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第六节 老年人药物性肝损害 一、概述 n 药物性肝病占所有药物反应的1015； 在黄疸住院的病人中，3左右是由药物所致 ，在美国约25暴发性肝功衰竭与药物反应有 关。药物性肝病的表现可与急或慢性肝炎、肝 硬变及梗阻性黄疸相似，临床很易误诊。 n 老年人药物性肝损害是年轻人的2倍左右 ，可高达20 第六节 老年人药物性肝损害 二、发病机制 n 药物所致的肝脏损害，可分为两方面，一是 药物对肝脏的损害，即本质性肝中毒。二是患 者本身的特异情况。 第六节 老年人药物性肝损害 二、发病机制 （一）本质性肝中毒 n 系药物对肝脏毒性作用，是能预测的中毒 。可分为直接肝损害和间接肝损害两型。 第六节 老年人药物性肝损害 二、发病机制 （一）本质性肝中毒 n 1直接肝损型： 药物不仅引起肝脏损害，尚可造成胃肠道、 肾、肺、胰、脑、心脏等多脏器损伤。对肝细胞无选 择性的全面损害，肝脏呈小叶或区带性坏死，伴有脂 肪变性等。肝损害与用药剂量成正相关，潜伏期短(数 小时)，一般不出现皮疹、发热、关节痛及嗜酸细胞增 高等。 第六节 老年人药物性肝损害 二、发病机制 （一）本质性肝中毒 n 2间接肝损型： 药物干扰肝细胞正常代谢的某些环节，如抑制酶 的活性或阻碍某一分泌过程等。肝脏的病变可类似肝 炎样病变、胆汁淤滞或混合性病变。用药后经数时至 数日出现肝细胞坏死、变性。发病率较高，其损伤与 用药剂量有关。可分为细胞毒型和胆汁淤滞型。 第六节 老年人药物性肝损害 二、发病机制 （一）本质性肝中毒 n 2间接肝损型： 细胞毒型：主要是选择性干扰肝实质细胞代谢的 某一环节，而影响蛋白合成所致。如四环素、L-门冬 酰胺酶、氨甲喋呤等可致肝脏脂肪变性。6-巯基嘌呤 等引起肝坏死。 胆汁淤滞型 第六节 老年人药物性肝损害 二、发病机制 （一）本质性肝中毒 n 2间接肝损型： 细胞毒型 胆汁淤滞型:出现黄疸及肝功能损伤，其发生机制 是由于选择性的胆红质向胆小管排出或由血中摄取受 干扰所致，黄疸可呈阻塞性也可为肝细胞性。如甲基 睾丸素、胆囊造影剂、利福平、新生霉素等可引起胆 汁淤滞型肝损害。 第六节 老年人药物性肝损害 二、发病机制 （一）本质性肝中毒 （二）患者特异体质 n 用药后仅对敏感的人发生肝损害，故其发病率低， 潜伏期长(14周)，损伤与用药量无关,按其发病情况 又可分为两型。 第六节 老年人药物性肝损害 二、发病机制 （二）患者特异体质 n 1过敏反应： 药物或其代谢产物为半抗原，与体内蛋白质结合成 抗原，经巨噬细胞加工后，被免疫细胞识别而导致过敏 反应。肝脏的损害可能由细胞免疫的攻击所致，也可能 由抗原-抗体反应引起，如多量免疫复合物在肝组织沉 积，则造成重症肝炎。 第六节 老年人药物性肝损害 二、发病机制 （二）患者特异体质 n 1过敏反应： 这种肝损害多发生在反复或长期(14周以上)的用 药过程，若再次小量用药亦可使肝功损害，黄疸复发。 多数患者伴有发热、皮疹及嗜酸细胞增多，肝组织中能 见到嗜酸细胞浸润或形成肉芽肿，有者出现关节炎、肾 炎等肝外过敏反应，系循环内免疫复合物在局部沉着所 致。如氯丙嗪、磺胺等对肝脏的损害。 第六节 老年人药物性肝损害 二、发病机制 （二）患者特异体质 n 2特异性代谢： 药物在某些个体中代谢特殊，使药物变成有毒物质 而引起肝损害。如异菸肼在肝内经乙酰化后分解为异菸 酸和乙酰肼，后者与肝内大分子共价结合而造成肝细胞 坏死。 第六节 老年人药物性肝损害 二、发病机制 （二）患者特异体质 n 2特异性代谢： 人体对异菸肼的代谢分快灭活(快乙酰化)及慢灭活 (慢乙酰化)二类，快灭活者产生乙酰肼多，故易引起肝 损害，而慢灭活者产生乙酰肼少，因而很少发生肝损害 。这种不同的人体类型可能与常染色体隐性基因有关。 有时尚受其他药物影响，如异菸肼与利福平或苯巴比妥 并用，可增加异菸肼对肝的毒性。 第六节 老年人药物性肝损害 二、发病机制 （三）老年人特异体质 n 1肝脏重量下降，萎缩，细胞数量减少变形 n 2肝脏中过氧体数量减少 n 3. 肝脏血流量下降 第六节 老年人药物性肝损害 三、药物性肝病的临床表现 n 药物性肝损害以肝细胞为主者，临床表现 类似病毒性肝炎，有无力、厌食、恶心，轻度 黄疸等。严重者类似急性或亚急性肝坏死，发 生出血倾向，腹水形成，肝昏迷以至死亡。转 氨酶、硷性磷酸酶等均升高。 第六节 老年人药物性肝损害 三、药物性肝病的临床表现 药物性肝病临床表现差异很大，为了便于诊 断和处理，可分为下述几型： n (一)急性药物性肝病 n 1肝细胞型： 第六节 老年人药物性肝损害 三、药物性肝病的临床表现 (一)急性药物性肝病 1肝细胞型： (1)肝炎型： 【诱发药物】 雷米封、利福平、毗嗪酰胺、扑热息痛、水杨酸 、辛可芬、抗风湿灵，消炎痛、氯仿、三价锑、血脉宁、氨甲喋呤 、6巯基嘌呤、甲基多巴、黄药子、草乌，苍耳子等。 【临床表现】与病毒性肝炎相似，黄疸出现前12日有乏力、纳 差、上腹不适、恶心、呕吐、尿色变深等，但无发热。常有肝大并 压痛。转氨酶升高、絮状反应()、凝血酶原时间延长。重者可致 肝萎缩、肝功衰竭死于肝昏迷。轻者症状轻微无黄疸。 第六节 老年人药物性肝损害 三、药物性肝病的临床表现 (一)急性药物性肝病 1肝细胞型 2肝内淤胆型： (1)单纯淤胆型： 【诱发药物】甲基睾丸素、康复龙等。 【临床表现】起病隐袭常无前驱症，无发热、皮疹或嗜酸 细胞增高，表现为肝内阻塞性黄疸，转氨酶升高，胆固醇 、硷性磷酸酶多正常，停药后黄疸渐消退。 第六节 老年人药物性肝损害 三、药物性肝病的临床表现 (一)急性药物性肝病 1肝细胞型 2肝内淤胆型： (1)单纯淤胆型： (2)淤胆伴炎症型： 【诱发药物】氯丙嗪、安定、利眠宁、眠尔通、卡巴胂、硫脲嘧啶 ，他巴唑。红霉素、灰黄霉素、呋喃呾啶、磺胺嘧啶、降糖灵、对氨 水杨酸。 【临床表现】常有发热、畏寒、恶心、腹胀、乏力和皮疹等，随后 出现黄疸、搔痒、大便色变浅，肝肿大并压痛。血清结合胆红素、硷 性磷酸酶、胆固醇增高，转氨酶中度升高。早期血中嗜酸细胞增高。 一般停药后14周黄疸消退，少数患者黄疸持续数月至12年。临床 类似胆汁性肝硬变的表现，但组织学上无胆汁性肝硬变的改变。 第六节 老年人药物性肝损害 三、药物性肝病的临床表现 (一)急性药物性肝病 1肝细胞型 2肝内淤胆型 3. 混合型 【诱发药物】苯妥英钠、美沙酮、对氨水杨酸、异菸肼、SD、ST 、SMP、丙基硫脲嘧啶、他巴唑、苯巴比妥、6-巯基嘌呤、阿的平、 对氨苯甲酸、青霉素、先锋霉素、二性霉素。 【临床表现】有肝细胞损害的症状及黄疸，并有其他器官过敏损害 ，如皮疹、骨髓和血像改变、间质性心肌炎、肾炎及关节疼痛等。转 氨酶升高，硷性磷酸酶增高或正常。 第六节 老年人药物性肝损害 三、药物性肝病的临床表现 (二)慢性药物性肝病 1慢性肝炎型： 【诱发药物】 甲基多巴、异菸肼等，长期服用氨甲喋呤可致 肝纤维化，肝硬变。 【临床表现】 乏力、厌食、上腹不适、黄疸、肝脾肿大，可 有肝外表现为出血倾向，关节痛、皮肤粘膜病变等，重者发生亚 急性肝坏死及肝功能衰竭，可演变成肝硬变，如能及时停药病情 可稳定好转。转氨酶，丙种球蛋白升高，抗核抗体、抗平滑肌抗 体、抗人体球蛋白试验均可呈阳性。 第六节 老年人药物性肝损害 三、药物性肝病的临床表现 (二)慢性药物性肝病 1慢性肝炎型： 2慢性肝内淤胆型： 【诱发药物】氯丙嗪及磺胺类药物。 【临床表现】长期梗阻性黄疸，皮肤瘙痒，肝脾肿大。血清胆 固醇，硷性磷酸酶，转氨酶升高，大便色浅。如能及时停药黄疸 可逐渐消退，一般不发生胆汁性肝硬变。 第六节 老年人药物性肝损害 三、药物性肝病的临床表现 (二)慢性药物性肝病 1慢性肝炎型： 2慢性肝内淤胆型： 3肿瘤型： 【诱发药物】羟甲雄酮、甲基睾丸素、庚酸睾丸酮、去氢甲基 睾丸素及丙酸睾丸素等；口服避孕药，灰黄霉素等。 【临床表现】常有肝大，有时发生腹腔内出血。同位素检查肝 内有占位性病变。 第六节 老年人药物性肝损害 四、药物性肝病的诊断 (一)对肝病患者，应考虑到药物性肝病的可能。详细询 问服药史，注意所用药物对肝脏有无损害。用药剂量， 有无合并用药，用药和停药的时间及距发病的间隔。 (二)注意有无发热、皮肤粘膜损害、皮疹、关节痛、嗜 酸细胞增多等过敏征象。并应注意心、肾、血液等脏器 变化。要观察肝脏的大小，特别是用药期间的动态变化 ，因为有些药如水杨酸盐、蛋白合成激素及巴比妥等， 可致无症状的肝肿大，肝功亦可正常或仅转氨酶轻度升 高。 第六节 老年人药物性肝损害 四、药物性肝病的诊断 (三)与急、慢性病毒性肝炎、慢性活动性肝炎、梗阻性 黄疸、肝硬变等鉴别。 (四)肝脏活体组织检查，可见门脉区炎症，并有大量嗜 酸细胞浸润及淤胆时，有利于药性肝病的诊断。 第六节 老年人药物性肝损害 五、药物性肝病的诊断指标 n 1用药后14周内出现肝脏损害表现(睾丸酮类激素等例外)。 n2初发症状可有发热、皮疹、瘙痒等过敏现象。 n3末梢血中嗜酸细胞6。 4具有肝内淤胆或肝实质细胞损害的病理和临床表现。 n5淋巴母细胞转化试验或巨噬细胞(白细胞)移动抑制试验阳性。 n6HBsAg、HBcAg和抗-HAV均阴性。 n7再次应用相同的药物，再度发生肝损害。 具备上述第一条再加27条的任何两条，即可考虑为药物性肝病。 第六节 老年人药物性肝损害 六、老年人肝损特点及注意事项 n 1老年人常换多种疾病，长期服用多种药物 n 2肝脏代谢能力差，注意尽量避免使用肝损药物 n 3. 用药个体化 n 4. 老年人喜用中药，注意中药副反应 n 5. 减肥药物避免使用 n 6. 保健品补充不得过度 第六节 老年人药物性肝损害 六、药物性肝病的治疗 n1立即停用对肝脏有损害的药物，包括可疑药物。 n2一般处理与治疗其他原因所致的急、慢性肝病相同。 如及时卧床休息、给以高热、高蛋白饮食，食欲差者静脉 滴注葡萄糖等。适当应用保肝药物，如联苯双酯、甘草酸 二铵、谷胱甘肽等。如有昏迷、出血等按肝昏迷及出血对 症治疗。 n3补充维生素E及B，有出血倾向时加用维生素K，维持水 与电解质的平衡。 第六节 老年人药物性肝损害 六、药物性肝病的治疗 n4尽量应用有特殊治疗作用的药剂，如异菸肼引起的 肝损害，可用较大剂量的维生素B6静脉点滴。 n5有过敏、黄疸较深、病情较重者，可并用肾上腺皮 质激素，待病情改善后逐渐减量，可连用23周。 n6胆汁淤滞型