《肝功能不全》PPT课件.ppt

第十五章 肝功能不全 Kupffer cell 肝小叶模式图 小叶间A、V 肝板 肝窦 中央静脉 小叶下静脉 肝细胞电镜模式图 第一节 概 述 肝脏的功能 物质代谢：包括糖、脂、蛋白、维生 素等 分泌和排泄：胆汁（包括胆盐和胆红 素） 参与凝血和抗凝血的调节 免疫：枯否细胞 生物转化: 药物、毒物、激素等 最大的腺体：胆汁对脂肪的消化和吸收； 最大代谢器官：合成、分解、转化、储存 、解毒排泄 ； 维持机体凝血及免疫功能：凝血因子、免 疫 球蛋白、补体。 肝脏的功能 一、肝功能不全 (hepatic insufficiency) 肝细胞损伤 代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能障碍 黄疸、出血、继发性感染、 肾功能障碍、肝性脑病 。 二、原因： 病原微生物、毒物和药物、遗传因素、 免疫性因素、营养因素等。 三、肝脏功能障碍 (一) 物质代谢障碍 低血糖:糖贮存 、分解 、胰 岛素 。 低蛋白血症：白蛋白合成 （二）能量代谢障碍： 肝功能严重障碍 葡萄糖-6-磷酸酶 各种酶系统受抑制 活性 丙酮酸脱氢酶系 能量生成 1、肝性腹水 机制：门脉高压 血浆胶体渗透压 局部因素 淋巴循环障碍 GFR 醛固酮 “排钠激素”活性 全身因素 （三）水、电解质紊乱：（三）水、电解质紊乱： 肝硬变时肝腹水的发生机制 2、电解质紊乱 (1)低钾血症：醛固酮生成 、灭活 (2)低钠血症：ADH生成 、 灭活 稀释性低钠血 症 （四）（四）胆汁分泌和排泄障碍： 高胆红素血症（黄疸） 胆红素摄取、运载、酯化、排 泄障碍 肝内胆汁淤积症 （四）（四）凝血障碍：出血及出血倾向 凝血因子合成 凝血因子消耗 抗凝物质 纤维蛋白溶解 血小板量与功能异常 （五 ）生 物转 化功 能障 碍 药物代谢障碍，易发生药物中毒 解毒功能障碍，毒物入血增多 激素灭活功能减弱（胰岛素，醛固 酮，ADH等） （六）免疫功能障碍： 肠源性内毒素血症 、内毒素入血增加：肝硬化内毒素绕过肝脏 肠壁水肿 肠黏膜屏障 严重肝病 、内毒素清除减少：Kupffer.C功能受抑 小结 1、细胞因子 直接损害 病因肝脏 激活Kupffer细胞等肝实质细胞肝 脏 各种细胞相互作用细胞因子网络激活 释放多种细胞因子 一些细胞因子吸引、激活巨噬细胞、单核细 胞 释放更多细胞因子肝功能障碍 2、Kupffer细胞及其释放的细胞因子作用十分重 要 （1）TNF-是其他细胞激活的始动因子 （2）其抗原提呈激活免疫系统T淋巴细胞（ CTL） 杀伤感染病毒的肝细胞 【肝性脑病，hepatic encephalopathy 】 是指继发于肝功能紊乱的严重的精神、神 经综合症。 第二节 肝性脑病 一、肝性脑病的分型、特点、分期 (一)分型 A型：急性严重肝病相关的脑病（内 源性）。 B型：门体旁路相关不伴有固有肝细 胞疾病的脑病。 C型：肝硬变门脉高压或伴门-体分 流 相关脑病（外源性）。 （二）特点： A型（内源性肝性脑病） 起病急，很快进入昏迷状态(病程仅数 日、 病情凶险)，常无诱因，预后差。 B型 无固有肝细胞疾病。 C型（外源性肝性脑病） 起病缓慢，病程长，反复发作，有名 显 诱因。 临床表现 1、一期（前驱期）： 性格、行为轻度异常，可有扑翼样震颤 。 2、二期（昏迷前期） 意识错乱、睡眠障碍、行为失常。 3、三期（昏睡期） 昏睡、精神错乱。 4、四期（昏迷期） 神志丧失、不能唤醒。 肝性脑病第一期 第一期：轻微的性格及行为异常 记忆力下降，学习、定向障碍 (前驱期) 肝性脑病第二期 第二期：睡眠障碍，行为失常、肌张力增高 、 扑翼样震颤 (昏迷前期) 肝性脑病第三期 第三期：昏睡期，精神错乱、易怒、暴躁 (昏睡期) 肝性脑病第四期 第四期：昏迷期，神志丧失、不能唤醒 (昏迷期) 二、肝性脑病的发病机制 急性或慢性肝细胞功能衰竭，肝脏功能失 代偿，毒性代谢产物在血循环中堆积而致脑细 胞的代谢和功能障碍。 氨中毒学说 假性神经递质学说 血浆氨基酸失衡学说 氨基丁酸学说 生理情况下体内氨的来源 食物蛋白质分解成氨基酸后产氨 自血液弥散至肠腔的尿素分解产氨 肾小管上皮谷氨酰胺分解产氨 组织（肝、肾、脑、肌肉等）腺苷酸分解产氨 氨的清除 肝脏经鸟氨酸循环合成尿素由肾排出体外 肾小管上皮产氨与 H+ 结合成胺盐排出 （一）氨中毒学说 NH3 + H+ NH4+脂溶性水溶性 尿素尿素 尿素酶尿素酶 氨基酸氨基酸 氧化酶氧化酶NHNH 3 3 NHNH 4 4 + + HH + + OHOH - - 粪粪 鸟AA 循环 尿素 尿素 腺苷酸腺苷酸 谷氨酰胺 谷氨酰 胺酶 75% 25% NH3 正常人血氨的来源与去路 NHNH 3 3 肝脏鸟氨酸循环 鸟氨酸 瓜氨酸 精氨酸 尿素 （ 2NH3+CO2尿素+H2O 消耗 4ATP） NH3 NH3 ATP 氨增多的原因 （1）、产生增多 肝硬化(门静脉血流受阻、胆汁分泌）细菌 分解蛋白质产氨 肝肾综合征氮质血症胃肠道的尿素肠内 细菌尿素酶作用产氨 上消化道出血蛋白质在肠道内细菌作用下产氨 肌肉收缩 肌肉中腺苷酸分解 肾脏产生少量氨 肠道pH的影响 血氨增高的原因 pH pH NH4+NH3 (2)氨清除不足 肝功能障碍： 代谢障碍导致鸟氨酸循环ATP不足 鸟氨酸循环的酶活力降低 门体分流血流不经过肝脏 血氨增高的原因 血氨增多引起肝性脑病的机制 NH3是弱碱性血中是NH4+形式，仅有1%是NH3 。 脑中的原因： PH血NH3入脑NH3； 血脑屏障通透性，即使血NH3正常， 入 脑也。 1、NH3使脑内神经递质发生改变 影响谷氨酸、GABA等N元活性， 早于 肝性脑病发展中N传递障碍 代谢障 碍。 强于 （2）脑内神经递质改变 兴奋性神经递质减少 谷氨酸、乙酰胆碱 抑制性神经递质增多 -氨基丁酸、谷氨酰胺 草酰乙酸 琥珀酸柠檬酸 -酮戊二酸 谷氨酸谷氨酰胺 NH3 ATP NADH NAD NH3 丙酮酸乙酰辅酶A 乙酰胆碱 胆碱 NH3 -氨基丁酸 NH3 （1）对谷氨酸能N传递的影响 早期：NH3一定范围，谷氨酸能N元兴奋 性； 晚期：NH3更高，谷氨酸能N元受抑制。 昏迷前期以前 -酮戊二酸脱氢酶明显 NH3抑制 糖代 丙酮酸脱氢酶弱 谢-酮戊二酸 合酶 谷氨酰胺 其他氨基酸转氨基 谷氨酸 NH3 解氨毒 类似抑制性N递质作用。 星形胶质细胞肿胀、自由基大量生成。 晚期 -酮戊二酸脱氢酶 脑内NH3 均抑制 丙 酮 酸 脱 氢 酶 三羧酸循环抑制 -酮戊二酸 N传递障碍。 谷氨 酸 生成 注意： 肝性脑病中全脑谷氨酸 ，突触间隙 。 可能： NH3钙依赖性谷氨酸过度释放； N元、胶质细胞谷氨酸转运体（EAAT2） 表 达降低谷氨酸摄取。 （2）对GABA能N传递作用： GABA能N元活动增强 （3）对其他N递质的影响： 丙酮酸氧化脱羧乙酰辅酶 AAch。 小结： 谷氨酸 谷氨酰胺 入脑NH3 近似抑制性递质 Ach GABA及信号转导通路变化 兴奋性递质 脑内N递质失衡 功能紊乱。 抑制性递质 -酮戊二酸消耗参与三羧酸循环的量减少 ATP NADH消耗，妨碍呼吸链的递氢过程ATP 氨抑制丙酮酸脱羧酶活性乙酰辅酶A生成减 少 ATP 氨与谷氨酸合成谷氨酰胺消耗大量ATP 2 干扰脑的能量代谢 NADH NAD NH3 NH3 -酮戊二酸 谷氨酸 谷氨酰胺 ATP 3 氨对神经细胞质膜的作用 NH3干扰神经细胞膜上Na+、K +-ATP酶的活性 NH4+与K+竞争入胞； 影响K+在神经细胞膜内外的正常分布影响膜 电位、兴奋性及传导活动。 Na+-K+- ATP酶 Na+ Na+ K+ K+ NH3 细胞 血NH3线粒体内膜的通透转换孔开 放线粒体膜电位或消失、肿胀能 量 代谢障碍、自由基大量生成。 目前认为: 目前认为： 氨中毒学说是肝性脑病中心学说； 其基础是星形胶质细胞功能受损。因为： 乳酸 -酮戊二酸 它为N元提供 营养物质。 谷氨酰胺 丙酮酸 直接影响N元功能代谢； 星形胶质细胞异常 参与肝性脑病的发生发 展。 (二)GABA学说 GABA是: 介导突触前和后突触后抑制的神经 递质； GABA与苯二氮卓类物质作为GABA-A受 体复合物激动剂可活化GABA-A受体导致CI -通道开放。 Cl- Cl- Cl-Cl- R 囊泡 GABA GABA作用示意图 突触后抑制：突出前神经元末梢释放GABA 后膜GABA受体后膜CI-通道开放CI - 内流后膜超级化突触后神经元抑制 。 突触前抑制： 中间神经元释放GABA； 轴突轴浆内CI-浓度比轴浆外高。 GABA其后膜受体后膜CI-通道开放CI - 外流后膜除级化RP兴奋传来释放 递质突触后神经元抑制。 GABA神经元在肝性脑病抑制活动增强， 1、基于： （1）GABA-A受体复合物结合能力的变化； （2）内源性GABA-A受体变构调节物质浓度升 高 2、机制： 一定范围NH3GABA能神经元活动 。 （1）NH3促使GABA-A受体复合物与其配体结 合力； 氨对脑内中枢抑制性递质介导的中枢抑 制 有协同作用。 摄取GABA （2）氨可降低星形胶质细胞 突 轴 释放GABA 间隙GABA水平； （3）脑内NH3线粒体外膜外周型苯二 氮卓受体（PTBR）、活化线粒体孕烯醇 酮（神经类固醇前体）合成GABA受体强 激活剂神经类固醇类物质变构调节GABA -A受体活性GABA-A受体复合物内源性配体 作用中枢抑制。 （三）假性神经递质学说 由于假性神经递质在网状结 构的神经突触部位堆积，使神经 突触部位冲动的传递发生障碍， 从而引起神经系统功能障碍而导 致昏迷。 脑干网状结构 上行激动系统功能 维持大脑皮质的兴奋性 睡眠的周期与醒觉 网状结构神经递质 乙酰胆碱 去甲肾上腺素，多巴胺，5-HT 氨基丁酸，谷氨酸 假性神经递质生成途径 假性神经递质：肝功能障碍时体内产生的 一类与正常神经递质结构相似，并能与正常 递质受体相结合，但几乎没有生理活性的物 质。如苯乙醇胺，羟苯乙醇胺。 （四）血浆氨基酸失衡 学说 特征： 芳香族氨基酸（AAA)升高 苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸 支链氨基酸（BCAA)减少 缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸 原因及机制： 胰高血糖素增强组织蛋白分解代谢 芳香族氨基酸释放入血 肝功能障碍 芳香氨基酸 芳香氨基酸降解减少 胰岛素组织摄取和利用支链氨基酸支链氨基酸 血NH3转氨于-酮戊二酸参与解氨毒 苯乙胺 苯乙醇胺 脱羧 -羟 化 酪胺 羟苯乙醇胺 脱羧 -羟化 AAAAAABCAABCAA 血脑屏障 5-羟色氨酸 5-羟色胺 羟化 脱羧 多巴 多巴胺 去甲肾上腺素 抑制 苯丙aa酪aa色aa 5-羟色胺是中枢神经系统中的一个抑制性 递质，是去甲肾上腺素的拮抗物。脑内5-羟 色胺增高可引起睡眠，故认为它可能是引起 肝性昏迷的一个重要原因。 （五）综合学说 血氨增高血氨增高 胰高血糖素胰高血糖素 胰岛素胰岛素 谷氨酰胺谷氨酰胺 GABA GABA 转转 氨酶活性氨酶活性 促进促进AAAAAA 进入脑内进入脑内 氨基酸失衡氨基酸失衡 FNTFNT、5-HT5-HT 正常递质正常递质 脑内脑内GABAGABA +谷氨酸 1 硫醇、酚及短链脂肪酸对脑神经细胞的毒性 含硫氨基酸-HS-CH3, HS-CH2CH3 酪氨酸/酪胺-酚 短链脂肪酸-8个碳原子以下 抑制Na+-K+ATP酶 2 毒性物质甲基吲哚与吲哚的毒性作用 色氨酸-甲基吲哚、吲哚 抑制脑细胞呼吸 （五）其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用 其他毒性物 毒性的协同作用 氨、硫醇、和短链脂肪酸的协同增强毒性 氨与GABA的协同作用 氨抑制GABA转氨酶的活性 GABA 氨与氨基酸比例失调 高血氨 胰高血糖素 血糖 胰岛素 BCAA 、AAA 当前观点 肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确； 基本倾向于上述四个致病机制； 各个致病学说相互关联、促进或加重肝性脑病； 特别是高血氨是中心学说。 三、影响因素 氮负荷增加： 高蛋白摄入，消化道出血，肾功能不 全 血脑屏障通透性增强： 缺氧、水电紊乱、酸碱失衡 脑敏感性增强 镇静剂，麻醉剂，止痛剂等 三、肝性脑病的诱发因素 四、肝性脑病防治的病理 生理基础 (一)去除诱因 严格限制蛋白质摄入量 防止食道下端静脉破裂出血 慎用镇静剂和麻醉剂 保持大便通畅 （二）降低血氨 减少氨的生成和吸收 控制蛋白质，饮食以糖类为主 。 （三）提供正常神经递质 左旋多巴 （四）补充支链氨基酸 复方氨基酸溶液 （五）肝移植 口服乳果糖增加肠道排氨 乳果糖 乳酸和醋酸 肠道pH氨的吸收 第三节 肝肾综合征 第三节 肝肾综合征 肝肾综合征（hepatorenalhepatorenal syndrome syndrome， ， HRSHRS）肝硬化失代偿期或急性重症肝炎时，）肝硬化失代偿期或急性重症肝炎时， 继发于肝功能衰竭基础上的功能性肾功能继发于肝功能衰竭基础上的功能性肾功能 衰竭衰竭,又称肝性功能性肾衰竭。 肝性功能性肾衰竭 (多数)：肾小管正 常、肾血流量 、GFR 肝性器质性肾衰竭 (少数)：多见于急性