素的分类（1）,分 类 代表性药物 外 文 名 红霉素 rythromycin 甲基红霉素 clarithromycin 14员大环内酯 红霉素类 罗红霉素 roxithromycin 氟红霉素 flurithromycyn 地红霉素 dirithromycin 15员环大环内酯 氮红霉素类 阿奇霉素 azithromycin,2019,-,47,大环内酯类抗生素的分类（2）,分 类 代表性药物 外 文 名 吉他霉素 kitaxamycin 罗他霉素 rokitamycin 交沙霉素 jlsamycin 麦迪霉素 midecamycin 16员环大环内酯 醋酸麦迪霉素 miocamycin 螺旋霉素 spiramycin 乙酰螺旋霉素 acetyspiramycin 罗沙米星 rosamycin,2019,-,48,新大环内酯类药代动力学 与红霉素的比较,药 名 剂量（mg） 峰浓度（mg/L） 达峰时间（h） 清除半衰期 （h） 红 霉 素 500 0.32 1.2 1.6 克拉霉素 400 2.1 1.7 4.7 罗红霉素 300 9.110.8 1.6 11.9 阿齐霉素 500 0.40.45 2.0 41.0 氟红霉素 500 1.22 12 8.0 地红霉素 500 0.29 4.0 2050,2019,-,49,14员大环内酯的新用途,1 治疗DPB 2 破坏细菌生物被膜 3 Crohns 病 4 肺纤维化（实验室） 5 支气管哮喘（实验室） 6 阻止癌的转移（实验室） 7 男性生育功能不全？,2019,-,50,氨基糖苷类抗生素,作用机制 进细菌细胞入后，能与30S亚基结合，多环节影响蛋白质合成 耐药机制 氨基糖苷类钝化酶的产生 ；药物累积的减少 ；核糖体结合位点的改变 常用的有庆大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素、乙基西梭霉素及近年国内上市的核糖霉素及小诺霉素等 。,2019,-,51,氨基糖苷类抗生素,特点 广谱，对需氧G菌有强大杀灭作用，对某些G+菌亦有杀菌作用，对厌氧菌几无抗菌作用。对静止期细菌的杀菌力较强。在碱性环境中，其抗菌作用显著增强。与青霉素或头孢菌素合用，有协同作用。对厌氧菌无效。有抗菌素的后续效应（post antibiotic effect),2019,-,52,氨基糖苷类抗生素,据报道，氨基甙类抗生素耳、肾毒性依次为： 耳毒性：庆大西梭妥布巴龙卡那链双去氧卡那丁胺卡那小诺核糖 肾毒性：巴龙、庆大、双脱氧卡那妥布、西梭、小诺丁胺卡那、卡那链、核糖 研究动向：寻找不易受氨基糖苷钝化酶侵袭的化合物。如阿贝卡星。,2019,-,53,常用氨基糖苷类-链霉素,链霉素对结核菌和多数G-菌有较强的抗菌作用，对G+球菌亦有抗菌作用，但较弱，在偏碱环境中抗菌作用强。 2、细菌对链霉素易产生耐药性，链与其他氨基糖苷类多表现单向交叉耐药性，对链霉素耐药后对其他仍敏感，但对其他耐药后对链霉素也耐药。 3、主要用于治疗结核病、鼠疫（首选药）、布氏杆菌病、与青G合用于治疗草绿色链球菌和肠球菌所致心内膜炎、G-杆菌引起的泌尿道感染。 4、除耳毒性、肾毒性、神经肌肉阻滞及过敏反应外，注射链霉素年可出现口唇、面部、四肢麻木感及头晕等。,2019,-,54,主要内容,常用氨基糖苷类-庆大霉素,1 、抗菌谱广，抗菌作用强。对多数需氧G杆菌均有较强抗菌作用，是治疗G杆菌感染的首选药。对绿脓杆菌亦有较强杀菌作用，与羧苄西林合用抗绿脓杆菌感染有协同作用。G+球菌中对金葡菌有效，对耐青霉素或耐头孢菌素株亦有效。 2、耐药性产生较慢，停药后可恢复敏感性。 3、不良反应 前庭功能损伤的发生率较链霉素低，耳蜗损害也较少。肾毒性较链霉素多见。过敏反应较少见。,2019,-,55,常用氨基糖苷类-阿米卡星,阿米卡星为卡那霉素的半合成衍生物,又称丁胺卡那霉素。其抗菌谱较卡那霉素有所扩大，对绿脓杆菌有效。耐酶（钝化酶），对肠道G杆菌和绿脓杆菌所产生的钝化酶稳定。用于对其他氨基糖苷类耐药的细菌感染。 不良反应有耳蜗毒性，肾毒性,2019,-,56,常用氨基糖苷类-妥布霉素,抗菌谱与庆大霉素相似，但对绿脓杆菌作用较庆大霉素强24倍，对庆大霉素耐药者亦有效。 主要用于绿脓杆菌感染，与羧苄西林合用可增强疗效。,2019,-,57,西索米星(sisomicin)和奈替米星,前者的抗菌谱与庆大霉素相近, 抗绿脓杆菌作用较庆大霉素强两倍, 但毒性也是庆大霉素的两倍, 故临床少用。后者是西索米星的半合成品,抗菌谱广。对某些耐氨基糖苷类抗生素的阴性杆菌和耐青霉素类抗生素的金葡菌感染有效。其耳毒性和肾毒性是氨基糖苷类抗生素中最低者。,2019,-,58,氨基糖苷类抗生素投药方法,氨基甙类抗生素是治疗肺炎的常用药物，氨基甙类联合 -内酰胺类治疗重症或耐药细菌肺炎更是值得推荐的方案之一。国外已有大量的动物实验及符合循证医学要求的临床实验结果表明，氨基甙类日剂量一次使用与分二、三次使用相比，疗效没有变化（也有报告认为增加），耳、肾毒性有所减少。动物实验结果表明，阿米卡星日剂量一次使用与二次使用相比，药效相当，血肌酐清除率下降幅度减少，耳蜗外毛细胞缺失率也减少。,2019,-,59,四环素类抗生素,作用机制 主要抑制细菌蛋白质的合成； 引起细菌胞质膜通透性的改变，使胞内核苷酸等重要成分外漏，从而抑制DNA复制。 品种有土霉素、四环素，以及多西环素、米诺环素等半合成四环素类。,2019,-,60,四环素类的适应症,对立克次体、支原体属、衣原体属、非典型分支杆菌属和阿米巴原虫均有抑制作用； 为治疗布氏杆菌病、霍乱、回归热，衣原体感染和立克次体病的首选药； 用于支原体肺炎，以及敏感细菌所致的呼吸道、胆道、尿路感染等。,2019,-,61,氯霉素类抗生素,机制：抑制细菌蛋白的合成 特点： 为快速抑菌剂； 性质极为稳定，脂溶性强； 胃肠道吸收好，易透过血脑屏障； 抗菌谱广，作用于各种需氧和厌氧菌。,2019,-,62,氯霉素类药物的抗菌谱,1.各种需氧和厌氧菌，包括革兰阳性和阴性菌； 2.对螺旋体、军团菌、胎儿弯曲菌、衣原体、肺炎支原体和立克次体具良好作用； 3.对金葡菌和某些肠杆菌科细菌有一定抗菌活性，但对铜绿假单胞菌、沙雷菌、不动杆菌属等耐药。,2019,-,63,林可霉素和克林霉素,机制：抑制细菌蛋白的合成 特点： 为快速抑菌剂，性质稳定，易溶于水 易引起难辨梭菌假膜性肠炎,2019,-,64,林可霉素与克林霉素的适应症,抗菌作用与红霉素相似，但抗菌谱窄。 对大多数G菌以及各种厌氧菌具良好活性 对肠球菌及需氧阴性菌均耐药 主要用于革兰阳性球菌感染、骨髓炎及厌氧菌感染,2019,-,65,多肽类抗生素,特点： 属杀菌剂 抗菌谱不广，但抗菌作用强 毒性多较明显，肾损害尤为突出,2019,-,66,（1）多粘菌素,多粘菌素B和E抗菌谱相似，抗菌活性以前者为强 对绝大多数肠杆菌科细菌（除变形杆菌和沙雷菌属外）及铜绿假单胞菌高度敏感 毒性大，已基本被氨基糖苷类、半合成青霉素和第三代头孢菌素等取代,2019,-,67,（2）万古霉素与去甲万古霉素,万古霉素及去甲万古霉素适用于耐药革兰阳性菌所致的严重感染，特别是甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）或甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）、肠球菌属及耐青霉素肺炎链球菌所致感染；也可用于对青霉素类过敏患者的严重革兰阳性菌感染。 粒细胞缺乏症高度怀疑革兰阳性菌感染的患者。 去甲万古霉素或万古霉素口服，可用于经甲硝唑治疗无效的艰难梭菌所致假膜性肠炎患者。,2019,-,68,（3） 替考拉宁,对革兰阳性需氧和厌氧菌具强大作用，不良反应较万古霉素低，因此可作为万古霉素替代用药,2019,-,69,抗真菌药物,两性霉素B是最强的广谱抗真菌药，尽管毒副作用大，但仍是深部真菌感染的首选药物之一。可采取递增剂量、减少总量及与其他抗真菌药联合等用药方法，或应用毒性较低的两性霉素B脂质体。 三唑类的氟康唑对大部分念珠菌属、隐球菌属、球孢子菌属等有高效，但对曲霉菌多无效，药代动力学特性好，体内活性显著优于体外；伊曲康唑口服吸收好，抗菌谱广，对曲霉菌亦有明显活性。半衰期均达24 h，毒副作用小。5-氟胞嘧啶可用于治疗一般念珠菌和隐球菌感染，或与两性霉素B或氟康唑联用。,2019,-,70,磺胺药与TMP,作用机理： 阻止细菌的叶酸代谢 与TMP联合则使细菌的叶酸代谢遭到双重阻断，对某些细菌有杀菌作用,2019,-,71,磺胺药的特点,口服吸收完全，血药浓度高，组织分布广，主要在肝内代谢灭活 能通过血脑屏障 抗菌谱：具广谱抗菌作用，对溶血性链球菌、脑膜炎球菌、大肠杆菌、伤寒杆菌、志贺菌属等有良好抗菌作用，对卡氏肺孢菌病有特效,2019,-,72,2019,-,73,细菌耐药 - 全球性难题,40-60年代 G(+)菌 葡萄球菌耐药 70年代 G(-)杆菌 绿脓杆菌等 目前 MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌 VRE 耐万古霉素肠球菌 PRP 耐青霉素肺炎链球菌 多重耐药的G-杆菌：绿脓杆菌、 ESBLS 超广谱-内酰胺酶、 经质粒介导的酶 对三代头孢菌素耐药及氨曲南耐药、代表菌株为 大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌 Amp C I型-内酰胺酶、染色体介导,2019,-,74,细菌的耐药机制,产生酶，破坏抗菌药 改变靶位蛋白，降低与抗菌药的亲和力 降低细胞外膜对抗菌药的通透性 对抗菌药的主动外排机制,2019,-,75,-内酰胺类药物的耐药机制,细菌产生-内酰胺酶（80%） 抗生素作用靶位的改变（12%） 抗生素的渗透障碍（8%）,2019,-,76,2019,-,77,类酶（染色体酶、AmpC酶）,持续高产的类酶是G-杆菌产生的，多由染色体介导，由AmpC 基因编码 产生机制：在整个Amp耐药基因组中， AmpD突变，形成稳定的去阻遏作用，从而使AmpC及因自由表达，成为持续高产AmpC酶 易发生产AmpC酶细菌感染的因素： 大量使用3代头孢菌素 长期住院 免疫抑制 高龄 使用导管装置,2019,-,78,类酶（染色体酶、AmpC酶）,多种细菌均可产生，尤其 肠杆菌属（阴沟肠杆菌） 枸橼酸杆菌属（枸橼酸杆菌) 沙雷氏菌属(粘质沙雷） 摩根摩根氏菌属（摩根摩根氏菌） 不动杆菌属,2019,-,79,类酶（染色体酶、AmpC酶）,重要性： 当使用第三代头孢菌素治疗这些细菌感染时，可以选择其自发过度产生-内酰胺酶突变体的危险，造成对全部-内酰胺类药物耐药。 提示：尽量避免使用第三代头孢菌素（即使体外药敏敏感），可以选择第四代、碳青霉烯类、喹诺酮类等非-内酰胺类药物,2019,-,80,超广谱-内酰胺酶,是由G-杆菌的质粒介导的， -内酰胺基因编码的。可以通过质粒在G-细菌之间传播。 同时因其质粒上常携带对其他抗生素的耐药基因，很容易通过接合过程转移到其他菌株，从而出现多重耐药株。 作用机制：水解青霉素类、头孢菌素类的-内酰胺环 主要由肺克及大肠杆菌产生，发生率30%左右。 高危因素：有创操作、之前使用3代头孢（发生率可达25%） 意义：感染了该菌株的患者死亡率明显高于未感染者,2019,-,81,2001年NCCLs规定,对于产ESBL细菌第三代第四代头孢菌素即使体外敏感也要报耐药,2019,-,82,超广谱-内酰胺酶-对策,重在预防、及早治疗在头3天接受适当的治疗，可提高生存率 无菌操作，加强管路护理、隔离病人 合理应用抗生素，减少3代头孢的使用 推荐药物：碳青霉烯类是最可靠的； 酶抑制剂的复合制剂也有效，但需增加剂量； 三代头孢菌素不适于产ESBL菌株感染的治疗； 在中国，喹诺酮类抗生素对大肠杆菌和肺炎克雷伯菌耐药率高，不作为治疗选择。,2019,-,83,金属酶,特点：主要由嗜麦芽产生，与应用广谱抗生素，特别是亚胺培南大量使用有关； 它以天然的外膜通透性差而广泛耐药，对亚胺培南天然耐药 推荐药物： 特美汀+环丙沙星、特美汀+SMZ/TMP、舒普深,2019,-,84,医院重症感染时常见细菌,革兰阴性菌 革兰阳性菌 大肠埃希菌 金黄色葡萄球菌 克雷伯菌 凝固酶阴性葡萄球菌 肠杆菌属 粪肠球菌 枸橼酸杆菌属 链球菌群 绿脓杆菌 棒状杆菌群 鲍曼不动杆菌 嗜麦芽窄食单胞菌,2019,-,85,MRSA,毒力强，寄生者中有30%可发展至感染 首选： 万古霉素单用 或 联合利福平或奈替米星 替代： 壁霉素（替考拉宁、他格适）,2019,-