糖尿病治疗药物进展.doc

糖尿病治疗药物进展糖尿病已成为全球性流行病,据WHO报告,全世界有糖尿病患者1.6亿,到2025年预计可达3亿;治疗糖尿病的费用很高,日本1998年直接治疗费用达169亿美元,我国每年也化费数十亿元。药物治疗仍是治疗糖尿病的主要手段。降血糖药物的研发已从侧重于胰岛素含量,转移到对胰岛素的抵抗上来,兼顾胰岛素的不足和胰岛素的抵抗,进一步推动了降血糖药物的研发进程。在过去40年中,全球开发出百余种降血糖药物。本项目通过系统介绍糖尿病药物的进展，掌握这类药物的分类、药物结构特点、药理学作用和机制、适应症、用法、常见的副作用。糖尿病治疗药物的研究概述甘肃兰州军区兰州总医院药学部 张汝学摘要：糖尿病已经成为一种全球性疾病，但却仍不能根治。且至今尚无针对病因的治疗措施。治疗上除了使用传统的药物治疗，还应结合多种手段综合治疗。同时加大药物的研发，并充分发挥我国中医中药优势。关键词：糖尿病 降糖药 胰岛素糖尿病(diabetes mellitus)是由于胰岛素绝对或相对不足引起的以高血糖和多并发症并存为特征的内分泌代谢性常见病、多发病，可分为胰岛素依赖性糖尿病(insulin dependent diabetes，IDDM，又称1型糖尿病)及非胰岛索依赖型糖尿病(non-insulin dependent diabetes，NIDDM，又称2型糖尿病)1，是一种严重危害人体健康的常见慢性终身疾病，主要表现为慢性高血糖并伴有碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢障碍。糖尿病不是不治之症，但到目前为止，还没有个国家能根治。人类步入20世纪90年代以来，随着社会的发展，人口老龄化的趋势，糖尿病已经成为一种全球性疾病，在工业发达国家它仅次于癌症、心脑血管疾病，正肆虐着全球，正因为如此，糖尿病作为一种严重的非传染性慢性疾病，已成为世界各国关注的重大公共卫生问题。从世界范围来看，糖尿病患病率增长速度最快的是正在由穷变富的发展中国家。我国是典型的发展中国家，人民生活水平正在不断提高，人们的饮食结构正在由植物型向动物型转变，高热量食物正在增多，因而造成了糖尿病患者逐年增多的局面。此外，人们糖尿病知识的缺乏，体力活动的减少，心理应激的增多，以及生活方式的不健康和不科学也为糖尿病发病率的上升推波助澜。据我国最新糖尿病调查目前中国糖尿病的患病串为3.21，并呈递增趋势，大城市的患病率已经达到5%6%。自七十年代以来，我国对糖尿病的发病情况进行了7次大型的普查，普查的情况见下表1。1 糖尿病的治疗手段 近年来虽然对遗传问题、病毒感染问题、自身免疫问题和拮抗胰岛索激素等许多病因学上的问题进行研究，但至今尚无针对病因的治疗措施，因此，临床上对患者的治疗目的着重于严重控制代谢紊乱，尤其是高血糖，纠正肥胖和高血压等并发症，促进细胞功能恢复，保证正常生长发育与妊娠过程，防治并发症，提高生活质量。除此之外，大力开展糖尿病健康教育，使更多的人了解糖尿病及其预防和防治，养成良好的饮食、卫生、生活起居习惯，让已确诊的糖尿病思者逐渐熟悉饮食、运动、用药和尿糖、血糖监测等措施的综合治疗原则，配合医务人员提高控制质量，因此糖尿病的防治措施具体可分为：11 糖尿病的健康教育 展开丰富多样的糖尿病健康教育活动，让那些早期的患者或无症状、症状轻微患者，能够及时得到诊治，同时让全社会了解和认识糖尿病，倡导一种良好的健康的生活方式，将糖尿病的社会危害降到最低点2。12 糖尿病的饮食控制 适当的节制饮食可减轻细胞的负担，对于年长、体胖而无症状或少症状的轻型病例，尤其是血浆胰岛素空腹时及餐后不低者，往往为治疗本病的主要疗法，对于重症或幼年1型糖尿病，除了药物治疗外，更应严格控制饮食。饮食中必须含有足够营养及适当的糖、蛋白质和脂肪的比例2。 13 糖尿病的运动治疗 参加适当的文娱活动、体育运动和体力劳动，可促进糖的利用、减轻胰岛负担，为糖尿病有效疗法之一。除非病人有酮症酸中毒、活动性肺结核、严重心血管疾病等并发症，否则糖尿病者都应积极参加各种运动锻炼。14 糖尿病的药物治疗 糖尿病的药物治疗分胰岛素治疗、口服降糖药治疗和中医中药治疗；IDDM型糖尿病属内源胰岛素分泌不足，需用胰岛素治疗；NIDDM型糖尿病的高血糖与以下三种主要的代谢有关：141 葡萄糖引起的胰岛素分泌失常；142 肝脏向血液中释放葡萄糖增多；143 胰岛素刺激外周组织摄取葡萄糖的能力下降4。 胰岛素也可以用于治疗NIDDM型糖尿病，但目前用于治疗NIDDM型糖尿病主要采用口服降糖药，除此之外，中医中药也起到了一定的作用。144 糖尿病的口服降糖药治疗 口服降糖药近年来有了迅速的发展，除原来的磺酰脲类(sulfonylurea)及双胍类(biguanide)外，已有第3类葡萄苷酶抑制剂(-glucosidase inhibitor)，供临床应用，第4类胰岛素增敏剂(insulin sensitizer) (噻唑烷二酮类)3；第5类胰升糖素抑制剂(insulin antagonist inhibitor)。第6类糖异生作用抑制剂(gluconeogenesis inhibitor)则尚在实验和小剂量临床试用阶段。磺酰脲类降糖药可引起低血糖反应，而双胍类和葡萄苷酶抑制剂则不引起低血糖反应，被称为抗高血糖药物。2 口服降糖药物研发新动向21 人参皂苷Re的试验研究表明其具有明显的抗高血糖活性，可能为一类新型抗糖尿病药的开发提供机会。Novanis公司的治疗型糖尿病潜在新药二肽基肽酶IV(dipeptidyl peptidaseIV，DPPIV)抑制剂，有可能为糖尿病新种类口服降糖药的发展铺平道路。美国研究人员发现，新型非噻唑烷二酮(nonthiazolidinedione)双重过氧化物酶体增生剂激活受体(PPAR)-/激动剂LY456608可改善糖尿病动物模型的胰岛素抗性和糖尿病的高血糖，并改善心血管风险因素。22 糖尿病的胰岛素治疗23 胰岛素的分类 根据其纯度的不同分为：结晶型、单峰型、单组分型；根据其药效作用快慢及维持时间分为：速效(酸性、中性)；中效(球蛋白锌)；长效(protamine zincinsulin或suspensin或monotard)；根据来源分为动物胰岛素(牛、猪胰脏生化提取)和基因重组人胰岛素，相对动物胰岛素而言，重组人基因胰岛素有许多优点。动物胰岛素大多用猪或牛的胰腺提取，其结构与人胰岛素不完全一致，而基因重组人胰岛素是由DNA基因重组技术制造的，对非致病的大肠杆菌或酵母菌导入人体胰岛素基因转化而得，与人体胰岛素的结构、生物化学特性完全相同，并且不含动物蛋白杂质。因此，基因重组人胰岛素活性更高过敏反应等不良反应更少，安全性更高，长期使用不易产生抗体5。基于以上的众多优势，基因重组人胰岛素毫无疑问地成为临床医师的当然之选，进而成为胰岛素治疗的主流。24 胰岛素作为治疗糖尿病药物发展趋势 短期内重组人胰岛素将继续取代动物胰岛素，从长远角度来看，非注射型胰岛素将替代传统型的注射剂型，不少病人因长期自我注射胰岛素致使身上扎满针眼，然而非注射型胰岛素的出现将使这些痛苦成为过去。因此可以预计在不远的将来，形形色色的非注射型精确释药人胰岛素将成为降糖领域的畅销商品，而传统的注射剂将逐步淡出历史舞台；与此同时，传统的口服降糖药物也将因为疗效以及肝、肾毒性的原因而推动部分市场。总之，随着非注射型胰岛素新制剂的出现，糖尿病的治疗药物将孕育着一场革命。3降血糖中成药 祖国医学称糖尿病为“消渴”也叫“消病”。从长期医疗实践中累积了丰富的临床经验，留下许多有效验方。但在1992年以前并无申报批准治疗糖尿病的中药新药上市。19931999年3月，国家共批准降糖中药新药14种。其中二类新药1种，三类新药4种，四类新药9种。剂型有胶囊、口服液、颗粒剂、注射剂等。共有8个处方，13种中药复方，只有1种是从中药材提取有效成分及其制剂的二类新药。药效学研究证明均具有明显的降血糖和改善脂质代谢，消除自由基的作用，适用于轻度中度2型糖尿病，证属气阴两虚、气虚内热以及气阴两虚挟瘀型，能有效阻止和延缓糖尿病并发症的产生和发展，改善口渴、多饮、多食、多尿、乏力等症状，其中适用于气阴两虚型的有:渴乐宁胶囊、渴乐宁颗粒(四类新药);参芪降糖颗粒、参芪降糖胶囊(四类新药);益津降糖口服液(三类新药);人参糖肽注射液(二类新药);适用于气虚内热型的有:金芪降糖胶囊、金芪降糖颗粒(四类新药);适用于气阴两虚挟瘀型的有:愈三消胶囊(三类新药);芪蛭降糖胶囊(三类新药);消渴安胶囊(三类新药)。以上诸品种的组方体现了祖国医学辩证论治的长处，突出益气养阴、补肾、健脾、清热、活血、化瘀等整体观念。1999年3月以后上市的数种降糖中药新药制剂，其选药、治则、组方、用药大体上与上述相仿。就降糖中药新药的研发而言，现有品种以古方改进提高为主，缺乏重大突破性新药，创新性不明显，今后应注重高科技创新性一、二类中药新药的开发，这是我国入世后面临的现实而又富挑战性的课题。4结语糖尿病至今不能根治，解决的办法还是立足于防，着眼于治，防治糖尿病应遵循饮食控制、心理治疗和运动治疗方法，同时进行合理的药物治疗和血糖检测。在饮食控制方面，除了限制糖的摄入量，还应在烟、酒、茶、食盐等方面进行合理控制。(食盐可刺激肾上腺素分泌而导致血糖升高;吸烟能对胰岛素的需要量增加20%;酒精加速降血糖药物的代谢，影响肝脏调节血糖的作用)，否则都会影响治疗效果。本课重点：糖尿病已经成为一种全球性疾病，但却仍不能根治。且至今尚无针对病因的治疗措施。治疗上除了使用传统的药物治疗，还应结合多种手段综合治疗。同时加大药物的研发，并充分发挥我国中医中药优势。 参考文献促胰岛素分泌杭尿糖病药物研究进展甘肃兰州军区兰州总医院药学部 张汝学 糖尿病是由于什么而引起糖、脂肪及蛋白质代谢紊乱的疾病？糖尿病(DM) 是世界范围的最常见的流行性疾病之一，其死亡率在发达国家仅次于心血管疾病、恶性肿瘤，成为第三位的致死病因疾病。WHO报告目前全世界至少有1.35亿患者，预测到2025年将再增至3亿人。全球估计发病率为2%-4%，美国5%。在我国，糖尿病的患病率正在剧增，从1979年的1.0%,1989年2.02%迅速上升到1996年的3.21%，年增长率超过0.1%，若将糖耐量异常( IGT) 统计在内, 则现有DM 患者约6000 万, 居世界第二12。糖尿病是由于胰岛素在体内的绝对或相对不足而引起糖、脂肪及蛋白质代谢紊乱的疾病。糖尿病主要分为胰岛素依赖型(1型即IDDM)和非胰岛素依赖型(2型即NIDDM )，其中1型约占10%,2型约占90%以上。糖尿病的治疗有饮食疗法、运动疗法和药物治疗。绝大多数2型糖尿病患者需要用口服降糖药(OHA)控制血糖水平。口服抗糖尿病药物按作用机制分为以下几类:胰岛素和胰岛素类似物;促胰岛素分泌的药物;醛糖还原酶抑制剂;胰岛素增敏剂;抑制葡萄糖吸收的药物，如a-葡萄糖苷酶抑制剂。其中促胰岛素分泌口服抗糖尿病药物临床应用最早，研究也较为深入。该类药物能够刺激INS 合成或分泌，可分为磺酰脲类(SU)和格列奈类。近年来不断有很好的药物开发上市，现就此作一概括：1、磺酰脲(SU)类 SU 类是一类具中等降糖作用的药物, 主要通过与胰岛细胞膜上SU 受体结合, 抑制ATP 敏感的K离子(KATP)通道, 导致细胞膜去极化和Ca2+ 进入胞内, 从而促使INS 的分泌与释放, 而不是增加细胞INS 的合成; 其次, 尚能轻微增强周围组织INS 受体和受体后的敏感性; 还可抑制胰高血糖素的分泌, 促进脂肪细胞内葡萄糖转运, 促使糖原合成, 减少肝糖产生而达到降血糖(BG)目的。1942年Janbon发现磺酰脲可引起试验动物血糖降低。1955年发现胺苯磺丁脲有降血糖作用，但毒性太大。用生物电子等排的原理设计出甲苯磺丁脲，于1956年上市用于治疗糖尿病。甲磺丁脲的上市促进了磺酰脲类药物的发展，相继成功开发了氯磺丙脲、妥拉磺脲。它们通过阻断胰腺-细胞ATP敏感的钾通道(K-ATPase )，导致Ca2内流，促进胰岛素的分泌，同时由于其对心肌和血管平滑肌钾通道有阻断作用，导致心血管不良反应。第一代磺酰脲类口服降糖药中的氯磺丙脲口服后10h 达峰浓度, 可维持3660h, 为OHA 中作用最长者, 极易在体内蓄积而致低BG, 临床现已弃用；而甲磺丁脲起效快、作用温和、价廉, 一直沿用至今, 尤其是在农村和一些经济水平较低人群。第二代磺酰脲药物共同结构特征是分子中非磺酰脲部分含有酰胺键基团(-CO-NH一或-NH-CO-)，与第一代相比药效学性质有所改善，口服剂量显著减少，降糖作用比第一代强,受他药的影响和干扰小, 副作用轻且发生率少。按降糖作用由强到弱依次包括格列本脲 (1, glibenclamide 优降糖)、格列波脲(克糖利)、格列吡嗪(2, glipizide 美吡达)、格列齐特(达美康)、格列喹酮（Gliquidone,糖适平,糖肾平)。格列本脲作用强而持久, 降低空腹血糖(FBG) 的效果较好; 格列吡嗪有短效作用, 对降低餐后高BG效果较好; 格列齐特作用温和, 降低FBG效果亦较好;格列喹酮虽然作用最弱, 但为唯一不主要经肾排泄(仅5 %经肾排泄) 的本代药物,肝、肾副作用低,为DM 肾病的首选药物。分子药理学研究表明格列本脲选择性的结合到磺酰脲受体(SUR1),脲上N原子上疏水性基团起决定性作用3。第三代磺酰脲类降血糖药物格列美脲(3, glimepiride，亚莫利)由德国Hoechst Marion Roussel(HMR)公司开发，1995年9月首次在瑞典上市，1996年经FDA批准进入美国市场，用于治疗节制饮食和从事运动而未能控制的2型糖尿病，它是FDA批准的第一个可与胰岛素同时使用的磺酰脲类药物。其独特之处是分子内侧链上含有两个巯基, 故本药适用于对其他SU 类失效的DM 患者。其显著特点是明显增加细胞释放INS , 胰外作用尤其突出, 可使空腹INS和C 肽降低, 每天用药一次, 用量小、见效快、作用持续时间长, 能同时降低空腹和餐后血糖(PBG)。SU 类中, 它能最好地对INS 分泌进行生理性调节, 故出现低血糖危险较小, 另外, 其在肝脏代谢, 肾功能不全患者使用安全, 应用前景非常广阔。Becic 等4认为本品降糖作用较格列本脲强,持续时间也较长, 但很少发生低BG反应, 故明显优于格列本脲。而Massi-Benedetti 5则综合了全球格列美脲治疗经验, 认为此药较少引起低BG,体重增加也较少, 适用于老年和肾功能不全患者,并认为其对心肌缺血有保护作用。本类为非肥胖的T2DM 首选药, 一般用于成年后起病单用饮食控制无效而胰岛功能尚存的轻、中度DM , 对于FBG为89mmol/L 的早期T2DM 效果较好, FBG高于1012mmol/L 时, 需联合用药方能获得满意BG控制。临床应用除依据各药的作用特点之外。是否易致低BG, 也是应引起重视的因素之一。第一代SU 类因半衰期(T1/2) 长, 属长效类, 低血糖等不良反应(ADR) 较多且严重,基本上已被淘汰。所余第二、三代中又分为中效和短效两类, 中效有格列本脲和格列齐特(T1/2分别为1016h 和1012h) , 其主要ADR 为低BG,与短效药物相比, 发生率较高且有时比较严重, 短效主要有格列吡嗪、格列喹酮和格列美脲, 前者吸收快且T1/2短(3h), 所以低BG发生少且轻, 格列喹酮T1/ 2最短(12h) , 格列美脲T1/ 2较短(58h) 且与受体结合快、解离也快, 促分泌时间短且具较强的胰外作用, 故后二者亦属短效药, 低血糖同样都少而轻。为使全天保持稳定的血药浓度, 从而对BG有效控制, 降低ADR 发生率, 现已有SU 类品种的缓(控) 释剂型面世, 如瑞易宁(格列吡嗪控释片) 和2004 年3 月在我国上市的达美康缓释片,每日服药一次即可达到普通片每日23 次同样的BG控制效果, 不产生高INS 血症, 具良好服药依从性, 深受不能规律进食者的欢迎。另外, SU 类常致高INS 血症, 有体重增加的危险, T2DM 长期应用可促使细胞功能进行性减退, 最终导致SU类继发失效, 也是一个值得重视的问题。为了克服磺酰脲药物不但增强第一相胰岛素分泌，而且基础胰岛素分泌和第二相胰岛素分泌也均有增强，容易导致低血糖的倾向，长时间使用还可以造成治疗继发性失效的缺陷，设计了短效磺酰脲化合物4(R)-ACX。糖尿病小鼠口服3.0 mg.kg-1, 30 min, l h,2 h血糖分别降低30%,10%- 20%, 10%。降糖活性比格列本脲强、起效快。(R)-ACX吸收后迅速代谢成无活性羟基磺酰脲，是一个非常有希望成为速效、短效磺酰脲类降血糖药物6。结构式见图1。图1 磺酰脲类药物结构式2、格列奈(Glinides)类 苯甲酸衍生物5 (meglitinide)和6显示了甲苯磺丁脲样降血糖作用，推测游离羧基(-COOH )和酰胺基(-CO-NH-/-NH-CO-)为活性基团，但活性低于格列本脲。结构修饰得瑞格列奈(7 repaglinide、诺和龙、孚来迪) )活性分别是格列本脲和格列美脲28,18倍。苯甲酸类药物作用机制类似磺酰脲，关闭胰腺-细胞K-ATPase，导致细胞膜去极化，增加Ca 2+内流，继而促使胰岛素分泌，但结合位点和作用方式不同于磺酰脲。Grell等7用能量最低构象重叠法分析了瑞格列奈和格列本脲、格列美脲作用方式，认为它们结合位点不同，但可能存在相同的药效学构象。1998年经FDA和EMEA批准在美欧上市，是第一个非磺酰脲餐后降糖药物，能促进胰岛细胞在第一时相分泌INS , 从而降低餐时BG 高峰, 故又称为“餐时BG调节剂”。之后又合成了作用更为优异的苯丙氨酸衍生物那格列奈(8, nateglinide)。1999年批准上市。药理学特征显示其促进胰岛素分泌模式与磺酰脲药物之间存在重大差异8-9。那格列奈结合到胰腺-细胞磺酰脲受体(SUR1 )，选择性地抑制SUR1/Kir6.2，关闭-细胞K+ -ATPase，促进胰岛素分泌10。关闭钾离子通道所需时间分别是瑞格列奈和格列美脲1/3和1/5 11。那格列奈口服经小肠吸收，生物利用度72%，主要在肝代谢，半衰期1.4 h12。餐前10 min服用，20 min血浆浓度达到峰值，20一40 min血浆胰岛素水平达到最高值，30-90min血糖降低到正常水平。胰岛素释放迅速，持续作用时间短，选择性增强早期相胰岛素分泌13。低血糖发生率低、安全性高14。另外那格列奈还可阻止和延缓糖耐量受损发展为2型糖尿病15。结构式见图2。图2 格列奈(Glinides)类药物结构式本类与SU 相比有明显优势: (1) 它不引起INS 直接胞泌作用, 降糖作用强大, 不抑制细胞内蛋白质(胰岛素原) 合成;(2)“快进、快效、快出”, 且作用强度与BG水平正相关, 因而可有效地模拟INS 生理分泌, 从而能更好地控制BG波动, 且很少发生低BG反应; (3)餐前服药, 刺激INS 快速释放, 而两餐之间不刺激INS 分泌, 对保护胰岛细胞有重要意义16; (4)“进餐服药, 不进餐不服药”的用药原则提供了给药更大的灵活性。可见, 本类药物可迅速安全地降低T2DM 患者BG水平, 对细胞又有良好保护作用, 从而使其一开始应用就成为T2DM 的一线治疗用药。可用于经饮食、运动及其它药物控制不佳的T2DM , 在SU 类失效时改用该类亦能取得较好疗效, 且对肥胖与非肥胖的T2DM 同样有效。但Hatorp 17认为此类药物口服吸收快, 起效快, 服后92 %经肝胆排泄, 体内无蓄积, 更适用于老年和DM 性肾病患者, 肝、肾功能不全者对其耐受性良好, 极少发生低BG反应。而Hanefeld 和Fisher18则认为应根据T2DM 不同的病理生理学基础进行治疗, 孤立性空腹高血糖用SU 类和二甲双胍治疗效果较好, 孤立性餐后高血糖用Glinides 类较好, 空腹和餐后BG均高则可考虑Glinides 类与二甲双胍联用。此种认识主要是基于Glinides 类增强细胞的初相INS 分泌效果显著, 在控制餐后高BG 方面明显优于SU类和二甲双胍之观点。临床应用时, 可单用, 也可和其它药物联用, 以便获得最佳治疗效果。Glinides 类与二甲双胍联用是最常采取的用法。此外,尚可和噻唑烷二酮类(TZDs) 、INS 等联用。Dornhorst 19认为此类药物与二甲双胍或TZDs 联用, 能使细胞的寿命得以延长, 对存在INS 第一时相分泌障碍和胰岛素抵抗(IR) 的T2DM 很有效。而其和INS 联用, 可用于T2DM 以INS 治疗餐后BG仍控制不理想者。由于本类作用机理与SU 类相仿,所以两类之间不可联用。此外，处于临床研究阶段该类药物较多，其中KAD-1229(mitiglinide calcium hydrate)是日本Kisses公司研制，已处于期临床研究阶段，预计不久将上市。Mitiglinide(9)与胰腺-细胞作用，同时以较低亲和力结合于Kir6.2和高亲和力结合于SUR1，而且与胰腺-细胞K-ATPase结合较心脏和血管平滑肌K-ATPase强1 000倍20。Mitiglinide作用于胰岛素分泌的早期时相，分泌迅速，持续作用时间短，因而减少低血糖的危险21。Mitiglinide快速、接近生理模式条件下促进胰岛素分泌，适合于控制膳食后血糖22-23。Synthelabo公司研制的化合物10，小鼠口服ED50,为0.1-10mg.kg-1，对照药KAD-1229的ED50为1.5-50mg.kg-1。大鼠实验也显示降血糖活性，同时在角叉菜胶聚糖诱发大鼠爪水肿实验中具有抗炎作用，正在进行临床前研究24。该公司化合物11也在研究中25。其同类化合物还有Merck GmbH公司的化合物12和1326。以及Shaman Pharm公司研制的化合物14，化合物结构见图3。图3 格列奈(Glinides)类临床研究化合物结构式3 其他类日本Tobacco公司研制的JTT-608 (15)处于期临床研究。JTT-608作用于K+ -ATPase，有不同于磺酰脲受体独特的结合位点，作用时细胞膜去极化、开放电阂依赖的钙通道，促进胰岛素分泌27。另有文献报道JTT-608是通过激发PKA(protein kinase A，蛋白激酶A)介导的钙内流信号方式促进胰腺细胞对葡萄糖的调控应答28。JTT-608还可以抑制磷酸二酯酶(PDE)，促进胰岛素分泌29。 JTT-608在高血糖浓度时促进胰岛素分泌，血糖浓度低时无作用，大大降低了低血糖的危险。S22068(16)是咪唑类化合物，糖尿病大鼠实验数据显示可显著增加胰岛素分泌，但其作用位点显然不同于以上几类化合物。呱类化合物BTS67582(17)，它具有促胰岛素分泌降血糖作用，处于期临床研究阶段，其作用位点和S22068类似。主要激活K+通道，而不与SUR结合。S22068和BTS-67582作用位点和作用机制完全不同于以上几类药物，是否存在咪唑结合位点13尚待进一步证实。另外，Mitiglinide与噻唑烷酮杂合分子18具有促胰岛素分泌增敏双重作用30。结构式见图4。图4 其他类在研化合物结构式综上所述，近年来，不同结构类型口服抗糖尿病药物种类增加了近4倍，它们对降低血糖浓度具有同等的有效性，而每种结构类型药物都存在独特的作用机制和药理特征。这对于控制2型糖尿病患者血糖水平在正常范围内，减少并发症、降低死亡率，且针对不同患者不同病情和发病不同阶段，提供多种可供选择的治疗方案有重要作用。目前临床多采用联合用药治疗2型糖尿病，增加了患者生理和经济负担，未来有望研制促胰岛素分泌和增加胰岛素敏感性的双重作用药物，既可有效地控制血糖浓度，同时降低胰岛素抵抗，这对于改善糖尿病并发症和提高患者的生活质量有重要意义。本课重点：促胰岛素分泌口服抗糖尿病药物在临床应用最早，研究也较为深入。该类药物能够刺激INS 合成或分泌，可分为磺酰脲类(SU)和格列奈类。胰岛素增敏剂在2型糖尿病治疗中的应用进展甘肃兰州军区兰州总医院药学部 张汝学胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)主要表现为?全世界糖尿病的人数目前已增加至1亿，成为继心脑血管癌症之后的人类第二大疾病。研究发现，胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)是2型糖尿病的主要病理特征。它在糖耐量异常、肥胖、高血压、异常脂质血症、动脉粥样硬化等的病理生理过程中也发挥着重要作用。医学界已把伴有胰岛素抵抗的糖尿病、高血压、高血脂、冠心病、脑卒中称为“死亡五重奏”，这可能是21世纪威胁人类健康和生命安全的头号杀手。其原因是胰岛素分泌相对不足及胰岛素作用环节障碍所致。所以，通过增强胰岛素作用，改善胰岛素受体的敏感性，开发胰岛素增敏剂已成为近年来的研究热点。胰岛素增敏剂主要针对胰岛素抵抗,通过增加胰岛素刺激的葡萄糖利用，减少脂肪酸氧化代谢，抑制肝糖输出而增加胰岛素的敏感性1。因此，改善胰岛素抵抗或增加胰岛素敏感性的药物学研究具有重要的临床意义。本文就近年来胰岛素增敏剂及其作用机制的研究进展作一综述。1 噻唑烷二酮类药物噻唑烷二酮类(TZDS)药物是一类新型的降糖药物，起源于20世纪80年代早期，在日本作为抗氧化剂应用。在第一个TZDS药物环格列酮(Ciglitazone)合成以后不久，人们发现这类化合物对动物具有降低血糖的能力，尤其在遗传性胰岛素抵抗动物，如KK，db/db，ob/ob小鼠与fa/fa大鼠中表现更为突出。随后的实验又发现：胰岛素持续性缺乏或者胰岛素分泌虽然充足但效应降低的患者，经TZDS药物治疗后，血糖得到了改善，由此得出结论，TZDS药物能够改善胰岛素抗性，遂将这类药物命名为胰岛素增敏剂。然而，由于环格列酮以及其后的恩格列酮(Englitazone)带来的副作用，二者并没有进入临床研究。曲格列酮(Troglitazone)是TZDS药物中第一个获得批准临床使用的药物，于1997年在美国与日本获准使用，接着葛兰素史克公司的罗格列酮(Rosiglitazone)与日本武田的吡格列酮(Pioglitazone)分别于1999年在美国上市。在欧洲，由于其副作用与疗效相比，曲格列酮的带来毒副作用(肝毒性)风险很大，除了英国曾使用数月外，并未在其它国家获准使用，并于2000年3月被美国FDA撤销其使用。因此，现在TZDS药物中仅有罗格列酮与吡格列酮两种药物仍在使用2。1.1 化学结构1.1.1罗格列酮史克公司的研究者在对环格列酮体内代谢物的研究中发现了罗格列酮通过在环格列酮结构中加入杂环氨基基团而使其亲水性增加，生物利用度提高。罗格列酮活性是环格列酮的1000倍、曲格列酮的100倍。目前认为在TZDs药物中，罗格列酮的药效最强。罗格列酮马来酸盐已于2001年初在我国上市。1.1.2吡格列酮该药为新型TZDs药物，其化学结构为()-5-4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)二氧基)苄基-2,4噻唑烷二酮盐酸盐，于2001年12月在我国上市。1.2药动学1.2.1罗格列酮本品口服后1小时达血药峰浓度，生物利用度为99。进食对起吸收总量无明显影响，但达血药峰值时间延迟2.2小时，峰值降低20。其蛋白结合率为99.8，清除半衰期为34小时，中、重度肝功能损害者清除半衰期可延长2小时。本品主要以原形从尿中排出，主要代谢途径为经N-去甲基和羟化作用与硫酸盐或葡萄糖醛酸结合。所有循环代谢物均没有胰岛素增敏作用。1.2.2吡格列酮本品口服后达峰时间为1h3h，平均消除半衰期为3h。每天给予家兔吡格列酮连续10次后，本品及其活性代谢产物在血清中浓度持续升高，7d内达到稳态浓度，在血浆中存在的吡格列酮及其活性代谢物中，吡格列酮的血浆浓度约占3050，其浓度时间曲线下面积占总浓度时间曲线下面积的2350。1.3作用机理1.3.1对胰岛细胞的保护作用根据对2型糖尿病自然病程的观察，胰岛素抵抗发生于患者糖尿病发生之前，并在发病时达到高峰，之后保持不变，促进糖尿病病程进展的主要原因是胰岛细胞功能的逐步衰竭在应用TZDs药物治疗的2型糖尿病患者中可以观察到，其胰岛细胞功能在用药后明显恢复目前认为，TZDs药物对胰岛细胞产生保护作用的机理是:通过提高胰岛素敏感性、减弱胰岛素抵抗、改善糖代谢而使血糖下降，减轻因血糖升高而引起的葡萄糖对胰岛细胞的毒性作用3;通过减少甘油三酯和游离脂肪酸水平而减轻脂质对胰岛细胞的脂毒性作用，促进细胞功能恢复，发挥对胰岛细胞的直接保护作用。1.3.2降低胰岛素抵抗作用胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)主要表现为胰岛素促进外周组织(肌肉、脂肪组织)摄取和利用葡萄糖，减弱对肝脏葡萄糖输出效应的抑制作用，从而导致机体需要分泌较多的胰岛素才能代偿这种缺陷如果胰岛细胞分泌胰岛素功能受损，不能进行有效代偿，血糖升高，即发生2型糖尿病。TZDs是高选择性过氧化物酶体增殖激活受体-(PPAR-)的强效激动剂4。PPAR-活化后可调节许多控制葡萄糖及脂类代谢的胰岛素相关基因的转录，这些基因包括：胰岛素受体底物-2(IRS-2)、葡萄糖转运子-4(GLUT-4);另外，还具有调节脂蛋白脂酶的表达以及抑制肿瘤坏死因子-(TNF-)和瘦素(Leptin)等的作用5。1.4临床应用噻唑烷二酮类药物已在2型糖尿病病人中进行了广泛的研究。作为单独治疗和联合用药，噻唑烷二酮类药物对治疗2型糖尿病的临床效果可以概括如下：它们能够降低膳食前后血糖和循环胰岛素的水平。另外，TZDs药物可以与磺酰脲、双胍类等常用降糖药及胰岛素合用以增强降糖效果在1999年举行的美国糖尿病协会年会上，有学者提出Repaglinide(瑞格列奈)与TZDs药物合用后抗糖尿病效果增强，低血糖发生率降低；罗格列酮与二甲双胍合用后较后者单用降糖效果增强2541，对发生严重并需应用外源性胰岛素的患者甚至可用罗格列酮替代胰岛素治疗。罗格列酮对女性的降糖作用稍稍强于男性，可能与女性体内脂肪组织偏多有关。有研究表明，TZDs药物可能对2型糖尿病还有预防作用。据Saltiel，Wilson等报道，TZDs药物能增加糖耐量减退(IGT)患者的葡萄糖移去率和胰岛素敏数，降低其空腹及餐后血胰岛素水平，可使约80%的患者糖耐量恢复正常。在临床上用罗格列酮和吡格列酮治疗糖尿病经常遇到的不利情况使体重增加、体液储留和LDL-C升高。尽管噻唑烷二酮类药物联合胰岛素使用时能够大幅度降低胰岛素，但是由于过量的液体滞留会造成心脏危害的增加。但单独用药时，噻唑烷二酮类药物很少造成低血糖症。除了治疗2型糖尿病外，噻唑烷二酮类药物还可用于治疗肥胖症、损伤性葡萄糖耐受和妇女多囊性卵巢综合征(PCOS)。在这些病人中，噻唑烷二酮类药物能够不同程度地增加病人对胰岛素的敏感性。甚至，在患PCOS的妇女中，随着噻唑烷二酮类药物的治疗她们的排卵和生育能力得到恢复。应当指出，噻唑烷二酮类药物仅仅在足够高浓度的胰岛素下才能发挥作用。据资料显示，由于渐进性细胞的功能失调造成的胰岛素缺陷的病人中，大约有25%的病人不能对噻唑烷二酮类药物治疗产生充分的反应。接受治疗的肥胖病人效果较好。临床上另一个现象是性别的不同对噻唑烷二酮类药物治疗的反应性不同，其降血糖的效果女性要比男性好，但会造成女性皮下更多脂肪的积累和体重指数(BMI)的显著增加。1.5 TZDS的副作用TZDs药物最常见的不良反应是呼吸道感染和头痛，其他还有轻度贫血、体液储留、体重增加、肌肉痛等，另外还有增加心血管疾病发生率、引起可逆性心肌肥大的报道，TZDs药物最严重的不良反应是肝毒性。1.5.1对肝功能的影响在应用曲格列酮治疗过程中，有极少数患者出现严重的肝损害，FDA证实在160万用药者中至少有25例发生严重的肝脏毒性(美国和英国宣布停用该药);另外，有25名患者使用罗格列酮后也出现肝脏不良反应，故认为肝毒性可能是TZDs药物所共有的不良反应，并要求厂家在罗格列酮标签上强调说明此不良反应的发生可能性，并建议监测患者肝酶，且禁止其单独应用。陈家伦6认为，TZDs药物用药前必须监测肝功能，对转氨酶升高大于正常值高限2.53倍者应禁用。1.5.2与血浆容量增加有关的副作用使用TZDs药物后血浆容量可能会稍有增加，并导致血红蛋白及红细胞压积降低，此作用多发生在用药后的4wk12wk，之后即保持相对稳定。在临床前动物试验中，各种TZDs药物大剂量使用后均会引起血容量增加、心脏负荷增加、心肌肥大，但目前在临床试验中还未发现其对心脏结构和功能产生影响。1.5.3体重变化TZDs药物可引起患者体重增加，其原因可能是PPAR-被激活后，可刺激前脂肪细胞转化为脂肪细胞，从而增加体内脂肪，但是也有研究认为，TZDs只是引起脂肪分布发生改变。1.5.4低血糖TZDs药物是一类抗糖尿病药，而非降血糖药，它不刺激内源性胰岛素分泌，在单独应用时很少发生低血糖，但是与其它药物合用时，随着胰岛素抵抗性的改善，患者可能会出现低血糖。此外，罗格列酮尚可引起疲劳、鼻窦炎等反应由于在大鼠乳汁中检出罗格列酮相关物质，故妊娠、哺乳期妇女不宜服用该药。2 双胍类药物双胍类降糖药包括丁双胍(Buformin)、苯乙双胍(Phenformin)、二甲双胍(Metformin)等。丁双胍（丁福明，C6H15N5）适用于治疗轻、中型成年型糖尿病，对幼年稳定型患者也有一定疗效。有人利用丁双胍能阻止胃肠道对糖的吸收作用，以治疗肥胖症，获一定疗效，尤其适用于肥胖型糖尿病患者。但丁双胍易引起乳酸中毒，已被淘汰。苯乙双胍（降糖灵、苯乙米胍、苯乙福明，C10H15N5）能促进肌肉细胞对葡萄糖的摄取和糖酵解，减少肝脏产生葡萄糖而起抗高血糖作用。可用于成人非胰岛素依赖型糖尿病及部分胰岛素依赖型糖尿病。对于经磺酰脲类治疗无效的多数幼年型糖尿病、瘦型糖尿病，应用苯乙双胍后亦可降低血糖，减少血糖波动性。治疗成年型及稳定型糖尿病，可与磺酰脲类合用，效果较两药单用为佳。对一些不稳定型或幼年型的糖尿病，可与胰岛素合用，较易控制血糖，可减少胰岛素用量。对肥胖型糖尿病者，尚可利用其抑制食欲及肠吸收葡萄糖而减轻体重。应用苯乙双胍的一般不良反应如口臭、胃肠道反应等发生率较磺酰脲类高，易发生乳酸性中毒，尤其是老年人不宜单用。多数与其它降血糖药合用，肝肾功能不全和慢性心肺疾病患者禁用。该药目前临床上已很少应用。双胍类药物早在20世纪50年代就已用于2型糖尿病的治疗，其中二甲双胍应用最为广泛。由于近年来胰岛素抵抗综合征概念的提出和胰岛素增敏剂的开发，人们逐渐认识到二甲双胍的增敏作用不是刺激胰岛细胞的分泌，因此其降糖作用与胰岛素增敏有关。研究结果显示，在1型糖尿病，二甲双胍可以与胰岛素治疗起协同作用，可减少25%50%的胰岛素用量。在2型糖尿病，二甲双胍能在不增加血中胰岛素水平的情况下降低血糖，其机制与其抑制肝糖输出和增加周围组织葡萄糖利用有关。关于二甲双胍的具体增敏机制还知之甚少，可能主要为受体后机制。二甲双胍作为一种传统的降血糖药物，其推广应用是较易达到的。但其增敏效果与其他药物相比，仍趋向温和。2.1 化学结构本品主要成份为盐酸二甲双胍，其化学名称为1,1-二甲基双胍盐酸盐。2.2药动学口服二甲双胍主要在小肠吸收。空腹状态下口服二甲双胍0.5克的绝对生物利用度为5060。同时进食略减少药物的吸收速度和吸收程度。国内口服本品药代动力学试验结果表明，口服后中位达血药峰浓度时间为2小时，平均血浆药物清除半衰期约为4小时。二甲双胍几乎不与血浆蛋白结合，按照常用临床剂量和给药方案口服二甲双胍，可在2448小时内达到稳态血浆浓度。二甲双胍主要经肾脏排泄，口服本品后24小时内肾脏排泄90。2.3作用机理二甲双胍的作用机制尚未完全清楚，目前认为与下列环节有关：增强组织细胞对糖的利用；改善组织对胰岛素的敏感性，增强胰岛素与外周组织胰岛素受体的亲合力，降低抵抗性，促进葡萄糖的摄取和利用；抑制肠壁细胞摄取葡萄糖；抑制肝糖原异生，降低肝糖输出。本品除降低血糖外，还可抑制胆固醇的生物合成，降低甘油三酯、极低密度脂蛋白和总胆固醇。二甲双胍无促使脂肪合成的作用，对正常人无明显降血糖作用。二甲双胍与磺酰脲类降糖药比较，不刺激胰岛索分泌，甚少引起低血糖症，而两者合用时可起到协同作用，以提高降血糖的疗效7。2.4临床应用二甲双胍首选用于单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的2型糖尿病，特别是肥胖的2型糖尿病。与胰岛素合用，可增加胰岛素的降血糖作用，减少胰岛素用量，防止低血糖发生；也可与磺酰脲类口服降血糖药合用，具协同作用。二甲双胍可作为糖尿病伴有胰岛素抵抗，主要是空腹高血糖、肥胖、高血脂和动脉硬化合并症患者的首选药物。2.5二甲双胍的副作用二甲双胍常见不良反应包括腹泻、恶心、呕吐、胃胀乏力、消化不良，腹部不适及头痛。其他少见者为大便异常、低血糖肌痛、头昏、头晕、指甲异常、皮疹、出汗增加、味觉异常、胸部不适、寒战，流感症状、潮热、心悸、体重减轻等。二甲双胍可减少维生素B12吸收，但极少引起贫血。二甲双胍在治疗剂量范围内，引起乳酸性酸中毒罕见。3 展望综上所述，胰岛素抵抗不但是2型糖尿病的重要病理基础，同时还与相关的并发症有密切关系，所以针对胰岛素抵抗的治疗成为治疗糖尿病的关键，既可以降低糖尿病人高血糖、保护胰岛细胞免受损害、延缓2型糖尿病的进展，同时又可以在改善大血管并发症的发生、发展，降低其病死率方面起到积极作用。此外，胰岛素抵抗还与代谢综合征密切相关。因此，直接提高胰岛素敏感性的药物近来倍受关注。胰岛素抵抗的根本原因是体内胰岛素的效应器出现了问题，故如不彻底修复胰岛素的接受器而单纯的刺激胰岛素的分泌，是无法从根本上治疗胰岛素抵抗的。随着2型糖尿病发病率的逐年增加，对胰岛素抵抗的研究越来越引起世界各国医学专家的重视，积极寻找和努力探索治疗胰岛素抵抗的方法和药物已成为国内外糖尿病研究的重点课题8。 参考文献-葡萄糖苷酶抑制剂研究进展甘肃兰州军区兰州总医院药学部 张汝学糖尿病是一组常见的有遗传倾向的内分泌系统疾病，是由多种原因引起糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱，以血糖增高和尿糖为特征，进而导致多个系统、多个脏器损害的综合症。临床上将糖尿病分为两种类型:1型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病)和2型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病),超过90%的病人属于2型糖尿病,一般情况下,这类糖尿病病人不需要用胰岛素治疗,仅用饮食调节即可控制血糖,但在饮食调节无效的情况下就需增加药物的辅助治疗。长期以来，糖尿病治疗过程中的血糖监控往往只重视空腹血糖，而忽略了餐后血糖，但近来研究发现，其病发过程中往往先出现餐后高血糖，而后发展成糖尿病。对于糖尿病患者，其中特别是2型糖尿病病人，餐后高血糖对机体的危害远远超过空腹高血糖，餐后高血糖不仅极易诱发并发症，如易伴发心血管、脑、肾、眼及神经系统病变,严重者可发生酮症酸中毒昏迷,甚至威胁生命，所以降低餐后血糖是预防糖尿病，减少并发症和降低死亡率的重要措施之一。目前，-葡萄糖苷酶抑制剂已经被广泛用来降低餐后高血糖,现已上市的有阿卡波糖(Acarbose，拜糖平),伏格列波糖(Voglibose，倍欣),米格列醇(Miglitol),经临床应用,均取得了较好的疗效,被认为是2 型糖尿病的首选药和1 型糖尿病的胰岛素治疗的辅助药物,具有广阔的应用前景。本文综述-葡萄糖苷酶抑制剂的作用原理、药品类别、研究现状等方面，同时为寻找新的降糖药物提供理论依据。1 -葡萄糖苷酶抑制剂的作用原理-葡萄糖苷酶主要包括麦芽糖酶、蔗糖酶、异构麦芽糖酶、乳糖酶等酶类，其主要分布在小肠上皮绒毛膜刷状沿上,对糖的分解代谢具有重要作用。具体过程为:食物中的多糖,如淀粉经口腔唾液、胰淀粉酶消化成含少数葡萄糖分子的低聚糖,-葡萄糖苷酶便在这些低聚糖的非还原末端切开-1,4糖苷键,释放出葡萄糖,葡萄糖被小肠上皮吸收后进入血液,就成为血糖。在生理状态下,小肠上、中、下三段均存在- 葡萄糖苷酶,但以小肠上段为吸收的主要部位,因此人体对糖的吸收迅速而完善。-葡萄糖苷酶抑制剂通过可逆性抑制或竞争性抑制小肠刷状缘的-葡萄糖苷酶的活性，从而延迟多糖、双糖转化为可吸收的葡萄糖，减缓餐后血糖的升高。此外，正常情况下低位小肠已无食物成分，服用-葡萄糖苷酶抑制剂类药物后，肠内碳水化合物、脂肪、蛋白质等食糜进入回肠远端；该部位是小肠胰升糖素样肽1（GLP-1）储量最丰富的位置，可以刺激GLP-1分泌的增加，刺激胰岛素的释放，从而降低餐后血糖浓度。2 -葡萄糖苷酶抑制剂的种类临床上应用的-葡萄糖苷酶抑制剂类药物主要是：阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。这三种药物发挥作用时，各有不同的特点。米格列醇对各种-葡萄糖苷酶均有强烈的抑制作用，其中对蔗糖酶和葡萄糖淀粉酶的抑制效率最高，原因可能是米格列醇与葡萄糖的结构更为相似，更接近酶的活性中心；阿卡波糖主要竞争抑制小肠上皮刷状缘葡萄糖淀粉酶、蔗糖酶及胰腺-淀粉酶，阻止-1，4糖苷键的水解，延缓淀粉和蔗糖的消耗吸收；伏格列波糖主要抑制麦芽糖酶和蔗糖酶，抑制双糖降解为单糖，对淀粉的抑制作用较小1。糖尿病患者服用这三种药后，绝大多数2型糖尿病人均可出现餐后血糖水平降低，糖基化血红蛋白含量降低，空腹血糖及脂肪水平和所需胰岛素有时也会降低的效果，但各类数值的降低程度因药的种类、服用剂量和个体差异而有所不同。此外，服用这三类药后，由于不分解糖类物质，使糖类物质到达大肠，会出现腹部不适、胀气、排气等不良反应。3 -葡萄糖苷酶抑制剂的筛选目前-葡萄糖苷酶抑制剂的筛选主要有三种途径：天然动植物、微生物的提取物、微生物代谢物和人工合成的抑制剂。3.1 动植微生物提取物3.1.1 动物韩国学者Kang Sun Ryu和我国的桂仲争等2对全蚕粉的降糖效果都有报道，同时提示其作用机理与抑制-麦芽糖苷酶的活性有关。3.1.2 植物许多学者在筛选植物提取物中的-葡萄糖苷酶抑制剂方面进行了大量的研究，发现了许多天然的-葡萄糖苷酶抑制剂，按结构大致可分