肝衰竭研究进展2011课件

肝衰竭诊断与处理进展,上海交通大学医学院附属瑞金医院周霞秋,肝功能衰竭,肝功能衰竭,肝细胞大量坏死,一组临床综合征,黄疸,凝血障碍,腹水,肝性脑病,其他并发症,有效肝细胞数量减少,定义: 肝功能衰竭(肝衰竭),肝细胞大量坏死 出现严重肝功能损害和肝性脑病 一组临床综合征,肝衰竭的分类肝衰竭诊疗指南,急性肝衰竭 亚急性肝衰竭 慢加急性(亚急性)肝衰竭 慢性肝衰竭 中华肝脏病杂志2006年9月,急性肝衰竭,起病2周(8周)内出现肝衰竭症状 以肝性脑病为主要特征 超急性肝衰竭，起病10天以内出现肝性脑病症状 暴发型肝衰竭，起病10天2周(8周)内,亚急性肝衰竭,起病15D(8周)26周出现肝衰竭 以腹水或肝性脑病为主要特征,慢加急性(亚急性)肝衰竭,在慢性肝病基础上，出现肝功能失代偿,慢性肝衰竭,因各种原因所致的失代偿肝硬化 有诱发因素 预后相对较差,有关病因,根据地理区域的不同ALF的病原学有明显差异 在美国和许多西欧国家，药物引起的肝损伤占主要，包括那些内在性肝毒性有关的药物，对乙酰氨基酚(醋氨酚)(paracetamol即Acetaminophen),有关病因,美国ALF研究组观察了23个主要的医学中心登记1400例以上的ALF患者 45%患者是对乙酰氨基酚过量引起。它过量一半是自杀目的，余下的是治疗不当的结果。 在特异性药物反应占ALF病原学的15%，其中抗生素NSAIDs和抗惊厥药是常见的处方用药,Lee,w.m.Semin.Liver Dis.28,142-152,2008 Chalasani,N.et al.Gastroenterology.135,1924-1934,2008,10,20,30,40,50,46,14,12,7.7,5.9,4.6,2.6,1.4,0.9,0.8,4.8,病例数(%),扑热息痛,不明原因,药物反应,HBV,自身免疫性疾病,缺血性,HAV,肝豆状核变性,BCS,孕妇,其他,病 因,1998年-2008年来自23个美国医学中心的1400多例患者,在欧美国家以药物性占多数，而中国以HBV 感染为主， 但药物引起的肝衰竭不应忽视！,急性肝衰竭的病因学,在英國(60.9%)和美國(46%)对乙酰氨基酚过量仍然是引起ALF旳主要原因. 剂量过大相关的ALF在英国比北美更常见. 在英國ALF或FH更常见是由于对乙酰氨基酚过量 而在美國是由于对乙酰氨基酚中毒.,急性肝衰竭的病因学,近10年来在国外病原学有改变, 直到1990年早期HBV感染在ALF病因仍在50%左右, 以后在欧洲由HBV引起的ALF下降. 法國由HBV引起ALF许多病例数也明显下降. 这些减少可归结于抗HBV疫苗接种.,我国肝功能衰竭病因学特点,乙型肝炎最多见、慢性肝病基础上合并肝炎病毒感染、多种病毒叠加感染（HBV+HAV、HBV+HEV、HBV+CMV） 药物因素应引起高度重视：抗痨药、解热镇痛药、中药（治疗皮肤病药、骨关节药、增生疾病药、减肥药等）,我国肝功能衰竭病因学特点,感染：严重细菌和真菌感染导致败血症和脓毒血症 肿瘤化疗或接受免疫抑制药物后乙肝病毒再激活 随着认知和诊断技术的提高，自身免疫性肝炎检出率逐渐提高 年轻人：肝豆状核变性等代谢性疾病 各种手术后并发症,2006-2008年瑞金医院收治 的252例肝功能衰竭患者分析,2006-2008年瑞金医院收治 的252例肝功能衰竭患者分析,有关病因,国內报道的1977例肝衰竭表明慢加急性肝衰竭是我国肝衰竭中最常见的类型，其中HBV感染导致ACLF占82。80% 研究表明对HBV复制进行有效的长期的抑制可阻止或延缓肝硬化，肝衰竭的发生并降低病死率，因此抗病毒治疗对HBV引起的 肝衰竭有重要意义 刘曉燕等 J中华肝脏病杂志，2008，16（10）：772-775,肝衰竭诊断格式,肝衰竭不是个独立的临床诊断,而是种功能判断，在临床实际应用中，完整诊断应包括病因，临床类型及分期，建议按以下格式书写： 药物性肝炎 急性肝衰竭 病毒性肝炎，慢性，乙型 慢加急性（亚急性）肝衰竭（中期） 肝衰竭诊疗指南J中华肝脏病杂志，2006，14（9）：643-646,肝衰竭面临的现状,诊断标准与国际上有差距 诊断命名缺乏统一标准 国内大多单位诊断命名仍以“重型肝炎”为主 引起肝衰竭的病因、疾病分型各国不一 有些治疗措施缺乏足够的循证医学证据 除了凝血酶原时间(活动度)缺乏特异的重症化预警指标 难以把握肝移植的时机,肝功能衰竭的现代处理,二种情况: 既往无肝病病史，由于肝细胞大量 坏死最终导致肝功能衰竭（ALF， SALF） 慢性肝病基础上受到各种诱因导致 肝功能衰竭，最终引发多器官衰竭 （AOCLF，CLF）,关键,肝衰竭的早期诊治,预防、识别和早处理并发症,避免多器官衰竭,提高生存率,肝功能衰竭,肝衰竭的处理,引起肝衰竭的病因多种，一旦发生，后续反应众多，互为因 果，形成恶性循坏，尤其出现并发症者救治难度高，因此， 对肝衰竭的治疗应强调阵地前移，预防肝衰竭的发生以及并 发症的发生。 由于肝衰竭是一组临床综合征，应强调综合治疗为基础的多 元化处理。,内科 综合 治疗,人工 肝脏 治疗,肝移 植 （补救治疗）,肝衰竭治疗,处 理,ALF患者现行的治疗对策，由于临床表现多样性和高的病死率，治疗对策很少报道 以下某些观点只是反映了经验的总结，很少是随机对照研究的结果。,处 理,首先对肝功能不全的患者要及时做出ALF的诊断 而意识情况的改变是唯一重要的使临床医生作出对这一诊断的决定依据,处 理,第二个紧急处理的是是否给予N-乙酰半胱氨酸（阿思欣泰）。 在应用对乙酰氨基酚过量后发生在ALF患者大系列的观察，和少量对照研究中很好的证明了它能阻止肝损伤和改善ALF患者的预后. Keays,R.et al BMJ 303,1026-1029. 1991,处 理,对不是由对乙酰氨基酚中毒的ALF患者，也用N-乙酰半胱氨酸进行治疗。 近来完成一项不是因对乙酰氨基酚过量引起的173例ALF的观察，随机接受N-乙酰半胱氨酸(用醋氨酚过量的标准剂量)或是安慰剂治疗,处 理,两组之间在21天最初的存活率没有统计学意义 但在后续的结果经过和未经移植的1年存活率在接受N-乙酰半胱氨酸与接受安慰剂相比有较明显改善,处 理,结局,I级或II级肝性脑病,所有肝性脑病,安慰剂（N=56） NAC（N=58）,安慰剂（N=56） NAC（N=58）,21天存活（%） 75 79 66 70 1年存活（%） 61 72 57 63 未移植1年存活（%) 18 45 18 35 移植者1年比率（%) 52 28 48 32,处 理,第三个紧急处理ALF病人是要转送到肝移植中心，在肝移植中心对ALF患者是有利的,处 理,第四个紧急处理是把病人是否列入肝移植名单 ALF的预后预测, 英国皇家医学院标准(Box1) 仍然是应用最广泛的参数 O,Grady,J.G.Alexander,G.J. Hayllar,K.M&Williams,R. .Gastroenterology 97. 439-445.1989,病因治疗,病毒性肝炎 单纯疱疹病毒或巨细胞病毒对阿昔洛韦有效 甲型、丙型、丁型和戊型肝炎病毒目前多不推荐抗病毒治疗,病因治疗,病毒性肝炎 乙型肝炎病毒过去对是否抗病毒治疗尚存在争议,现认为应尽早抗病毒治疗 可抑制HBV-DNA,改善肝功能 可以减少肝衰竭并发症的发生， 部分病人避免了肝移植。,应在常规综合治疗的基础上早期使用抗病毒治疗，如病情发展迅速或继续加重，应及时行人工肝治疗，仍不能控制，应及时作肝移植。 药物:应选用核苷类药物，禁用干扰素。,乙肝肝衰竭抗病毒治疗的原则及措施,HBV相关肝衰竭治疗适应征的病毒载量要求,中国指南：HBeAg（+）： HBV DNA105拷贝/ml HBeAg（-）： HBV DNA104拷贝/ml 中国肝衰竭治疗指南：HBV DNA（+） Keefe：HBV DNA可测出（300拷贝/ml） AASLD急性肝衰竭指南：HBsAg（+） EASL指南2009：代偿性肝硬化或失代偿性肝硬化伴可测DNA 注意：目前国内检测HBV DNA多采用PCR方法，最低检测限度是 1000cps/ml, 部分病人HBV DNA水平比较低，尤其是E 抗原阴性的患者有时PCR HBV DNA（-），应采用 更敏感方法。,乙肝肝衰竭抗病毒治疗的原则及措施,早期、及时选用强效、速效及低耐药的核苷类药物或采用联合治疗。如：ETV, LDT，LAM，LAM+ADV。 对慢性或慢加急性HBV肝衰竭者需长期治疗，即时病情好转亦不宜停药。 注重对耐药的检测和防治。,关于急性/亚急性HBV肝衰竭的抗病毒治疗,对于此类病人是否需要抗病毒治疗存在不同意见。有人认为此类病人存在对HBV免疫亢进，可自然清除病毒，加用抗病毒治疗并不增强疗效。但多数人认为HBV是发病的始动因素，过度免疫反应可引起强烈的免疫损伤。早期应用可抑制病毒复制，减轻免疫反应和损伤，改善肝细胞凋亡和坏死。 抗病毒药物的选择:LAM, ETV，LDT, 疗程:直至HBsAg清除，OLTx者则不定,Lok ASF, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology, 2007, 45(2): 507-539.,早期应用抗病毒治疗的综合治疗可明显减少肝性脑病、肝移植及降低病死率,Tillmann等。,其他核苷类药物治疗HBV相关肝功能衰竭的临床研究 正在进行中。,ETV 治疗肝功能受损的CHB患者出现严重的乳酸性酸中毒,方法: 观察2007年11月至2008年12月期间16 例接受恩替卡韦治疗的成人CHB相关性肝硬化患者，患者定期监测HBV DNA载量、血液学以及生化学指标包括血清乳酸浓度；如患者血清乳酸浓度升高，则进行动脉血气分析 主要结果: ETV 治疗期间5/16 患者发生乳酸性酸中毒（乳酸水平：40-200mg/d, PH 7.02-7.35） 3 例患者出现严重的代谢性酸中毒(pH7.3)，2例患者为代偿性 所有发生乳酸性酸中毒的患者肝功能损伤严重 乳酸性酸中毒发生在开始ETV 治疗后的4到240天,Lange C.M., et al. AASLD 2009 Abstract 217.,乳酸酸中毒,乳酸酸中毒：乳酸 40-200 mg/dL, pH 7.02-7.35,Lange CM, et al. Hepatology 2009,50(6), 2001-2006,病因治疗,药物性肝衰竭 应引起高度重视，有时候来势非常凶猛，可以在短时间内发生暴发性肝衰竭，出现肝性脑病、肝肾综合征等并发症。 应立即停用肝损药物 使用解毒药：N-乙酰半胱氨酸（NAC）是治疗对乙酰氨基酚中毒的解毒药物。 国内： 阿思欣泰 5g加在5%葡萄糖内缓慢静滴,特殊并发症的处理,许多ALF患者都可发生多器官系统衰竭(MOSF), 是这组人群中最常见的死亡原因而发生感染, 是最常见触发因素. 全身炎症反应综合症(SIRS) 其特点是体温38C或90次/分 Rolando, N.et al. Hepatology32,734-739.2000 Leithead, J.Aet al Gut58,443-449.2009,针对并发症进行预防和治疗,这是提高肝功能衰竭存活率的有效保证,继发感染 中枢神经系统：肝性脑病、脑水肿 凝血功能障碍 肝肾综合征 代谢紊乱,并 发 症,出血,颅内高压,感染,多器官全身衰竭,肝衰竭死亡原因： 由于出血引起死亡的发生率 从25%下降到5% 颅内高压引起死亡的发生率 已下降到20.25% 最常见的死亡原因是MOSF （常常由败血症激发）， 可以加重出血，增加颅内高 压发生机会。,感染的处理,大部分ALF患者都存在免疫功能低下 大多数需侵入性手段进行监测, 这些监护提供了感染的机会。 在血培养以及尿液和胸部检查，90%以上患者都有一些感染的证据 Rolando, N.Philpott-Howand,J.&Willams,R. Semin.Liver Dis.16,389-402,1996 Rolando, N. et al, Hepatology 11,49-53,1990,感染的处理,有细菌和真菌两种感染存在的可能，可見于呼吸道，尿道和导管插管的部位。 革兰阳性细菌包括葡萄球菌和链球菌，往往多见于革兰阴性肠球菌和白色念株菌 Rolando, N.Philpott-Howand,J.&Willams,R. Semin.Liver Dis.16,389-402,1996,感染的处理,其中肺部感染占50%，尿道感染占22%，静脉插管引起的菌血症占12% ，16%为自发性细菌性腹膜炎引起的感染 Rolando, N.Philpott-Howand,J.&Willams,R. Semin.Liver Dis.16,389-402,1996,感染的处理,严重患者应进行监测隨访胸部X线攝片，每天进行血尿痰培养。 约30%ALF并发感染者可无症狀，仅有发热和白细胞升高，应引起注意 有部分慢性肝炎患者因发生感染，未及时处理，可使病情加重,感染的处理,预防性抗生素的应用 出现3-4级肝性脑病，肾衰竭，和/或有SIR仼何并发症需经验性给予广谱抗生素 在等待肝移植的病人，也应预防性给予抗菌和抗真菌药物以避免在移植时感染,肺部需要考虑的问题,密切关注气道通暢, 保持呼吸和循环通暢是ALF患者在ICU处理时最重要的，气道遭受损害后气体交换受损导致呼吸性和代谢性酸中毒，可以引起神经功能紊乱进一步发展到3级肝性脑病。 Larsen,F.S. Hansen,B.A.&Biet,A.T. Can.J. Gastroenterol.14(suppl.D).105D-111D,2000,脑水肿和颅內高压,虽然在ALF患者，脑水肿的发病率在逐渐减少，但在死亡病例中有20%-25%死于颅内高压 Jackson,E.W. et al. Liver Transpl.8,932-936,2002,脑水肿和颅內高压,是否决定放罝颅内压检测装置，仍然有争议 对有高危脑水肿的ALF患者，有些中心常规进行颅內压插管 其它对等待原位肝移植者也保畄这种监护措施 Vaqueio,J.et al. Liver Transpl.11,1581-1589, 2005,颅内压的监测,脑水肿和颅內高压,Oren K.Fix等利用腰部蛛网膜下腔导管(LSC)监测替代ICP监测ALF/IV级肝性脑病患者,显示LSC技术可以替代ICP用于颅內压监测,能够正确反映病情，降低颅内出血的风险 陈韬 宁琴医学参考报肝脏学频道 2009 ,12,脑水肿和颅內高压,口服乳果糖和/或非吸收的抗生素（如利福昔明）可降低肝硬化患者血氨浓度以及理论上能降低ALF患者脑水肿发生的危险 Stravitz,R.T.et al .Crit.Care Med35.2498-2508.2007,脑水肿和颅內高压,利福昔明(rifaximin)是种很少被肠道吸收的抗生素,通常用于治疗旅行者腹泻 对肝性脑病有效,但其对该病的预防效果尚未确定 加利福尼亜大学Bass NM等进行了项随机双盲安慰剂对照试验，将299例由慢性肝病引起反复肝性脑病缓解期的患者隨机分为利福昔明组(550mg,毎日两次,共6个月,140例),或安慰剂组(159例),脑水肿和颅內高压,該研究表明为期6个月的利福昔明治疗可以更有效地维持肝性脑病缓解，同时也显著降低因肝性脑病住院的凤险。 基于这项研究结果，美国FDA己审核批准利福昔明用于肝性脑病治疗 Bass nM et al N Engl J Med 2010,3,脑水肿和颅內高压,颅內压升高的线治疗包括甘露醇，或是高张盐水点滴使水从肿胀的星状细胞吸出返回至血管內间隙. 最早报告甘露醇的效果是27例颅内高压病人. 甘露醇(1g/kg体重) 在许多病人减低颅内压, 但在有严重颅內高压的患者(40-60mmHg) 时无效.,对甘露醇治疗无效的颅内高压的处理,1.高张盐水静脉滴注 多种剂量的高张盐水可治疗脑水肿。如23.4%盐水(30ml)和7.5%盐水(2.0ml/kg)每隔2-3h间隔静脉滴注或预防性持续泵入高张盐水(30%，5-20ml/h)直至血钠水平达到145-155mmol/L，有报导认为诱导性高钠血症降低了ALF患者颅内高压 Murphy N Auzinger G Bernal W et al Hepatology, 2002,39：464,脑水肿和颅內高压,发热能増加颅內高压应积极用冷毯子处理，相反，自发性低温（例如体温在35-360C）常伴随ALF患者，可防止颅内高压。低渗透压，低钠血症应该避免并立即处理。,对甘露醇治疗无效的颅内高压的处理,2.降温治疗： 诱导中度低体温，有作者用降温(冷的毯 子包裹)使患者体温降至320C-330C，可 使脑血流降低，颅内压降低 JalanR Damink SWMO Deutz NE et al. Transplantation， 2003,75：2034,7例急性肝衰竭和其它难治性颅内压增高的患者适度低温的作用,指标 制冷前平均值 制冷后平均值 脑血流量 103 44* （ml.Kg-1.min-1） 颅内压（mmHg） 45 16* 脑灌注压(mmHg) 45 70* 脑对氨的代谢率 260 -3* （mmol.Kg-1.min-1） *:P0.05 JalanR Damink SWMO Deutz NE et al. Transplantation， 2003,75：2034,脑水肿和颅內高压,3.颅內高压的患者对待各项措施均无效, 而需肝移植，赞成全肝切除. 由于它能清除脑血管扩张引起前炎症性细胞因子的主要耒源, 这措施值得推荐 Jalan,R. Pollok,A. Shah,S.H.et al. J.Hepatol. 37,536-538.2002,对甘露醇治疗无效的颅内高压,4 . ALF患者颅内高压不应使用皮质激素控制颅内压，临床对照研究表明类固醇激素对ALF患者的脑水肿和生存率无改善 Polson J Lee WM. Hepatology,2005,4：1179,心血管情况,ALF能显著改变全身动力学参数。 早期血液动力学改变包括増加门脉压力，中央静脉回流减少。 在低血压的ALF病人容量情况难以估计，在应用血管加压素前要考虑到如给于正常盐水需中心静脉压指导 Guimond,J.G.Pinsky,M.R.&Matuschak,G.M.J.Appl,Phtsiol.69,1502-1508.1990,出血,诊断ALF，凝血酶原时间戓国际正常化比率是必不可少的检测。而血小板减少（血小板计数15109/L） 50%-70%可发生ALF. 凝血酶原时间延长戓国际正常化比率増加，常与ALF患者血小板减少症同时存在,预示这些患者有潜在的出血可能。 Schiodt,F.V.et al. Hepatology37,558-561.2003,出血,ALF患者凝血酶原时间延长是促凝血因子合成降低和消耗増加, 这些参数决定了预后. ALF患者血小板减少症的发病机制仍然不明. Munoz,S.J.Stravitz,R.T.&Gabriel,D.A. Clin.Liver Dis.13,95-107.2009,出血,对无出血征象的病人，预防性输注新鲜冰冻血浆（FFP）。 当有活动性出血或进行侵入性的检查或治疗时，可应用：FFP剂量2-4单位，每612h静滴1次，可部分改善凝血指标。 ALF患者有可能存在VitK缺乏，可予5-10mg/d皮下注射。,出血,若纤维蛋白原减少，可输注纤维蛋白原制剂每次1.5克，每4天1次，出血停止2天后停用 ALF患者应给予H2受体阻滞剂或质子泵抑制剂，以减少应激引起的酸相关性胃肠道出血。,出血,对于补充血小板制剂，指征各不相同。 一般认为血小板计数50*109/L以上,不必输注 每次10kg体重输注2单位血小板有望增加血小板（10-20）*109/L 一袋单采血小板可升高血小板30*109/L,急性肾衰竭,急性肾衰竭发生在50%的ALF患者, 根据它的病因, 最常见的是醋氨酚过量引起的ALF。 急性肾衰竭旳两亇种情况是很独特的 Leithead, J.Aet al Gut58,443-449.2009,急性肾衰竭,首先，ALF的有些病因有內在的肾毒性作用，包括醋氨酚（对乙酰氨基酚），磺胺和毒（蘑菇）蕈中的毒素。 肾衰竭发生在ALF患者的早期，其特征为急性小管坏死。 Mazer,M.&Perrone,J.J.med.Toxicol4,2-6.,2008 Joshi,A.Awale,P.Shrestha,A. et al.JNMA J.Nepal Med.Assoc.46,7-12,2007,急性肾衰竭,其次，病人可发生功能性肾衰竭，类似于肝硬化的肝肾综合症。这种类型发生在ALF患者晚期. Larson ,A.M.et al. Hepatology 42,1364-1372.2005,急性肾衰竭,急性肾损伤的定义为血清肌酑水平至少比基线増加2倍,在对乙酰氨基酚引起的ALF中有76%发生. Mazer,M.&Perrone,J.J.med.Toxicol4,2-6.,2008 Leithead, J.Aet al Gut58,443-449.2009,急性肾衰竭,在ALF患者肾脏替代治疗是更倾向于纠正血容量的超負荷或电介质失衡而不是氮质血症.,人工肝的生存益处有限,2010年EASL公佈的两项研究表明人工肝对于严重肝衰竭患者不能提供生存益处 145例肝硬化及肝功能迅速恶化患者,隨机接受标准药物治疗或标准药物治疗加FPSA FPSA是通过部分血浆分离吸附技术可去除蛋白结合毒素和水溶性毒素 结果显示两组总生存率沒有显著差异,人工肝的生存益处有限,另一组共纳入欧州6个国家189例慢加急性肝衰竭患者 隨机接受分子吸附再循环系统(MARS)支持治疗或标准药物治疗 结果显示MARS组血清肌酐和胆红素水平显著降低,肝性脑病改善,但两组28天生存率相当,移植作为挽救治疗,原位肝移植使ALF患者的总体存活率得到根本的改善，特别是由于对乙酰氨基酚过量者。 Liou,I.W.&Larson,A.M.Semin Liver Dis.28,201-209.2008,移植作为挽救治疗,在美国10%的对乙酰氨基酚引起的ALF进行原位肝移植， 其它病因引起的ALF则由30-50%需做肝移植。 另外，对乙酰氨基酚引起的ALF进行原位肝移植常有精神心理屏障. Freeman, R.B.Jr et al.Am.J.Transplant.8,958-976,2008,移植作为挽救治疗,在美国列入原位肝移植名単的ALF患者，它们包括估计无肝移植,生命维持7天，肝性脑病发生在首次症状出现8周内， 以前无肝病。其它标准包括年龄特征18岁以上，至少有下列特征之一，依靠換气，接受肾替代治疗或国际正常比例2