抗结核药物课件

第二节 抗结核药物 Tuberculostatics,药物化学教研室 刘玲,分类：,合成抗结核药 -异烟肼、对氨基水杨酸、乙胺丁醇 抗生素 -氨基糖苷类（链霉素、卡那霉素）、利福霉素、环丝霉素、 紫霉素、卷曲霉素等,硫酸链霉素,作用：治疗各种结核病，对急、慢性浸润性肺结核有很好疗效 机理：通过与结核杆菌核蛋白30S亚基结合，使结核杆菌蛋白合成受到抑制 毒性：对第八对脑神经有显著损害，严重时引起耳聋;肾毒性 易产生耐药性 -与异烟肼、对氨基水杨酸合用,异烟肼（Isoniazid）,命名： 雷米封（Rimifon） 4-吡啶甲酰肼 4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide,发现,氨硫脲 有抗结核活性 肝毒性，现少用,异烟醛缩氨硫脲,中间体有较好的抗结核活性 -异烟肼,作用,对复制的病原微生物有杀死作用 而对非复制的病原微生物只有抑制作用,作用机制,作用机制,另一说法：说明异烟肼对结核杆菌细胞壁作用的选择性 阻断去饱和酶，抑制C24和C26 饱和脂肪酸转化为C24和C26 不饱和脂肪酸，而这些不饱和脂肪酸极有可能是霉菌酸的前体 霉菌酸是细菌细胞壁的关键成分，抑制霉菌酸的生物合成，则使细菌的耐酸性消失,理化性质,1 稳定性 2 与金属离子缩合 3 分解 4 还原性,稳定性,本品受光、重金属、pH等因素影响后变质，分解出游离肼，使毒性增大 -变质后不可药用,异烟肼与金属离子缩合,可与Cu2+、Fe3+、Zn2+等金属离子络合 微量金属离子的存在可使异烟肼溶液变色 -配制时，应避免与金属容器接触,异烟肼的分解,在碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在时，可分解产生异烟酸盐、异烟酰胺及二异烟酰双肼等,异烟肼的还原性-肼的结构,弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条件下，均能氧化异烟肼，生成异烟酸，放出氮气 与硝酸银作用，析出金属银,药动：,空腹服用 -食物和各种耐酸性药物，特别是含有铝的耐酸性药物，可以干扰或延迟吸收,代谢,代谢-N-乙酰化,大部分代谢为失活产物 主要代谢物为N-乙酰异烟肼，占服用量的50%到90%，由尿排出 -N-乙酰异烟肼的活性仅1% -乙酰化作用受到乙酰化酶控制 乙酰化速度的差异 -对乙酰化速度较快的病人需调整使用剂量 注意种族差异,代谢-水解、结合,Isoniazid的另一种代谢物为异烟酸和肼 Isoniazid与甘氨酸结合 -在尿中可检测到20%到40%的Isoniazid甘氨酸结合体 异烟酸也可能是乙酰异烟肼水解的产物,代谢-肝毒性,乙酰肼具有肝毒性，可导致引起肝坏死的乙酰肝蛋白的形成 -乙酰肼被认为是微粒体P-450的底物 乙酰肼可被N-乙酰化转化酶酰化成二乙酰肼 双乙酰肼的存在更有意义,合成,构效关系：,异烟肼的腙类衍生物,丙酮酸异烟腙钙 Pyruvic acid calcium Ftivazide,异烟腙 Ftivazide,葡烟腙 Glyconiazzid,作用机制：推测异烟腙的抗结核活性来自异烟 肼本身 -在胃肠道不稳定，释放出异烟肼 作用特点：抗结核活性与异烟肼相似 但毒性略低，不损害肝功能 常与乙胺丁醇、乙硫异烟胺合用,结构类似抗结核药物,乙硫异烟胺,吡嗪酰胺,对氨基水杨酸钠,从代谢拮抗原理于1946年找到（苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌呼吸） 作用机制：与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸形成发生障碍，蛋白质合成受阻，致使结核杆菌不能生长和繁殖 与异烟肼合用，可减少异烟肼的乙酰化 -对氨基水杨酸可作为乙酰化底物 -对迅速乙酰化病人，此作用很有实用价值 作用：用于耐药性、复发性结核的治疗及某些结核杆菌不耐受时使用,帕司烟,别名：百生肼、对氨基水杨酸异烟肼 拼合原理,盐酸乙胺丁醇Ethambutol Hydrochloride,随机筛选得到 两个手性碳，三个旋光异构体 （+）（+-）12倍， （+）（-）200500倍；药用右旋体 治疗对异烟肼，链霉素有耐药性的结核杆菌引起的各型肺结核，可单用，但多与异烟肼，链霉素合用,利福平（Rifampicin）,甲哌利福霉素 3-(4-甲基-1-哌嗪基）亚氨基甲基利福霉素 3-4-Methyl-1-piperazinyl）iminomethylrifamycin,结构特点,27个碳原子的大环内酰胺 环中含一个萘核 平面芳香核与一立体脂肪链相连成桥环,结构剖析,性状,鲜或暗红色结晶性粉末 两种晶性 1-型结晶稳定性好，抗结核活性高,来源,利福霉素是由链丝菌发酵液中分离出的利福霉素A、B、C、D、E等物质 均有碱性，性质不稳定 仅利福霉素B分离得到纯品 抗菌作用弱,结构改造-利福霉素SV,利福霉素B经氧化、水解、还原得到利福霉素SV 对G-和结核杆菌的作用较利福霉素B强 口服吸收差，对G-作用弱,半合成抗生素-利福平（Rifampicin）,利福霉素SV与1-甲基-4-氨基哌嗪形成腙 抗结核活性比SV高32倍 细菌对其耐药性出现较快,利福平的衍生物,利福定 Rifandine,利福喷汀 Rifapentine,利福平还原性,1，4-萘二酚结构 -在碱性条件下易氧化成醌,酸性分解,醛缩氨基哌嗪 -在强酸中C=N易分解成醛基和氨基哌嗪 酸度应在pH46.5范围内,作用,利福平对G+和G-的RNA聚合酶都有较强的抑制作用 对G+的穿透性差，对G+引起的感染治疗作用小 不良反应：视力模糊，眼痛，红绿色盲或视力减退，视野缩小-较常发生,作用机理,抑制细菌DNA合成依赖的RNA聚合酶（DDRP） -对细胞内外的结核杆菌均显较高的活性 -对G+和G-的DDRP有较强的抑制作用 -对G+的穿透性很差，对G+引起的感染的治疗作用较小 DDRP的抑制导致在RNA起始链的阻断,利福平与酶的结合,DDRP酶 含有两个锌原子 导致对RNA合成的抑制 -萘核- 键合到DDRP的芳香氨基酸的芳核上 -C5和C6上氧原子与锌原子螯和 -C17和C19上的氧与DDRP以很强的氢键结合,结构与活性的关系,1 在分子中的C5，6，17，19位应存在自由羟基 2 这些基团在一个平面上 -对与DDRP的结合有着十分重要的作用 3 C17和C19乙酰物无活性,结构与活性的关系,4 大环上的双键被还原后，活性下降 5 将大环打开也将失去其生物活性 6 在C8上引入其它基团往往使抗菌活性增强 -亚氨基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性显著提高,吸收,利福平在肠道中被迅速吸收 食物可干扰吸收 -应空腹服用,体内代谢,代谢-脱乙酰产物,脱乙酰基产物 抗菌活性为利福平的1/81/10 在尿中发现乙酰化物与葡萄糖醛酸的结合物,代谢-水解产物