胚胎停止发育病因探讨.doc

Ltltzxl201207QQ：406933555 【关键词】 胚胎 停止发育 病因 胚胎停止发育(简称胎停育)是指妊娠早期胚胎因某种原因停止发育，是自然流产的一种形式。B超检查表现为妊娠囊内胎芽或胎儿形态不整，无胎心搏动，或表现为空囊。随着优生优育意识的提高及计划生育的开展，越来越多的胎停育无症状孕妇被临床检测出来，并有增加趋势，已经成为公共卫生问题。胎停育是影响生育妇女身心健康的疾病之一，现就其发病原因做一综述。 一、染色体异常 胎停育中染色体异常的胚胎占50 %60 %，多为染色体数目异常，其次为染色体结构异常。由于染色体异常，阻碍了胚胎的正常发育，大多数遭淘汰而自然流产，少数染色体异常胎儿能够足月分娩，但常常智力障碍。绒毛细胞具有与胚胎组织相同的遗传性状，对胎停育的绒毛进行染色体检查可以指导下一次怀孕，同时要对孕妇及其丈夫进行染色体检查。 而且还应注意到大Y染色体异常与生育异常之间的关系。群体中男性Y染色体表现出长度变异，主要是染色体长臂远端异染色质部分长度差异造成的，该区主要成分是Y染色体特有的串联重复序列DNA，此序列的重复复制、缺失、易位或螺旋化程度改变均可引起长度变异。研究认为在男性无精，精子异常及配偶孕早期胚胎停育，配偶有连续流产史中大Y染色体核型发生率明显增高1，2。大Y造成不良孕产的原因可能是Y染色体有一部分与X染色体同源的基因,在减数分裂过程中参与联合配对,Y染色体异染色质区DNA过度重复而影响了与X染色体的同源重组,使有丝分裂发生错误3。大Y与生育异常有一定的遗传关系，需在分子水平进一步研究。 二、环境因素 随着工业及城市化建设的加快，环境因素对繁殖和发育的影响也越来越大。孕妇过多接触某些有害的化学物质和物理因素(如放射线、噪音及高温等)以及不良生活习惯(如吸烟、饮酒、吸毒，过多使用电脑、手机及生活不规律等)均可造成胎停育。有研究认为配偶职业紧张及接触有毒有害化学物质会增加妻子发生胎停育的危险;获取生殖健康知识及婚检，妻子发生胎停育的可能性会小4。 也应重视男性在生殖健康中的作用。 三、母体因素 孕妇患急慢性病高热、严重贫血、营养不良、心力衰竭、慢性肾炎，高血压等均有可能影响胚胎发育而致胎停育。生殖道畸形或肿瘤如双子宫、双角子宫、单角子宫、纵隔子宫、子宫发育不良以及宫腔粘连，子宫肌瘤等亦可影响胚胎发育。 四、感染因素 分为生殖道感染及全身感染。现局部感染研究的热点主要是支原体、衣原体，致病支原体主要是解脲支原体与人型支原体。黄江宁等5研究发现稽留流产患者沙眼衣原体，解脲支原体感染及二者混合感染率分别为20.95 %、33.11 %、10.14 %均显著高于对照组，分别为5.33 %、8.67 %、2.67 %。叶玲玲等6认为胎停育患者解脲支原体，人型支原体感染率显著增高，但支原体感染率与胎停育次数之间无正相关。支原体感染侵犯宫腔后,引起炎症反应,大量的以巨噬细胞为主的炎性细胞浸润子宫内膜,巨噬细胞分泌产生大量的肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor ,TNF) 和前列素F2(prostaglandin F2,PGF2),对子宫内膜有直接的毒性作用,损害胎儿的生长,引起胚胎发育停止而流产。有作者认为胎停育与支原体、衣原体感染无明显相关性，只有在染色体异常的情况下支衣原体感染才能促进胎停育的发展7。现对于支衣原体与胎停育相关性看法不一，其致病机理尚需进一步研究。TORCH感染检查目前已成为优生优育常规检查，其危害性已为人们所认识，致胎停育的机理并不十分清楚。有研究认为巨细胞病毒感染改变了孕妇的免疫状态，上调细胞因子IL10的表达加重了免疫抑制，并与凋亡异常相互作用，影响胚胎的正常发育而导致胎停育8。 五、内分泌因素 黄体功能不足往往影响蜕膜、胎盘，势必影响胚胎的正常发育。血清泌乳素增高抑制下丘脑促性腺激素的合成和释放，引起卵泡发育及排卵障碍，并干扰受精和胚胎发育，导致不育或胎停育。甲状腺功能低下也可使胚胎发育不良。 六、免疫因素 胎儿被视为半同种异体移植物，胚胎与母体间存在复杂而特殊的免疫关系，这种关系使胚胎不被排斥，这就是母体所表现的免疫耐受。胎盘是母胎组织的结合物，胎盘绒毛中的血管壁、绒毛间质、基底膜和绒毛上皮构成了母血与胎血之间的机械性屏障，使母胎的免疫细胞互不接触，同时它也是妊娠免疫耐受的基础。人体对异物的免疫排斥反应一般可由人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)，研究证实胎盘滋养细胞无HLA类抗原的表达，有高水平非典型HLAI类抗原HLAC、E、F、G的表达。其对免疫耐受的调节主要使通过抑制NK细胞核T细胞的作用而实现的9。同时胎盘还可分泌多种有免疫抑制作用的蛋白质及大量甾体激素。尚有其他机制参与了妊娠免疫耐受，如凋亡蛋白I ApoI及配体(Fas/FasL)系统，母体调节性T细胞等。 正常妊娠母体趋向于体液免疫应答为主，王越等10通过采用酶联免疫吸附剂测定检测早孕妇女外周血Th 1、Th 2型细胞因子,结果表明早孕妇女IFN惴置谒浇险丛懈九飨越档,而IL4分泌水平较正常未孕妇女明显增高,进一步说明了妊娠早期母体抑制Thl型细胞因子,而趋于Th 2型细胞因子的调控。曹卫平等11研究发现稽留流产患者淋巴细胞比率增高，粒细胞减少，CD 3+和CD 4+细胞显著增加而CD 8+细胞无显著变化，提示稽留流产时淋巴细胞数的增加主要表现为CD 4+细胞的增加。稽留流产的发生与CD 4+ T细胞介导的细胞免疫增强有关。CD 4+ T细胞又可分为Th 1和Th 2两类亚群细胞。Th1细胞分泌IL2、IFN愫椭琢龌邓酪蜃营测(TNF)等,以IFN阄,它们的功能主要是促进细胞免疫; Th 2细胞分泌IL4、IL5、IL6、IL9、IL10和IL13等，以IL4为主，它们的功能主要是促进体液免疫。研究还发现，稽留流产患者血清中IFNr浓度增高，IL4浓度降低，稽留流产的发生可能与Th 1细胞因子(IFN)介导的细胞免疫增强和Th 2型细胞因子(IL4)介导的体液免疫功能减弱有关,即Th 1/Th 2功能亚群向Th1偏移有关。Nicolaos Vit等12的研究也证实了这一点，研究发现早期妊娠不良结局患者IL1 和TNF崴矫飨栽龈撸鳬L6水平无明显变化。 CD4+CD25+调节性T细胞(Treg细胞)是一群具有免疫负调节功能的调节性T细胞,其表面表达CD4和CD25表面抗原,具有免疫无能性和免疫抑制性。Cosmi等13发现CD4+CD25+Treg对Th1细胞增生的抑制作用明显强于Th2细胞, CD4+CD25+Treg对Th1/Th2调节力度的差异可能系母胎耐受时Th1/Th2平衡的关键所在。Treg细胞是妊娠所必需的，可防止同种异型的免疫排斥。异基因抗原的刺激对于妊娠期CD4+CD25+Treg介导对胎儿的免疫保护效应具有重要作用。研究发现孕47周妇女的CD4+CD25+Treg还没有显著升高,但孕810周即大幅度升高。孕812周正是胎盘绒毛植入最深的时期,此时CD4+CD25+Treg的变化也许与大量的胎儿抗原暴露于母体免疫系统有关14。Foxp3是近年来发现的一种影响Treg细胞发育的关键转录因子，是forkhead/wingedhelix转录因子家族的新成员，可能是CD4+CD25+Treg细胞的特异性标志，可能与天然Treg的发生发育有关。Foxp3基因缺陷小鼠体内缺乏CD4+CD25+Treg细胞;在Foxp3转基因小鼠Foxp3过度表达，小鼠淋巴结中CD4+CD25+T细胞占总CD4+T细胞的15 %20 %，在野生型小鼠，这一数值仅在7 %10 %15。原因不明复发性流产患者外周血的Foxp3mRNA含量明显低于正常对照组，其外周血中CD4+CD25+Foxp3+T细胞显著低于正常对照组。外周血CD4+T细胞Foxp3的表达降低,说明真正发挥抑制功能的Treg数量降低16。Treg的减少会使母体对胚胎的免疫耐受降低,母体对胚胎的免疫排斥增强导致妊娠失败。调控Foxp3表达的分子机制以及Foxp3调节的下游靶基因仍然不清楚。阐明这些问题,将有助于Treg细胞发育及其功能的研究,对于胎停育发病机理的阐明以及临床处理具有非常重要的意义。 免疫抑制酸性蛋白主要产生于肝细胞、巨噬细胞和粒细胞,特别是当巨噬细胞受到免疫复合物刺激时以及机体出现抑制性巨噬细胞时,血清IAP含量明显增加。IAP是机体因受到癌细胞或其他致病因子侵害时，免疫细胞功能出现障碍而产生的物质，它反应了机体的免疫状态17。研究发现肺结核患者血清IAP水平明显增高，T淋巴细胞亚群中CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明显降低,而CD8+增高，且二者之间呈明显负相关18。金四丽等19研究发现老年消化系统肿瘤患者血清中IL2水平明显降低，,而IL4、IAP水平明显升高，患者体内存在Th1向Th2的漂移,即已存在患者机体细胞免疫功能的抑制。IAP作为一种免疫抑制因子,可能对免疫活性细胞的活化、增殖及正常免疫功能的发挥具有抑制作用。胎停育患者体内免疫失衡，其血清IAP的水平及与Th1/Th2平衡的关系研究不多，进一步研究其作用机制，有可能为胎停育的发病机理及预测提供新的方向。 胎停育原因复杂，而且各因素间相互影响。随着分子生物学的发展，有待于更进一步研究其发生发展机理，更好的指导临床实践。 【参考文献】 1梁梅英,陈军丽,宋桂宁.大Y染色体核型与生育异常的关系分析J.中国妇产科杂志,2005,6(2):8688. 2陈亚宁,陶志梅,卢宝庭，等.大Y染色体在连续流产的临床表现J.中国优生与遗传杂志,2008,16(5):4647. 3石化金.Y染色体异常的临床表现及遗传学研究J.中华医学遗传学杂志,1992,9(5):306307. 4顾依群,张雪艳,刘晓红等.胚胎停育患者配偶接触的危险因素分析.中国职业医学,2008,35(3):217219. 5黄江宁,刘和录,赵期菊，等.沙眼衣原