精神分裂症的诊断与治疗进展课件

精神分裂症的诊断与治疗进展,中南大学精神卫生研究所 刘铁桥 教授/主任医师,精神分裂症的诊断与治疗进展,本讲从以下几个方面介绍 诊断概念的历史回顾 流行病学研究进展 诊断学研究进展 治疗学进展,诊断概念的历史回顾,概念的历时回顾（1）,19世纪中叶欧洲学者将本病不同症状看成独立疾病 Morel(1857)首次应用早发性痴呆一词（demence precoce） E.Hecker(1870)青春型痴呆(hebephrenia) Kahlbaum(1874)紧张症（catatonia） 1896年，Kraepelin对上述观点进行了仔细的观察和分析结合他本人所观察到的妄想痴呆(dementia paranoids)归纳在一起，统称为“早发性痴呆(dementia praecox)”，首次作为一个疾病单元来描述,概念的历时回顾（2）,20世纪瑞士学者E.Bleuler认为本病的中心问题是人格的分裂，建议命名为“精神分裂症” Bleuler认为4A症状，联想障碍(association)，情感迟钝（affective blunting），矛盾意向(ambivalence)，内向性(autism)是本病的基本症状，而幻觉、妄想等症状是附加症状 Bleuler的精神分裂症概念作为一组疾病，其范围比Kraepelin的早发性痴呆要广,概念的历时回顾（3）,法国学者K.Schneider提出了首级症状(first-rank symptoms)的概念，强调症状在诊断中的重要性 1980年，英国学者Crow提出了阴性与阳性精神分裂症的概念，为基础和临床研究起到了一定的指导作用 基于病程和转归，有人建议将本病分为过程性和反应性两类，也有建议分为核心型和周围型的 Kraepelin和Bleuler的理论为分裂症的概念奠定了基础，后来的学者虽有所补充，但基本观点无重大变更 现今的定义：是一组病因未明的精神病，多起病于青壮年，常有感知、思维、情感、行为等多方面的障碍和精神活动的不协调，一般无意识障碍和智能障碍，病程多迁延,流行病学研究进展,流行病学研究进展（1）,流行病学发展过程可分为3个阶段 第一阶段：从20世纪初到第二次世界大战，利用病历资料和重要知情人来确定病例 第二阶段：二战后到20世纪70年代末，通过对社区样本的全部对象直接交谈确定病例 第三阶段：从20世纪80年代开始，改进了抽样方法，使用了有足够信度和效度的筛查工具，建立了统一的诊断标准，采用了标准化的精神状况检查工具，提高了调查资料的科学性和可比性，获得了一些重要的数据和资料,流行病学研究进展（2）,近十年的研究重点在 比较不同人群、不同时间的发病率、患病率和结局 精神病前驱期的作用和性别的影响 共同发病率和死亡率 遗传和环境危险因素等,流行病学研究进展（3）,患病率：人群间和地区间现患率的差异可以了解发病变异和有关危险因素。国际诊断审查组织得出一年的非情感性精神病的患病率估计为0.5 （Kesser 1994） 发病率：对研究病因和危险因素能提供十分有用的线索。到目前为止，只有WHO(1992)的调查采用了标准的病例发现和评估方法，在8个集中地区的发病率资料表明，不同人群中的发病率有着惊人的相似，这个结果对公认的环境因素和遗传因素的影响提出质疑 移民流行病学资料：少数几个研究表明出生在英国加勒比海的黑人分裂症的发病率高，英国一个地区少数民族的发病率高于白人，对南美北部的荷兰移民的研究亦有类似结果 分裂症的发病趋势：至今为止，多数报道发病率下降，但有人认为多种因素可导致假阳性结果,流行病学研究进展（4）,Goldner等（2002）综述了19802000年有关分裂症的患病率和发病率的研究资料结果如下： 18岁以上人群的年患病率为0.34，终生患病率为0.55，不同研究间的结果差异达到25倍。 15岁以上人群的年发病率为11.1/10万，不同研究的结果差异达到25倍。 由于对既往资料进行荟萃分析在方法学上可能靠不住，因此对既往报告过高或过低的人群应采用精选的样本和诊断技术重新调查，同时对一些特别的危险因素要进行专门研究，以增强结果的准确性,流行病学研究进展（5）,发病危险因素 多数研究支持产科并发症是导致发病的危险因素 出生季节和母怀孕期病毒感染因素：结果不肯定 童年及发病前的性格因素：前瞻性队列研究证实分裂症病人病前存在行为障碍，较多的生长发育异常，语言和教育问题，社交障碍等。 性别：一致的发现是女性的发病年龄较男性晚23年。另有研究发现男性脑畸形而导致发病的机率增加，女性预后较男性为好，因此，有人提出了雌激素有保护作用的假说（Hafner等1993） 文化因素：至今没有哪一个人群或那一种文化被证实不存在精神病。WHO的研究发现，发展中国家病人的预后好于发达国家，其可能原因是不同文化的信仰、期望、社会支持系统不同，也可能是由于尚未辩明的病因影响中枢神经系统的功能所致,流行病学研究进展（6）,预后影响因素 了解影响预后的因素，促进有利于预后的因素，减少不利于预后的因素是我们制定干预策略的基础 治疗时间：接受治疗前病期达到2年与病期不足10周的病人相比，前者对药物治疗的反应率要降低约20% (Liebeman 1997） 性别：男性比女性罹患更多的神经发育障碍有关，雌激素保护 神经发育：如大脑结构性异常、儿童期智商低等，也是神经发育损害的指征 人际关系、职业功能等：良好的社会关系、高水平的社会支持和大家庭有助于疾病康复,流行病学研究进展（7）,疗效巩固与维持治疗 首次发作后1年的复发率15-35%，2年复发率为30-60%（Birchwood 等 1997）。 维持用药的患者复发率少2-10倍。在一项回顾性研究中，药物疗效较好的患者，停药6-24个月内复发率为75%（Kane等1990）。 抗精神病药的剂量应每6个月减少20%，直到减至最小维持量 社会心理因素会影响病人如何对待自己的疾病，至少能部分决定病程和预后,流行病学研究进展（8）,一般认为（Lieberman1996，Van Os 1996），提示预示预后良好的因素有 良好病前适应能力 已婚 女性 急性起病和丰富的精神病性症状 情感性症状和有情感性疾病家族史 有明显的诱发因素 居住于低情感表达家庭内 及早治疗，坚持服药,流行病学研究进展（9）,而提示预示预后不良的因素有 男性或起病年龄小或慢性起病 精神分裂症家族史 长期未治疗 CT或MRI有大脑结构异常 儿童期较差的社会功能 儿童期智商低和/或未受良好教育,流行病学研究进展（10）,病程与结局 Mason(1995)一项13年的前瞻性群组研究：52的病人在最后2年里没有精神病性症状，然而83的病人有不同程度的症状性或社会功能性损害，或持续接受不同形式的治疗，或死亡，此结果与其他同类研究结果类似( Shepherd 1989) Lieberman（1997）通过生存分析观察到：分裂症1年内缓解率为87%。达到缓解的平均时间为27周。5年随访78%的患者有过一次或更多发作 概括：约20的首发病人在612个月内能恢复，且在其后的45年无复发。约2/3的病人能获得较满意的社会功能。,流行病学研究进展（11）,发病前5年是疾病的活跃期，也是干预的关键期，此期干预质量的好坏，将直接影响到长期结局。大多数的再住院也发生于此期，而首次发作后的前3年是疾病容易恶化的时期 多数病人，每一次复发病情将进一步恶化，对治疗反应差，故应尽量减少复发。总体来讲，随时间发展，阳性症状日益不明显，而阴性症状日益突出 不需再住院者只占1040(McGlashan 1992，Engelhardt 1982),精神分裂症的诊断学研究进展,诊断标准的制定（1）,建立统一的诊断标准具有以下意义： 使不同国家与地区之间，各种学术观点流派之间有了相互交流的共同“语言” 将临床表现与病程特征基本相同的病例分为一类，而将临床表现与病程显著不同的病例划归不同类别，有利于预测不同的疗效与预后，探索不同的病因 采用统一的诊断标准与分类方案，能增强科研资料收集的一致性和科研结果的可比性，亦有助于教学方案与教学计划的趋同,诊断标准的制定（2）,1948年国际疾病、外伤、死因分类手册第6版（ICD6），首次列入精神疾病一章，共有26种精神疾病的病名 以后于1957、1966、1975年出版了疾病及有关问题的国际分类第79版，即ICD7ICD9 1992年公布的ICD10，将精神疾病划分为10大类（编码为F00F99），部分编码尚未使用，以便今后扩充内容而不影响全局 ICD-10的重大进步是接受了DSM制定诊断标准的作法，对每种精神疾病都列出了诊断指南和鉴别诊断要点,诊断标准的制定（3）,ICD10与DSM分类系统不同的地方： 1继续在临床诊断指南中使用单轴诊断，但为推行多轴诊断准备制定方案。 2对分裂症的病程标准定为一个月（DSM要求6个月，其中症状充分显现期必需一个月以上），从而不接受分裂样精神病的诊断；将偏执性精神病的病程标准定为3个月，而不是DSM的一个月。,诊断标准的制定（4）,3不将疾病严重程度或社会功能损害程度列为诊断标准之一。 4继续保留分裂症单纯型，将潜隐型更名为分裂形式障碍，与分裂情感性精神病一起，仍归于精神分裂症、偏执性及其他精神病性障碍这一大类。 5在神经症性、应激相关与躯体形式障碍一章中，增加了临床常见的混合性焦虑抑郁障碍这一诊断；在其他神经症中保留了神经衰弱的诊断位置。,诊断标准的制定（5）,CCMD系统修订的总体原则如下： 以ICD系统为基础，多数疾病的命名、分类、诊断标准尽量与ICD10保持一致，同时参考DSM系统的一些优点 根据我国的实际情况在精神分裂症这一大类中增加了一些短暂性精神障碍的诊断和分类内容；增加了精神医学司法鉴定常用的一些精神疾病诊断名称；保留“与文化密切相关的精神障碍”即恐缩症、气功与迷信巫术所致精神障碍的暂时独立的分类学位置；继续保留神经衰弱在神经症中的分类学位置，而将癔症从神经症中分离出来，另列一病，与应激相关障碍、神经症归为一大类；将抑郁性神经症归于心境障碍类，等等 在诊断标准概念的文字叙述与疾病命名上，始终注意简明精炼的原则，对儿童少年期精神障碍的分类，继续采取精简的原则,ICD-10、DSM-IV和CCMD-3 关于分裂症诊断标准的对比分析（1）,DSM-TR中没有精神分裂症后抑郁、单纯型、其他型的分类条目；将ICD10中的未定型（F20.3）和未特定（F20.9）的精神分裂症归置于DSM-TR中的未分化型（295.90） DSM-TR将ICD-10中急性短暂的精神病性障碍中的分裂样精神病放在精神分裂症的条目下（295.40） CCMD-3将ICD-10中的精神分裂症后抑郁（F20.4）和精神分裂症残留型（F20.5）归于第四类编码，分别编码为（20.x1）和（20.x3）；将其他型（F20.8）和未特定（F20.9）合并为一项，即其他型或待分类的分裂症（20.9） 对单纯型精神分裂症的诊断：ICD-10规定病期1年以上，CCMD-3要求2年以上。DSM-TR没有此型诊断 关于病期：DSM-TR要求病期半年以上，CCMD-3和ICD-10只要求符合症状标准1月以上,ICD-10、DSM-IV和CCMD-3 关于分裂症诊断标准的对比分析（2）,分裂型障碍（F21）：DSM-TR和CCMD-3均没有ICD-10中分裂型障碍（F21）的分类条目。 持久的妄想障碍（F22） DSM-TR要求非怪异的妄想持续一个月，而ICD-10和CCMD-3要求持续3个月 ICD-10将持久的妄想障碍（F22）分为妄想性障碍（F22.0）、其他持久的妄想性障碍（F22.8）及持久的妄想性障碍,未特定（F22.9）三类，而DSM-TR与CCMD-3未再细分,ICD-10、DSM-IV和CCMD-3 关于分裂症诊断标准的对比分析（3）,关于急性短暂性精神病性障碍（F23） ICD-10将F23分为六类。而DSM-TR只用了一个编码298.8，没有进行症状表现上的细分，但要求注明起病前有、无明显应激因素；是否产后4周内起病 DSM-TR将ICD-10中的分裂样精神病（F23.2）放在精神分裂症项下（295.40）。 CCMD-3包括四类别：分裂样精神病（22.1），旅途精神病(22.2)，急性妄想发作（22.3）单独列出，将剩下的都归为其他或待分类的急性短暂性精神病（22.9）。,诊断标记（1）,探索可以识别分裂症和其他精神病的生物学特征（标记）具有以下好处： 了解正常生化或解剖变化与潜在的病理生理学机制的关系； 增加诊断疾病的准确性； 提高对病人亲属发病风险估计的准确性； 协助解决疾病的异质性； 识别有生物学意义的临床亚型。,诊断标记（2）,而作为一种疾病的易患标记应具备 对某一疾病的特异性 状态的稳定性 可遗传性,诊断标记（3）,注意障碍 连续作业测验（CPT）是检查注意障碍的常用方法，大量研究表明注意障碍可能作为分裂症的生物学标记。理由是： 与临床病态无关，缓解和未缓解的病人注意障碍相似 药物能改善注意障碍但不能使它正常 对于双亲均为分裂症的子女，注意障碍在病前就已出现，并持续到病后 有家族遗传性 有特异性，不同于其他疾病所致的注意障碍 在未发病的儿童中，可以预测其后认为与分裂症有关的行为障碍,诊断标记（4）,眼跟踪研究 大量研究表明，分裂症的眼跟踪轨迹存在显著异常，表现为跟踪值低，追捕性扫视幅度增大和频率增加以及扫视侵入。这些表现在分裂症病人中具有特征性，可以认为是一个较为肯定的生物学标记,诊断标记（5）,事件相关电位 P50、P300，REP是研究较多的认知电位。比较一致的发现是分裂症病人P300波幅降低，且认为与阴性症状相关。Strik指出P300波幅减低和两侧不对称被认为是分裂症的典型发现。 P50主要反应中枢系统的抑制功能，也有一些研究发现分裂症患者存在P50抑制，如Cadcnhead等（2002）认为P50的抑制反映了分裂症谱系障碍的一般特征（如分裂型人格）。但能否作为一种生物学标记，尚需更多的研究,诊断标记（6）,G-蛋白检测 G-蛋白是突触后信息转运的关键因素，也涉及抗精神病药物产生作用的生化机制。 G-蛋白检测能区分不同类型的重性精神病。 已有的资料支持将G蛋白测量作为一个精神病生化诊断的状态依赖标记（state-dependent markers），作为治疗反应生化监测辅佐指标（Schreiber等2003）。,诊断标记（7）,Lieberman检测了首发分裂症患者的生物学指标和临床参数，发现： 对哌甲酯的心理行为反应（59%） GH分泌异常（50%） 异常的脑形态（31%） 眼跟踪运动异常（51%） 作者认为，以下改变与精神分裂症高度相关 GH分泌异常与对哌甲酯的心理行为反应：反映了多巴胺激动的神经活动增强 GH对阿扑吗啡的反应减低和第三脑室扩大：反映了垂体前叶异常。 颞叶内侧和第三脑室形态异常而眼跟踪运动正常，则提示这些病理生物学特征由不同的过程所介导。,诊断标记（8）,Sarfati等（2002）综述有关文献后认为，到目前为止，虽有一些认知标记表明是一种持久的病理学特征，但尚未发现一种肯定的认知指标能作为高危个体需要接受治疗的指标。,精神分裂症的治疗学进展,精神分裂症治疗历史回顾,中世纪的驱魔疗法 本世纪初期的心理分析治疗 1918年发明发热疗法 1920S的白质切除术 1933年电休克治疗 1937年胰岛素休克疗法 1952年CPZ的问世 1960时代氯氮平的出现 1990时代以利培酮为代表的各种新型抗精神病药物 可以说，一部有关分裂症的治疗史，就是一部人类认识精神疾病的历史。,与临床治疗有关的一些观念的转变,传统的观点认为：分裂症是一个进展性疾病，多表现为迁延不愈的病程，以阴性和阳性症状为主要表现，其发病机制主要是中脑边缘系统DA功能亢进，药物不能彻底消除症状。 现今的观点认为：精神分裂症存在阴性、阳性、情感和认知功能损害四大类症状，其病程并非均为慢性，发病机制涉及遗传、神经发育、神经生化异常以及环境因素等。 对分裂症结局的评定强调多维性：兼顾症状改善、社会功能改善、生活质量等方面,传统抗精神病药治疗50年结论（1）,1998年，美国马利兰大学精神分裂症结局研究组（ SPORT）综合有关传统抗精神病药物治疗分裂症近50年的资料，得出了以下结论： 1能缓解约70%的急性期精神分裂症病人的阳性症状，绝大部分起效期限是用药的最初6周，少部分病人要12-18周。 2CPZ治疗的最佳剂量为400800mg/天，其它药物可根据效价比折算，初发病人可适当减量（300500mg/日）。 3快速神经阻滞剂化（rapid neuroleptization）较标准剂量无任何益处，只能增加副作用。持续低剂量给药，靶症状给药，间歇给药不可取。,传统抗精神病药治疗50年结论（2）,4维持治疗能减少阳性症状复发，一年随访表明，非药物维持组较药物维持组复发率高23倍 5在控制精神分裂症阳性症状方面，各种抗精神病药物的疗效无明显差异，影响临床医生选药的因素主要是副反应大小和病人的躯体状况 6血药浓度与疗效存在量效关系，多数药物存在治疗窗，超过上限疗效不增加而副反应增加，低于下限常不能达到满意疗效 7抗帕金森综合征药物能有效减少EPS发生，但应用时要权衡利弊，一般不主张预防给药,传统抗精神病药治疗50年结论（3）,8经典抗精神病药对阴性症状几无疗效，不能改善认知功能。 9.ECT在控制精神症状方面有效，但较药物治疗略差；神经阻滞剂合并ECT是否较单用ECT或单用神经阻滞剂更为有效，尚无定论；对某些难治病人，ECT不失为一种有效的选择，其“靶症状”为紧张症状，情感症状及病期较短（一般短于1年）的病人，对慢性病人难以奏效。,传统抗精神病药治疗50年结论（4）,10.辅助药物与精神分裂症的治疗总结如下： （1）苯二氮卓类：大多认为从缓解焦虑紧张及减轻症状方面，约3050%的病人有较好的反应。Wolkwitz（1990）对30个研究报道进行荟萃分析后认为，加用此类药物较单用神经阻滞剂有效。 （2）卡马西平：比较肯定的结论是，神经阻滞剂配用卡马西平对具有精神运动性兴奋、攻击、冲动、暴力的分裂症病人能提高疗效。 （3）锂盐：大多研究认为加用锂盐对情感症状较明显或单用神经阻滞剂无效的部分病人能提高疗效。 （4）抗抑郁药：对阳性症状无效。对阴性症状的疗效不肯定。大多认为，假如病人不是在急性发作期和症状活跃期，加用抗抑郁药对有抑郁症状的精神分裂症病人是有效的，不会使精神症状恶化。 （5）其它：已有的资料表明，丙戊酸盐、钙通道阻滞剂、可乐宁、受体阻滞剂、拟多巴胺类物质等对分裂症病人的总体疗效不大。,分裂症药物治疗推荐策略（1）,基于上述结论以及目前新型抗精神病药物的应用，该结局研究组推荐了以下治疗策略，值得借鉴。 1分裂症病人急性发作期，抗精神病药物应作为首选治疗措施。急性期治疗至少6周，不应采用快速神经阻滞剂化和超大剂量的药物治疗。 2各种抗精神病药物在控制阳性症状方面总体疗效相当，医生选药应根据病人对药物的依从性，个体对药物的反应，副作用大小及长期计划而定。,分裂症药物治疗推荐策略（2）,3以下情况应作血药浓度监测 （1）病人对常用剂量的神经阻滞剂反应不佳时 （2）医生对鉴别药物副作用与精神症状有困难时 （3）合并用药可能影响药代动力学时 （4）儿童、老年病人、躯体疾病病人，药代动力学有变化时 （5）当怀疑病人有藏药行为时,分裂症药物治疗推荐策略（3）,4.预防性给予抗帕金森氏药不可取，应用时应考虑病人的躯体状态，既往EPS的发生情况 5.急性症状控制后药物维持治疗至少一年，维持量折合CPZ300600mg/日，维持量不宜过少；如病人为首次发作，且在一年的维持治疗期间无阳性症状及复发迹象，可试行停药观察方案；对目前症状控制良好已一年，但既经有1次或多次发作的病人，应长期维持治疗，除非有不可耐受的副作用及某些禁忌证的出现。 6.靶症状给药或间歇给药方法不可取；对拒绝口服用药或乐于接受长效药物治疗的病人，长效药物可作为首选维持治疗方案。,分裂症药物治疗推荐策略（4）,5对两种传统药物治疗反应不佳的病人应改用氯氮平等新型抗精神病药物治疗；对两种不同的抗精神病药物疗效不佳，病人表现持续的精神病性症状和攻击行为，或病人有不能耐受的副反应时，应改用氯氮平等新型抗精神病药物治疗。 6如病人持续出现焦虑、抑郁和敌意等症状，尽管抗精神病药物对阳性症状控制较好，辅助用药是合适的。,分裂症药物治疗推荐策略（5）,7病人已接受合适的抗精神病药物治疗，甚至包括了氯氮平等新型抗精神病药物，但仍表现持续的阳性精神病性症状，应合用前条所述的辅助药物或电抽搐（ECT）治疗，亦可单独应用ECT治疗。病人应用ECT的指征：病期不足1年；尽管病期超过1年，但病人处于急性发作早期；有明显的情感症状和紧张症症状。精分症病人接受ECT治疗一般不应超过12次。,新型抗精神病药物,传统药物的缺陷,对原发的阴性症状几乎无效 约30%的病人无效或疗效不佳 2030%的病人即使维持用药仍出现复发 约75%的病人会出现或轻或重的EPS 约2/3的病人治疗依从性不佳 传统抗精神病药物和抗胆碱能药物可进一步损害认知功能，影响社会康复 分裂症长期治疗的主要问题是治疗依从性低（仅30-40%），其原因主要与与EPS等副作用和病人的主观不适感有关 基于上述原因，精神药理学家一直在探索疗效更确切、副作用更少的抗精神病药物,新型药物共同药理特点,可分为两种类型：一类是结构与氯氮平相似的（如奥氮平和奎硫平），另一类是结构异于氯氮平但受体作用类型相似者（如利培酮、ziprasidone等）。 氯氮平与5-HT受体亲和力较高（尤其是5-HT2A、5-HT6和5-HT2C以及较弱的5-HT1结合力），对1、M1、H1、2也有一定的亲和力。对D4受体亲和力高，对D2、D1、D3受体有中等亲和力。奥氮平的受体结合机制与氯氮平相似，但对D1、D2受体亲和力较高。 第二类：称为5-HT-DA平衡拮抗剂。对2肾上腺素受体也有显著的亲和力，但sertindole和ziprasidone对D1受体的亲和力高于利培酮。 aripiprazole具有独特药理机制：对5-HT1、D1受体部分激动作用；对5HT2、D2为阻断作用；为DA/5HT系统稳定剂；小剂量增加海马、前额叶DA的释放；大剂量增加伏隔核区DA的释放（有人称之为第三代抗精神病药）,新型药物的药效特点,对阳性、阴性症状有效 改善认知功能（？） EPS发生率低，TD发生率低,新型药物改善认知功能,Palmer（1997）认为，85%以上的精分症有认知功能损害。 定义：认知功能是感知、思维和学习的能力，是完整大脑的基本功能。 认知功能包括： 智力 计划和对环境的反应 解决问题 迥避危险 从经验中反馈和学习 预测结果 有效执行任务,药物对认知功能的损害原因,抗胆碱能作用 抗巴金森氏征药 抗精神病药的内源性抗胆碱能作用（M1受体阻断） 经典药物如CPZ、甲硫哒嗪，新型药物如氯氮平、奥氮平等。 镇静作用 与H1受体阻断有关，降低觉醒水平，损害工作记忆 前额叶D2阻断 降低注意广度，瞬间记忆和短期记忆,药物的选择: 以阳性症状为主的复发患者,Expert consensus guidelines, Kane et al. J Clin Psychiatry 2003,复发者 口服利培酮 口服阿立哌唑 口服齐哌西酮 口服奥氮平 肌注长效非经典抗精神病药 口服奎硫平 口服氯氮平 肌注长效传统抗精神病药 口服高效价传统抗精神病药 口服中等效价传统抗精神病药 口服低效价传统抗精神病药,药物的选择: 兼有阳性症状 和阴性症状的首发患者,Expert consensus guidelines, Kane et al. J Clin Psychiatry 2003,首发患者 口服利培酮 口服阿立哌唑 口服齐哌西酮 口服奥氮平 口服奎硫平 肌注长效非经典抗精神病药 口服高效价传统抗精神病药 口服中等效价传统抗精神病药 口服氯氮平 口服低效价传统抗精神病药 肌注长效传统抗精神病药,药物的选择：兼有阳性症状 和阴性症状的复发患者,Expert consensus guidelines, Kane et al. J Clin Psychiatry 2003,复发 口服利培酮 口服阿立哌唑 口服齐哌西酮 口服奥氮平 肌注长效非经典抗精神病药 口服奎硫平 口服氯氮平 肌注长效传统抗精神病药 口服高效价传统抗精神病药 口服中等效价传统抗精神病药 口服低效价传统抗精神病药,因依从性差而复发的患者的治疗策略,Expert consensus guidelines, Kane et al. J Clin Psychiatry 2003,换用长效肌注非典型抗精神病药 换用长效传统抗精神病药 (如氟哌啶醇癸酸酯) 加用长效肌注非典型抗精神病药 换用其他口服抗精神病药 加用长效传统抗精神病药 (如氟哌啶醇癸酸酯) 加用附加治疗药物 加用另一种口服抗精神病药,对治疗部分依从患者的用药策略,Expert consensus guidelines, Kane et al. J Clin Psychiatry 2003,换用长效肌注非典型抗精神病药 换用长效传统抗精神病药 (如氟哌啶醇癸酸酯) 加用长效肌注非典型抗精神病药 不调整药物；强化心理社会干预 换用未曾用过的口服抗精神病药 常规监测血药浓度 加用长效传统抗精神(如氟哌啶醇癸酸酯) 加用另一种口服抗精神病药,10种第二代抗精神病药物的疗效,-0.30,-0.20,-0.10,0.00,0.10,0.20,0.30,0.40,0.50,0.60,0.70,氯氮平,阿米舒必利,利培酮,奥氮平,左替平,舍吲哚,阿立哌唑,喹硫平,齐拉西酮,瑞莫必利,效应 (d),第二代药物,第一代药物,Davis JM, Chen N, Glick ID. Arch Gen Psychiatry. 2003(June);60(6):553-564,Blin Phanjoo Singer HGDV Wetzel Chiu Dieterle Guirguis Peuskens Kostakoglu Keks McCreadie Nishizono Fischer-C. Loza Cooper Overall effect: z=0.39, p=0.7,2/21 4/21 0/9 1/9 7/20 6/20 1/27 2/12 3/20 5/21 4/33 0/31 11/20 9/20 1/22 2/28 16/101 13/100 1/20 4/10 16/73 10/71 1/30 1/31 28/60 24/52 16/110 19/113 13/27 5/14 5/53 4/53 125/646 109/606,100 133 196 232 250 300 350 375 384 388 404 440 450 460 465 532,Comparator Doses Below 600 mg/Day CPZ,出现至少1次EPS的患者人数,-0.9,-0.4,0.1,Favors Conventional Drug,Favors SGA,新型药物 n/N,传统药物 n/N,Mean Comparator Dose,危险度差异 (95随机可信区间),Leucht S, Wahlbeck K, Hamann J, Kissling W. Lancet. 2003(May 10);361(9369):1581-1589,-0.9,-0.4,0.1,Favors 传统药物,Howanitz Leon Gelenberg Xu Claghorn Hong Conley Shopsin Overall effect: z=-4.83, p0.001,4/24 4/18 9/25 17/25 0/7 4/8 4/30 16/28 9/75 19/76 2/21 7/19 12/42 21/42 0/13 5/12 40/237 93/228,600 600 606 693 795 1163 1200 1333,Mean Comparator Doses 600 mg/Day CPZ,新型药物 n/N,传统药物 n/N,Favors 新型药物,Mean Comparator Dose,危险度差异 (95随机可信区间),出现至少1种EPS患者的人数(续),Leucht S, Wahlbeck K, Hamann J, Kissling W. Lancet. 2003(May 10);361(9369):1581-1589,无临床显著改善患者的人数,Blin Phanjoo HGDV Chiu Peuskens Kostakoglu Keks McCreadie Nishizono Fischer-C. Loza Cooper Chouinard Overall effect: z=-2.34, p=0.02,4/21 10/21 3/9 6/9 10/27 11/12 25/33 20/31 35/101 48/100 13/20 9/10 58/73 57/71 17/30 13/31 45/60 42/52 33/110 46/113 24/27 14/14 14/53 29/53 14/20 9/21 295/584 314/538,100 133 232 300 384 388 404 440 450 460 465 532 555,Comparator Doses Below 600 mg/Day CPZ,新型药物 n/N,传统药物 n/N,均值 Comparator Dose,危险度差异 (95随机可信区间),-0.9,-0.4,0.1,Favors 传统药物,Favors 新型药物,Leucht S, Wahlbeck K, Hamann J, Kissling W. Lancet. 2003(May 10);361(9369):1581-1589,无临床显著改善患者的人数(续),Leucht S, Wahlbeck K, Hamann J, Kissling W. Lancet. 2003(May 10);361(9369):1581-1589,Favors Conventional Drug,8/25 10/25 3/7 7/8 15/21 19/19 39/42 42/42 88/126 137/142 3/13 3/12 156/234 218/248,Leon Gelenberg Hong Conley Kane Shopsin Overall effect: z=-2.90, p=0.004,600 606 1163 1200 1200 1333,Comparator Doses 600 mg/Day CPZ,新型药物 n/N,传统药物 n/N,Mean Comparator Dose,危险度差异 (95随机可信区间),-0.9,-0.4,0.1,Favors SGA,关于体重增加的荟萃分析,体重增加 (公斤),Allison DB, Mentore JL, Heo M, et al. Am J Psychiatry. 1999(Nov);156(11):1686-1696,72 小时至10周的研究,氯氮平,奥氮平,喹硫平,舍吲哚,氯丙嗪,氟哌啶醇,氟奋乃静,齐哌西酮,阿米舒必利,硫利达嗪,利培酮,新型抗精神病药物的代谢异常,Consensus Dev. Conference on Antipsychotic Drugs 27(2): 596-558,药物 体重增加 糖尿病风险 血脂异常,+ = 加重； -/ + 无差别； D = 结果有矛盾. * 药物，缺乏长期数据,Favours conventional drug,一年的复发率研究: 新型药物与传统药物比较,Leucht et al. Am J Psychiatry 160: 1209-1222, 2003,精神疾病的复发风险很高,n=104 首发精神分裂症患者 *年 自上次发作后,Robinson D, et al. Arch Gen Psychiatry 1999;56:2417,病情长期控制后停药的复发率,Modified from Kane 1987,研究者 人数 改善的时间 停药后的跟踪时间 复发率 (年) (月) (%) Hogarty et al. (1976) 41 2 - 3 12 65 Johnson (1976) 23 1 - 2 6 53 Dencker, Lepp and Malm (1980) 32 2 24 94 Cheung (1981) 30 3 - 5 18 62 Johnson (1979) 60 1 - 4 18 80 Wistedt (1981) 14 1/2 12 100 Odejide and Aderounmu (1982) 70 1 12 56 小结 270 X = 73,UCLA 康复的标准,康复的标准必须同时满足4个方面 症状缓解 恰当的角色功能 在无监督的情况下完成日常生活的自理 社会交往能力良好 每个方面的改善必须同时持续2年以上,药物治疗的一些特殊问题,老年分裂症患者治疗(1),1.老年患者生理特点、血流量变化、器官功能的减退影响药物的吸收、分布、代谢和排泄。 2.老年患者用药，安全性是考虑要点。 3.是否合并其他疾病和药物，注意药物相互作用。 4.有条件的话，首选利培酮、奥氮平、奎硫平等。 第一代药物宜选对器官功能影响较小的药物，如 奋乃静、氟哌啶醇、舒必利等，须注意EPS。,老年分裂症患者治疗(2),单一用药：用药个体化须加以强调。 起始量约为年青患者的1/4，缓慢滴定加量至有效剂量。 慎用长效制剂。 加强不良反应监测：过度镇静、意识障碍、EPS、TD、滑倒、EKG变化、肝功改变、便秘、尿潴留（注意前列腺肥大）、视力模糊、吞咽困难等,儿童精神分裂症患者的治疗,宜采用药物、心理、家庭、环境等综合治疗 小剂量开始、缓慢加到有效剂量，病情缓解 后可缓慢减量，重视巩固维持治疗，疗程可能需2-3年以上 不宜不规律用药、避免骤加骤减药量 首选疗效肯定、不良反应轻的药物,孕期精神分裂症患者,荟萃分析：先天畸形的基础发生率为2.0%；服用抗精神病药物的母亲，胎儿先天畸形的发生率为2.4% 建议精神病性症状严重或慢性、衰退性患者，或服用大剂量药物的患者不宜妊娠 苯二氮卓类药物可致胎儿心搏异常、新生儿出现戒断症状 有专家建议在权衡风险收益后可选择奋乃静、利培酮、奥氮平、奎硫平等药，以最小有效量治疗。但第1-3个月须完全停药,合并躯体疾病的精神分裂症患者,注意躯体疾病时相关器官和系统的损害，可能加重抗精神病药物引发的不良反应。尽可能选用对器官损害小而疗效肯定的药物，如奋乃静、氟哌啶醇、利培酮、奥氮平、奎硫平等。 注意药物间的相互作用。 降低剂量。 避免使用强抗胆碱能、肾上腺素能作用的药物。,药物相互作用,抗精神病药物与酒精：增强中枢抑制作用、认知功能减退。加重EPS，引发呼吸抑制、低血压、肝毒性。 抗精神病药物与锂盐：增加发生意识障碍、恶性症候群的危险、加重EPS、降低氯丙嗪、氯氮平的药物浓度。 与卡马西平、TCAs、SSRIs等影响酶活性。 与MAOIs：增加恶性症候群的危险、增加抗 胆碱能样不良反应和EPS的发生。,关于联合用药（1）,联合用药的原因 交叉滴定 (维持有效治疗或换药) 医疗机构间缺乏沟通 患者/家属的选择 增效 加快起效 针对不同的症状、不同的症状群 降低副反应 不同的给药途径,关于联合用药（2）,对联合用药的顾虑 过量用药 增加 (近期或远期) 不良反应 药物相互作用 死亡率增高 增加不依从风险 难以判断原因还是结果 费用 缺乏证据,高泌乳素血症（1）,泌乳素的调节-药物作用 使PRL水平上升的药物： 萝芙类（如利血平）药物阻抑下丘脑作用 精神药物如氯丙嗪,利培酮，舒必利，阻断多巴胺受体部位 甲基多巴阻碍多巴转化为多巴胺使PRL水平升高 降低PRL的药物： 溴隐亭（bromocryptine）类药物和阿朴吗啡（apomorphine）可能直接作用于垂体分泌PRL的细胞，抑制其分泌功能 多巴胺可能通过促进下丘脑泌乳素抑制因子的作用，使PRL水平下降,高泌乳素血症（2）,处理 药物减量或换药 试用用溴隐停1.25mg每日一次，每4日增加1.25mg后，直至2.5mg每日2次连续治疗，泌乳可于数周内消失，一般2个月内恢复排卵月经 用药半年后复查PRL，如果正常，可逐渐减量，大约每12个月减少日剂量1.25mg，直至每日1.25mg，此时再复查PRL一次，如仍正常，以后可以此剂量维持，但仍需每年复查PRL,高泌乳素血症（3）,人工周期疗法： 一方面诱发月经，同时防止性器官萎缩 给药法：倍美力0.625mg 2528天，末1014天同时给安宫黄体酮4mg 避免用口服避孕药 维生素B6 作用机理可能是：作为多巴胺脱羧酶的辅酶，使下丘脑神经元中多巴转化为多巴胺，刺激泌乳素抑制因子而抑制PRL分泌 给药法：200600mg日，可较长期应用,对氯氮平治疗无效的处理（1）,难治性分裂症中有40%-70%的病人对氯氮平无反应。被称为氯氮平无反应者或是超抵抗者。 T.Constanti综述了1978-2005年所有的关于氯氮平治疗无效的增效策略 增效治疗分为6类：心境稳定剂；抗抑郁药；电疗和重复经颅磁力刺激；谷氨酸类物质；脂肪酸补充物；苯二氮卓类。,对氯氮平治疗无效的处理（2）,心境稳定剂 氯氮平和丙戊酸联用在临床中广泛应用，但并无对照研究评估联用对精神病性症状的有效性 接受两药联用的理由是：稳定心境（45.5%），预防癫痫发作（21.8%），抗惊厥（9.1%）和治疗难治性精神病（10.9%） 主要副作用：镇静（61.8%），肝功能异常(23.6%)，遗尿（9.1%）和呕吐（9.1%） 结论：在氯氮平的基础上加用丙戊酸看起来是常见的临床实践，但这只是基于少量的关于其有效性和安全性方面的科学资料,对氯氮平治疗无效的处理（3）,卡马西平 导致全血细胞减少症，恶性综合症和作为神经毒性早期症状之一的扑翼样震颤。这种联合的患者中有发生严重（最终致命）骨髓抑制的可能。 卡马西平能通过CYP3A4HE CYP1A2加强氯氮平的代谢，从而降低氯氮平的血浆水平。 没有找到两药联合的临床试验，很可能是这种联合有严重的血液学风险。,对氯氮平治疗无效的处理（4）,锂盐 锂盐和氯氮平联合预防氯氮平导致的中性粒细胞减少症。锂盐可能减低氯氮平治疗后骨髓抑制的发生率。 锂盐的血浆水平在逐渐减少氯氮平的用量后仍可能增加并可能导致神经毒性 这种联合被认为有效，不过仔细分析后发现有效主要针对情感性症状、攻击行为或是抗精神病药效的强化，而并不是针对精神分裂症状。,对氯氮平治疗无效的处理（5）,拉莫三嗪 拉莫三嗪是谷氨酸盐过度释放的突触前抑制剂和Na+通道拮抗剂。精神分裂症的谷氨酸功能亢进假说可能有突触前的基础。 一项交叉双盲安慰剂对照研究的结论是，氯氮平拉莫三嗪的联合优于氯氮平安慰剂组。 尽管氯氮平拉莫三嗪治疗对阴性症状的影响系数不大（0.7），但这引起我们对于这项治疗临床重要性的关注。,对氯氮平治疗无效的处理（6）,托吡酯 （Topiramate） 托吡酯已被提出用于预防氯氮平导致的体重增加和癫痫发作，但有2个病例报告指出在附加托吡酯治疗后有4位患者的精神病恶化，还有1位患者出现白细胞减少症。 对氯氮平抵抗者逐渐加用托吡酯 （达300mg/d）治疗的唯一研究中对PANSS的精神病理次级量表有一定的正性效应（影响系数0.7）。 本文作者对24位患者进行了为期24周的托吡酯和氯氮平的联合治疗。与安慰剂组对比，用托吡酯治疗的患者的BPRS评分有明显下降。,对氯氮平治疗无效的处理（7）,合用ECT ECT氯氮平联合可能有两大优点 第一个优点：在慢性病人中，ECT是一种快速、高级的行为控制治疗方法。包括这些慢性患者的行为暴力、无序（包括紧张型）、持续的偏执和被害妄想等症状。James 等对6位长期住院（9-20个月）的难治性患