化学治疗肿瘤药物.ppt

化学治疗肿瘤 王剑 1.为什么说化疗是肿瘤综合治疗中不可缺少 的重要手段? v化疗是一种用药物治疗癌症的方法。这些药物常被 称为化疗药或抗癌药，能直接破坏和杀伤癌细胞。 可以毫不夸张地说，没有抗肿瘤药物就没有肿瘤化 疗。近50年来，由于抗肿瘤药物治疗的迅速发展和 临床治疗观念的更新，化疗已取得很多重大成果， 成为根治肿瘤的方法之一，是常见肿瘤综合治疗中 不可缺少的重要手段。 2.为什么肿瘤病人需要化疗? 这这是因为恶为恶 性肿肿瘤在发发生、发发展的过过程中会出现转现转 移现现象。目 前公认认多数肿肿瘤是单单克隆起源，即恶恶性肿肿瘤是由一个癌变细变细 胞演化 而来。这这个癌变细变细 胞作为为母体细细胞不断增殖，产产生子细细胞，使得癌 细细胞群体随之增大。在癌细细胞群体中，往往会产产生出变变异的群体或 细细胞亚亚群，他们们除继继承了母体细细胞的特性外还还具有新的特征，显显示 出更为恶为恶 劣的生物学行为为，侵袭袭性和转转移能力明显显增加。医学上把 癌瘤母体中有着不同特性的癌细细胞称为肿为肿 瘤的异质质性，是肿肿瘤治疗疗 中的最大障碍。肿肿瘤不仅仅可从局部出发发，沿着组织间组织间 隙向周围组织围组织 或器官伸出“蟹爪”，呈浸润润性生长长来扩扩大地盘盘，而且部分癌细细胞由 于异质质性，可以挣挣脱束缚缚，脱离癌瘤母体，沿着淋巴系统统或血循环环 就像脱缰缰野马马叛逆而去，窜窜到机体的其他组织组织 或器官内“安营营扎寨” ，形成转转移病灶。肿肿瘤细细胞在尚未成为转为转 移结节结节 前，病人无任何临临 床表现现，常规检查规检查 方法如X线线、B超、CT等，甚至常规规病理检查检查 也 难难以发现发现 。此时时把他们们称为为微小转转移灶(或亚临亚临 床灶)。以后在适宜 的环环境下，微小转转移灶获获得新生血管的支持就逐步发发展成为为一个个 临临床病灶，产产生症状，并能被临临床查查出，威胁胁病人生命。癌肿肿一旦 转转移，则则表示肿肿瘤已经经不再局限于原发发部位，有发发展为为全身转转移瘤 的可能，使病情进进入晚期，预预后不良。所以，转转移视为恶视为恶 性肿肿瘤的 一个重要标标志，也是癌症死亡的主要原因。不论论手术术或放疗疗均不能 解决癌症的转转移问题问题 ，而化疗疗在于强调调全身性治疗肿疗肿 瘤病人，为为治 疗疗全身亚临亚临 床微小转转移灶提供了有力的武器。 3.化疗的应用方式是什么? v(一)治疗晚期病人 晚期病人肿瘤多已全身扩散，不再适用于手术或放 疗等局部治疗，化疗成为主要的治疗方法。晚期病人中，一部分人在 确诊癌症时已到了晚期阶段，还有一部分人肿瘤治疗不充分或充分治 疗以后仍因复发或转移而进入晚期。化疗的目的是治愈晚期肿瘤病人 。对晚期肿瘤，化疗是达到治愈、好转、提高生存质量、延长生存期 的有效治疗方法。化疗治疗肿瘤已取得良好的疗效。经化疗可能治 愈的肿瘤：绒毛膜上皮癌、霍奇金病、中度和高度恶性非霍奇金淋巴 瘤、睾丸肿瘤、肾母细胞瘤、胚胎性横纹肌肉瘤、尤文瘤、神经母细 胞瘤、急性淋巴性白血病(小儿)、急性粒细胞性白血病等。能提高 生存率的肿瘤：乳腺癌、低度恶性非霍奇金淋巴瘤、小细胞肺癌、子 宫内膜癌、前列腺癌、慢性粒细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病 、急性白血病(成人)。化疗能看到客观疗效的肿瘤：骨肉瘤、甲状 腺癌、头颈部肿瘤、胃癌、软组织肉瘤、恶性黑色素瘤、恶性神经胶 质瘤、膀胱癌。化疗效果差的肿瘤：非小细胞肺癌、食管癌、大肠 癌、肝细胞癌、宫颈癌、肾上腺癌。以上肿瘤化疗的结果表明，对于 可达到治愈的肿瘤化疗力求达到根治性的疗效，对于可以缓解能提高 生存期的肿瘤化疗也应力争做到根治，对于疗效差的肿瘤则应权衡利 弊采用姑息治疗，以减轻痛苦，提高病人生活质量，延长病人的生命 。 应用方式 v(二)辅助化疗 辅助化疗是指对肿瘤原发灶进行手术切除或放 疗后化疗，也称术后或放疗后化疗。不少肿瘤病人会错误认 为自己通过手术或放疗已经“治好”了肿瘤，无需再做化疗。 如前所述，局限性肿瘤用手术或放疗治疗只能治愈其中的一 部分人，而多数情况下局限性肿瘤已经发生了微小转移，这 是今后复发或转移的祸根。微小转移灶在原发灶的切除或放 疗后，增生可以变得活跃起来，加上此时全身肿瘤负荷处在 很低的情况下，这都将有利于化疗发挥杀灭作用。消除了亚 临床微小转移，有助于提高术后或放疗后病人的治愈率。因 此，手术后或放疗后的病人绝不能高枕无忧，而应一鼓作气 ，继续化疗，乘胜追击，直到彻底消灭每一个癌细胞为止。 辅助化疗能够提高治愈率的肿瘤有：乳腺癌、大肠癌、骨肉 瘤、小细胞肺癌以及尤文瘤、小儿横纹肌肉瘤、睾丸肿瘤。 乳腺癌术后要继续化疗在临床上备受认可，也是辅助化疗成 功的典型例子。很多乳腺癌病人已经深感从辅助化疗中获益 。 应用方式 v(三)新辅助化疗 这种方式化疗与辅助化疗的情况正好相反， 是在病人手术或放疗前进行化疗。因为有的肿瘤虽然是局限 性的，但肿块较大或局部浸润明显，立即进行手术治疗存在 困难，或者认为这样做结果会给病人带来较大的创伤。此时 应用化疗的目的有二：一是希望化疗后局部肿瘤缩小，创造 手术切除肿瘤或放疗的条件，减小局部治疗的损害；二是对 可能存在的微小转移灶进行清除，从而改善预后。通过手术 标本病理检查的结果还可以了解化疗对癌组织产生的影响， 为术后化疗药物的选择提供了依据。新辅助化疗能使肛管癌 、膀胱癌、乳腺癌、喉癌、骨肉瘤及软组织肉瘤等减少手术 范围，对非小细胞肺癌、食管癌、鼻咽癌及其他头颈部癌等 与局部治疗产生良好的配合作用。 4.化疗适应证是什么? v1)对化疗敏感的全身性恶性肿瘤，如绒毛膜上皮癌、霍奇金 病、中度和高度恶性非霍奇金淋巴瘤、睾丸肿瘤、胚胎性横 纹肌肉瘤、尤文瘤、小细胞肺癌等病人为化疗的首选对象。 2)已无手术和放疗指征的晚期肿瘤或术后、放疗后复发转移 病人。 3)有化疗指征的需要综合治疗的病人，包括手术前后或放疗 前后需辅助化疗者。 4)采用特殊给药途径做局部化疗病人。 (1)癌性胸腔、腹腔和心包积液需腔内给药治疗者。 (2)脑脊膜转移需鞘内给药预防或治疗者。 (3)某些组织脏器原发灶或转移灶需动脉给药治疗者。 5)肿瘤引起的上腔静脉压迫、呼吸道压迫、颅内压增高病人 ，可先做化疗急症处理，以减轻症状，再进一步采用其他治 疗。 5. 细胞增殖和细胞周期是什么? v癌细胞恶性增殖通过有丝分裂一分为二，细胞内遗传物质染色体(由 脱氧核糖核酸DNA组成，呈双螺旋链结构)要成倍增加并均匀分到子 细胞中去，因此DNA需要一个生物合成过程，原料为各种核苷酸，而 核苷酸的合成需要嘧啶类前体和嘌呤类前体及其合成物。细胞增殖前 必须使染色体中携带遗传信息的DNA进行复制，再经DNA为模板合 成RNA(转录过程)，然后由RNA指导合成各种蛋白质(翻译过程)，以 控制细胞遗传性状和细胞功能。其过程经历：双链DNA解开为单核 ；转录为RNA；翻译成为多肽或蛋白质；执行酶、激素、生长 因子等功能四大步骤。大多数抗癌药作用于这一过程的不同环节，影 响DNA合成，成为癌细胞的“杀手”。按细胞DNA含量的变化，可将 增殖细胞的生长繁殖分为：M期(有丝分裂期)，G1期(DNA合成前期) ，S期(DNA合成期)和G2(DNA合成后期)四个期，称细胞周期。G1和 G2分别为S期和M期准备条件。S期主要合成新的DNA，使DNA含量 加倍，也仍继续合成RNA和蛋白质。经此期后进入G2期。M期有纺 锤丝形成(由微管组成)，最终每个细胞分裂成2个子细胞。肿瘤中增殖 细胞部分经历细胞周期的变化，是肿瘤的生长部分；而非增殖细胞部 分，包括：静止期细胞(G0期细胞)：称为肿瘤干细胞，平时不分裂 ，但受到适当的刺激就引起分裂，具有广泛增殖能力。G0期细胞是 复发的根源。终末细胞：指不能分裂细胞和死亡细胞。增殖细胞对 药物较敏感，而G0期细胞不敏感，应千方百计消灭之。 6. 化疗药物是如何分类的? v1烷化剂 具有活泼的烷化基团，能取代细胞多种成分的 重要基团发生烷化作用，使之失活，而癌细胞遭到破坏死亡 。主要药物有：氮芥(HN。)、环磷酰胺(CTX)、异环磷酰胺 (IFO)、氮甲(NF)、苯丙氨酸氮芥(米尔法兰LPAM)、苯丁 酸氮芥(瘤可宁CB1348)、噻替派(TSPA)。亚硝脲类：卡 氮芥(BCNU)、环已亚硝脲(CCNU)、甲环亚硝脲(Me CCNU)、嘧啶亚硝脲(ACNU)。该类药物亲脂性强，可透过 血脑屏障，深入到颅内杀伤癌细胞。其他还有白消安(马利 兰Bus)、雌二醇氮芥(癌腺治ETM)等。 分类 v2抗代谢药 结构上与细胞内某些代谢物相似，常可以假 乱真，干扰正常的细胞代谢过程，抑制细胞增殖。主要药物 有甲氨喋呤(MTX)、氟尿嘧啶(5FU)。其衍生物很多，包 括喃氟啶(FT207)、优福啶(UFT)、卡莫氟(嘧福禄HCFU)、 脱氧氟尿苷(氟铁龙5DFUR)、氟尿脱氧核苷(FUDR)，临 床上可根据病种，肝功能状态等合理选用。环胞苷(CC)、阿 糖胞苷(Arac)、双氟胞苷(健择Gemcitabine)为新的嘧啶类 似物。其化学结构与Arac相似，为核糖核苷还原酶抑制剂 。其抗瘤谱较Arac广，对非小细胞肺癌有效，对胰腺癌、 乳腺癌、卵巢癌、头颈部癌也可能有效。六甲嘧胺(克瘤灵 HMM)对肺癌特别是小细胞肺癌、霍奇金病、卵巢癌、乳腺 癌及消化道癌有一定疗效。 分类 v3抗生素 作用机制各异：主要作用于遗传信息传递的不同 环节，抑制DNA、RNA和蛋白质的合成发挥抗癌效能。主 要药物有：放线菌素D(更生霉素ACTD)、丝裂霉素(MMC)、 博来霉素(BLM)、平阳霉素(PYM)； 阿霉素类：阿霉素(ADM)、吡喃阿霉素(THP)、表阿毒素 (EADM)、去甲氧柔红霉素(善维达IDA)。阿霉素自分离产 生后，迅速扩大了抗肿瘤适应证，疗效显著，现在阿霉素及 其同类药物THP、EADM等均已成为临床最重要的常用的 广谱抗癌药物之一。还有米托蒽醌(MTT)等。 分类 v4植物类 多数药物作用于M期，阻止有丝分裂，使有 丝分裂停顿，致死癌细胞。主要药物有：长春新碱(VCR)、 长春花碱(VLB)、长春地辛(长春花碱酰胺，西艾克，VDS) 、长春瑞宾(诺维本NVB)。该四种药作用机制基本相同(至少 部分相同)，通过阻滞微管蛋白的聚合使细胞有丝分裂停止 于中期，其中NVB是治疗乳腺癌和非小细胞癌最有效的药物 之一，对卵巢癌、非霍奇金病、头颈部肿瘤、食管癌也有较 好的疗效。鬼臼乙叉甙(足叶乙甙，VP16)。其口服胶囊有 威克、拉司太特。鬼臼噻吩甙(Vm26)其特点对颅内恶性 肿瘤、包括原发瘤和转移瘤有效好的疗效。羟基喜树碱 (HCPT)、伊立替康(CTP11)、托泊替康(TPT)，为DNA拓 朴异构酶I抑制剂，干扰和阻碍DNA复制，是抗癌药物作用 新的靶点，临床上在不同病种肿瘤取得一定疗效。紫杉醇( 泰素PTX)、泰素帝(Taxotere)，由紫杉醇树皮或针叶中提取 ，为新型抗微管药物，是目前惟一能促进微管聚合、抑制微 管解聚的药物，对多种肿瘤具有抗癌活性，临床倍受关注。 另外还有三尖杉酯碱(HRT)等。 分类 v5激素及内分泌药物 通过改变体内激素水平，对激素 依赖性肿瘤发挥抑制生长作用。主要药物有：泼尼松(PDN) 、地塞米松(DXM)，是广泛应用的肾上皮质激素，适用于乳 腺癌、急、慢性淋巴细胞性白血病、霍奇金病和非霍奇金病 、多发性骨髓瘤、恶性肿瘤并发症、上腔静脉综合征、癌性 发热等。丙酸睾丸素(雄激素类)、乙烯雌酚(乙蔗酚、雌激素 类)、氟硝丁酰胺(缓退瘤)为雄激素拮抗剂，用于前列腺癌。 孕激素类：甲孕酮(MPA)、甲地孕酮(MA)运用于乳腺癌、肾 癌治疗，还可改善恶病质，减轻化疗反应。他莫昔芬(三苯 氧胺TAM)、雌激素受体拮抗剂，用于乳腺癌，也可用于雌 激素受体阳性的某些肿瘤如恶性黑色素瘤、消化道癌等辅助 治疗。托瑞米芬(法乐通，TOR)，为新型抗雌激素受体药物 。氨鲁米特(AG)、福美司坦(兰他隆FMT)、来曲唑分别为第 1代、第2代、第3代芳香化酶抑制剂，主要用于绝经后晚期 乳腺癌二线或三线激素治疗。LHRH拮抗剂(抑那通)，治 疗晚期乳腺癌和前列腺癌。 分类 v6杂类 抗癌机制各有特色，主要药物有：门冬酰胺酶(L ASP)、甲基苄肼(PCZ)、氮烯咪胺(DTIC)，治疗恶性黑色素 瘤、霍奇金病，对软组织肉瘤也有一定效力。顺铂(DDP)， 为铂制剂，可与DNA双链或单链交联，影响DNA链合成、 复制，引起癌细胞死亡。临床上使用范围逐渐扩展，对于多 种肿瘤取得较好的疗效。 目前第2代卡铂(CBP)、第3代草酸 铂(乐沙定LOPH)亦陆续上市，抗瘤谱各有侧重，成为临 床上最重要的抗癌药物。丙亚胺(1CRF159)具有抗癌转移 作用。另外，还有羟基脲(HU)等。 7. 化疗药物如何按对细胞周期的影响分类? v1周期非特异性药物(CCNSA) 主要作用于增殖细胞群中各 期细胞，包括G0期细胞，均可起杀伤作用。其杀伤作用与 剂量有关(剂量依赖性)，适用于增殖比率小、生长缓慢的肿 瘤。其用法以静推、大剂量冲击疗法为宜，主要有烷化剂、 抗癌抗生素及某些杂类等。 2周期特异性药物(CCSA) 仅对细胞周期中的某一期有较 强的作用，如抗代谢类对S期细胞作用显著，植物碱类主要 作用于M期。杀伤作用与时间有关(时间依赖性)，适用于增 殖比率大、生长迅速的肿瘤。其用法以静脉缓慢滴注或持续 输注、肌注为宜。 8. 化疗药物如何按作用结果分类? v杀伤性药物 可改变增殖比率，促进G0期细胞进入细胞增殖 周期，即先引“蛇”出洞再继续消灭。 抑制性药物 可改变细胞周期的组成，导致细胞在某一时相中 的蓄积，产生同步化作用，即细胞齐集于某一期。然后再用 作用此周期的药物，则可更多地杀死肿瘤细胞，而较少地损 伤正常细胞。 9.化疗常见不良反应及防治方法如何? v化疗的最大缺点是选择性差，毒性大，杀伤癌细胞 的同时也杀伤正常细胞。人体组织中存在增殖活跃 的细胞群，如骨髓造血细胞、消化道粘膜上皮细胞 、生发细胞等，这些细胞也容易受到化疗的伤害， 出现所谓敌我不分的情况。化疗除了影响机体正常 的增殖细胞外，还会产生一些与各个药物本身有关 的特殊毒性。目前化疗药物的毒性尚无法完全避免 ，会给病人身心带来一定的影响，因而不少病人畏 惧化疗。实际上，只要合理使用化疗药物，认真防 治不良反应，就可以扬长避短，既充分发挥化疗药 物的作用，又可减少机体的伤害。 防止方法 v(一)局部反应 药液外漏 可引起疼痛、肿胀及局部组织坏死，或形成局部 硬结、纤维化挛缩和溃疡。强刺激性的化疗药物有ActD、 ADM、HN2、MMC、MTH、VCR、VLB、VDS等，刺激明 显的药物有：BCNU、DTIC、VM26、Vp16、STZ等。 静脉输注药外渗的一般处理原则为：停止输液；抬高肢 体；保留针头，回抽外渗药物；注入510ml生理盐水 稀释渗出药物；局部使用解毒剂：HN2、MMC、ActD 渗漏出用(N6)硫代硫酸钠，ADM、VCR漏出则用碳酸氢 钠；局部外用类固醇；2普鲁卡因局封；冷敷； 局部用中药或硫酸镁。 栓塞性静脉炎 可有局部疼痛，静脉变硬呈条索状改变，外 观皮肤表面沿静脉走向有色素沉着，似树技状，以5FU、 NH2、ADM、ActD、AraC、DTIC、VM2。、VDS、NVB 等较为突出。处理措施防胜于治，选择好静脉或深静脉置管 可避免。药物要稀释一定程度，滴注时应调节好滴速。治疗 为局部热敷，外搽喜疗妥软膏有助于减轻症状和恢复。 防止方法 v(二)全身反应 过敏性反应 在用药后15分钟内出现的症状或体征应视为全 身性过敏反应，可表现为颜面发红、荨麻疹、低血压、紫绀 等。病人可诉有搔痒、胸闷、言语困难、恶心、失听、眩晕 、寒颤、腹痛、排便感及焦虑。需立即停止输液并做相应处 理。有些药物应用前必须给予预防措施，如左旋门冬酰胺酶 每次用药前应做好以下准备：考虑由静脉给予苯海拉明作 为预先用药；必须建立好静脉通路；如血小板计数正常 ，肌内或皮下给药优于静脉，若药物容积超过1ml可分数次 注射；如发生反应可用肾上腺素或静脉用苯海拉明。紫杉 醇也是一种可引起过敏反应的重要药物。具体预防方案为： 地塞米松20mg于紫杉醇前12小时和6小时口服；苯海拉明 50mg，于紫杉醇给药前半小时静注；西米替丁300mg或雷 尼替丁50mg，于紫杉醇给药前半小时静注。紫杉醇不宜用 于有其他药物过敏史的病人。由于其赋形剂CremophorEL 也被认为可能与紫杉醇的过敏反应有关，因而对 CremophorEL有关的药物(如VM26)过敏者，也不宜使用。 防止方法 v发热 引起发热反应的常有BLM、PYM、MTH、 ADM、ASP、HDMTX、ActD、DTIC、AraC、 PCZ(1V)及HNc等。其中博来霉素BLM最易引起高 热(约60以上)，常伴有寒战。发热一般在肌注或 静注后24小时出现，通常为自限性毒性。偶尔发 热可高达42，且产生呼吸急促、低血压、谵妄， 甚至死亡。可以低剂量(1mg)先作试验性注射，严 密观察体温、血压，及时补液，使用退热剂及激素 多可避免严重后果。平阳霉素等(PYM)的发热反应 也非常多见，可预防使用退热剂如消炎痛或百服宁 。 防止办法 v骨髓抑制 绝大多数抗肿瘤药物能引起不同程度的骨髓抑制，表 现为白细胞特别是粒细胞减少，其次是血小板减少，严重时血红蛋 白也降低。白细胞下降能使化疗延误或不得不减少抗肿瘤药物的用 量，疗效受到影响。严重粒细胞减少可导致感染，重则致命。处理 ：减量或停药；预防和治疗感染；口服各种升白细胞药物； 白细胞严重减少时可用粒细胞集落刺激因子(GCSF)或粒细胞 单核细胞集落刺激因子(GMCSF)；成分输血或输新鲜血。血小 板减少现阶段仅可通过输注单采血小板作为相应措施，也可用小剂 量皮质激素治疗，并给予止血药以防出血。血小板因子(TPO)尚无临 床应用。化疗引起的严重贫血可给予成分输血。促红细胞生长素 (EPO)对改善化疗病人的贫血可能有益。 防止方法 v胃肠道反应 几乎每种抗肿瘤药物都具有不同程度的消化道反应。表现： 食欲不振；恶心和呕吐；粘膜反应；腹泻和便秘。其中恶心呕吐是 化疗病人最不愿意接受的不良反应。化疗所致呕吐分三种：急性呕吐是指 化疗应用后24小时内所发生的呕吐。延误性呕吐指化疗应用24小时以后直 至57天所发生的呕吐。先期性呕吐指在化疗之前所发生的呕吐，病人都 有前次化疗明显急性呕吐史，类似于条件反射。止吐措施：(1)预防性(或) 应用止吐剂：有5HT受体拮抗剂：如枢复宁、格拉司琼等，国内已有 多种同类产品；灭吐灵；氟哌啶醇；氯丙嗪；地塞米松等。(2)采 取松弛疏导的方法，或视不同情况予以抗焦虑抗抑郁药。食欲不振可适量 给予甲孕酮。粘膜反应中以口腔炎常见，处理为：加强口腔护理，进食 后用3重碳酸氢钠或3双氧水嗽口。出现霉菌感染应以制霉菌素液嗽口 或口服。口腔溃疡还可选用中成药如冰硼散、珍珠散或锡类散涂布。合 理调整进食：应进相当于室温的高营养流计或饮料，避免刺激性食物。急 性期疼痛明显时在进食1530分钟用抗组织胺药物或表面麻醉剂，如普鲁 卡因或利多卡因止痛。加强支持治疗，纠正水、电解质失衡。引起腹泻 的药物以5FU类常见，包括5FU、UFT、HCFU、5DFUR等。明显 腹泻应停用有关化疗药物。可口服复方苯乙哌啶。严重者可用可待因、复 方樟脑酊或鸦片酊，注意水及电解质补充，对感染性腹泻更需要积极救治 ，马虎不得。迄今CPT11所引起的腹泻最为严重，必须谨慎使用。便秘 主要为长春生物碱类引起，使用止吐剂5HT；受体拮抗剂或吗啡类止痛 药物，也易发生便秘，宜对症治疗。 防止方法 v脱发 几乎所有抗肿瘤药物都抑制头发生长。严重 脱发可致秃顶，影响外观，不少病人为之苦恼。但 停药后68周头发会再逐渐长出. 防止方法 v心脏毒性反应 其中以阿霉性(ADM)最为重要。有关的心 脏损害可表现为低血压、窦性心动过速或过缓、心室肥大、 房性早博、预激综合征或心肌劳损，约2的病人可有心脏 扩大、心力衰竭或心源性休克。心肌损害与阿霉素累计剂量 有关，ADM累积剂量一般应小于550mgm2。高龄(70岁) ，原有心脏病者，纵隔曾经放疗或曾用大剂量CTX治疗者， 均可使心肌对ADM的耐受性降低。此类病人累积剂量不宜超 过450mgm2。控制累积量不超过标准为预防心脏毒性的 有效措施，也可改用低心脏毒性的THP、EADM。其他药 物CTX、5FU、VLB、MMC、PTX等也有心血管系统不良 反应，同样应予重视。 防止方法 v肺毒性反应 主要表现为间质性肺炎和肺纤维化。BLM最易 引起肺毒性反应，一般累积用量不宜超过300mg。高龄( 70岁)、慢性肺疾患、肺功能不良、曾进行过肺或纵隔放疗 者均需慎用或不用BLM。用药过程中宜每3个月作肺功能及 胸部X线检查。对已产生的肺损害尚无肯定有效的治疗方法 。一旦发现肺毒性反应应立即停药，加用肾上腺皮质激素可 能有效。BCNU的肺毒性症状大多与剂量有关，临床上以肺 水肿及成人呼吸窘迫综合征为特征。剂量累积到1 2001 500mgm2时，大多有肺部症状，应严格掌握累积剂量。 MTX的肺毒性反应可为急性自限性过敏反应，很少致命。发 生肺毒性反应应停药，给予激素、抗生素、维生素类等药物 治疗。丝裂霉素也应适当控制其总量。 防止方法 v肝毒性反应 引起肝毒性反应的药物包括BCNU、CCNU、 AraC、LASP、VP16、6MP、大剂量MTX、CTX 、DDP、DNR、ActD、STZ、VCR等。肝毒性三种类型 ：肝细胞功能不全和化学性肝炎。先为急性肝损伤，其进 展可发展为脂肪浸润和淤胆。静脉闭塞性疾病，由肝内小 静脉阻塞，静脉回流障碍引起。临床表现为肝酶和胆红质的 显著升高，腹水，伴有疼痛的肝肿大及肝性脑病。慢性肝 纤维化。处理措施：化疗前后检测肝功能；出现肝损害 时应减量或停药；给予保肝药物及能量合剂治疗。中药也 有一定效果。一般化疗后短期内出现的转氨酶升高，多属一 过性，停药后迅速恢复。不影响治疗。对于出现较迟的肝功 能损害，应予重视，最好停药，不再化疗。 防止方法 v肾毒性 大多数引起肾脏功能障碍的细胞毒药物如DDP、 MTH、MMC、STZ、IFO、大剂量MTX等损害肾小管而非肾 小球。可即刻发生，也可延迟发生，出现于长期用药中或停 药后。DDP的肾毒性最为突出。预防措施：监测肾功能、充 分水化以及采用联合化疗减少单药剂量，避免使用氨基糖甙 类抗生素。尿量少时还须加用利尿措施。一种新的保护剂 氨磷汀，经使用可减少或防止DDP的肾毒性。HDMTX疗法 常规使用CF解救，并采用水化和碱化尿液。使用异环磷酰 胺时必须用巯乙磺酸钠(美斯纳)解毒剂。一种以微血管溶血 过程为特点的肾损伤，可发生在使用DDP或MMC时，起病 较急，表现为溶血性贫血，可有发热、皮疹、高血压、心包 炎、间质性肺炎、非心源性肺水肿及中枢神经功能障碍。检 查周围血涂片有红细胞碎片，可有血尿和蛋白尿。在发病后 12周出现肾功能障碍。停用有关药物并迅速采取血浆置换 术可获得恢复，应避免输血。CTX、IFO还可引起化学性膀 胱炎，临床上表现为尿频、尿急、尿痛及血尿，应足量补液 ，使用美斯纳基本上可防止。 防止方法 v神经毒性 可分为外周神经毒性和中枢神经毒性两种。作用于微管的药物 主要引起外周神经毒性，这种毒性是剂量依赖性的，并且通常在停药后 可恢复。最早表现为深腱反射抑制。最早出现的症状为肢体远端麻木， 感觉异常或肌无力，也可出现便秘、腹胀甚至麻痹性肠梗阻、膀胱无力 。VCR的神经毒性反应与每次 给药剂量水平有关，且有累积性。VLB影响神经组织发生率只有VCR的 110。VDS和NVB的神经毒性均较低，但个体敏感性不一致，仍不可 忽视。DDP的神经毒性外周性及中枢性兼有，主要为听力毒性，测听图 高频区缺损，典型者为高频性耳聋或耳鸣，可为单侧性。第三代铂制剂 乐沙定(LOHP)的急性神经毒性十分常见(8595的病人可出现)， 但通常是非剂量限制性，发生于治疗开始的数小时内，在治疗间歇期减 退，表现为肢端感觉异常和迟钝，寒冷可诱发或加重，特别要注意咽喉 部感觉减弱导致呼吸及吞咽困难。上述症状在发生数小时之内自行缓解 ，但随用药周期的增加而症状表现较长。5FU或FT207大剂量冲击后 可发生可逆的小脑共济失调。HDAraC剂量超过23mgm2重复使 用可发生大脑和小脑的毒性，为剂量相关毒性，其严重程度与年龄及肾 功能也有关。神经毒性尚缺乏有效的治疗，应停药观察，用营养神经药 物和血管扩张药可能有助于神经功能的恢复。 10.化疗常见的远期不良反应有哪些? v较为常见的远期反应有生长迟缓、不育、免疫抑制 、肝纤维化、神经损害和第二个原发恶性肿瘤。 11、如何制定化疗方案和计划? v化疗的实施安排需要周密考虑，注意每一个细节 。现多已采用联合化疗方案。多种药物联合应用 可产生好的疗效，是化疗最重大的进步。联合化 疗遵循的原则： 使用不同作用机制的药物。 药物不应有相似的毒性。 每一药物的剂量应尽可能和单用有效剂量相近。 不用单用无效的药物。 34个药组成最好，太多了并不一定提高疗效。 如何制定化疗方案和计划? v一些药物经过临床研究，疗效已得到充分证实，且得到普遍承认的所谓 标准治疗方案，临床已广泛应用。选择方案时要对病人作系统了解，包 括年龄，平素体质状况，既往重要病史，心、肝、肾功能状况，目前的 一般状况，既往抗肿瘤治疗情况如手术、放疗和化疗等。依据具体病种 、病情、权衡利弊，制定出个体化最适治疗方案。对过去从未用过化疗 的病人，往往对化疗药物较敏感，一般应选用一线标准化疗方案。对复 治病人或使用一线化疗方案无效，则应考虑改用二线化疗方案。方案确 定后，还必须对其正确剂量、时间安 排、疗程，必要的支持治疗等作出治疗计划。在设计治疗时，还应区别 治疗的目的是根治还是姑息。因为对化疗高度敏感的肿瘤如绒因为对化 疗高度敏感的肿瘤如绒毛膜上皮癌，睾丸肿瘤，霍奇金病及中、高度恶 性非霍奇金病，从一开始就要从根治的概念出发选择方案和制定计划。 而以姑息为目的时，具体方案不应给病人带来很大风险和痛苦。制定化 疗方案，也可参考体外化疗药敏试验。将多种化疗药物在体外先进行疗 效测定，找到最为有效的药物后，再用于病人，是筛选化疗药物、组成 方案、提高治疗效果的一种方法。对辅助化疗、新辅助化疗病人同样应 根据治疗指征，制定出相应的治疗计划。 12、如何确定化疗的治疗战略? v治疗策略是对病人的总体安排，不单要着眼于化疗，还要结合综合治疗，对各种治疗 合理应用，相互补充，最大限度地杀灭癌细胞，控制肿瘤生长，力求根治。 细胞生长数量概念 肿瘤生长呈指数生长模型，即1个变2个，2个变4个，如此不断地倍 增下去达到2n。肿瘤倍增时间(DT)指肿瘤体积增大一倍所需时间，呈指数生长状态的 肿瘤有恒定的倍增时间。人体各种肿瘤的倍增时间差异很大，故肿瘤生长有快有慢。 原发癌是一个细胞发生的，即来源于一个克隆，经约30次倍增后，需数月至数年时间 ，体积可达到1cm3(相当于十亿个细胞、重量1g)才能被临床依靠的检测方法查出，换 句话说体积小于1cm3的肿瘤临床可能发现不了。如若不治疗，再经过10次倍增，细胞 数为1012、重量约1kg，达到肿瘤致死性负荷量，造成病人死亡。而人类宿主借助本 身的防御能力能控制的癌细胞数一般不超过104105细胞。 根治性化疗 指必须达到杀灭全部癌细胞治愈病人。但化疗对癌细胞的杀伤遵循一级动 力学，即一定剂量的有效药物杀灭一定比例(而非一定数量)的癌细胞，故化疗达到临床 已查不出明显肿瘤的完全缓解时，体内残存的癌细胞仍可能有109个。所以完全缓解只 是取得根治的第一步，反之，达不到完全缓解就谈不上根治。对化疗可以达到根治的 肿瘤，用两种没有交叉耐药的有效方案交替或序贯使用往往可取得较好的诱导缓解作 用，这是从化疗上考虑的治疗策略之一。完全缓解后，应通过下列策略争取根治： (1)继续进行巩固强化治疗，减轻肿瘤负荷，使肿瘤细胞数降到104105，能为机体正 常或强化了的免疫细胞所杀灭，直至治愈。维持治疗和后期强化治疗方式，用于实体 瘤治疗中的价值尚不肯定，目前不主张采用。(2)消除残存肿瘤细胞，在一定条件下采 用放疗(和)手术综合手段，是根治性治疗的重要方面。辅助性手术的目的：清除耐药 残余细胞；清除不敏感的混合细胞成分；清除复发转移的根源。(3)提高病人机体 免疫功能，活化免疫细胞，消灭每一个残存癌细胞，既提高病人抗病能力，又有利于 病情的巩固。对于非根治性化疗病人或做不到完全缓解的病人，综合治疗更是促进缓 解，减轻症状，提高病人生活质量，延长生存期必不可少的。治疗策略上应予充分考 虑。 13、如何做好化疗的剂量调整? v化疗剂量调整的原则是保证个体化治疗需要。合适剂量可取得最大疗效 ，同时尽可能减少毒性。调整剂量分两种情况：制定化疗方案和计划 时就要确定剂量，使用标准方案时，查阅文献，并根据病人的活动状况 、血象、肝肾功能，并考虑病人的年龄、治疗目标等，对治疗方案中的 用药剂量及间隔时间给予适当的调整。调整中要注意剂量强度(DI)。DI 是指每周药物按体表面积每平方米的剂量(mg/m2)。对药物敏感的肿瘤 ，剂量反应曲线为线性关系，剂量愈高疗效也愈大。所以剂量在提高 肿瘤化疗疗效上有重要意义，应兼而考虑。剂量调整还表现在化疗过 程中，应依据毒性程度、病人实际承受耐力和疗效评定进行调整。如骨 髓抑制、肝功能异常、肾功能异常时，病情又不允许停止化疗的情况下 ，要实行剂量调整(一般减量使用)，以保证化疗顺利进行。有时疗效明 显，肿瘤控制后促使病人体质增强，也可适当增加剂量，进一步达到治 疗要求。 14、如何评定化疗疗效? v晚期病人都有不同的复发或转移病灶作为观察指标，化疗以 后通过临床的检测对化疗的效果作出客观上评价。考察治疗 效果对医患双方都很重要，效果分为5级：完全缓解(CR临 床已查不到肿瘤)；部分缓解(PR肿瘤缩小50)；微效(MR 肿瘤缩小25但不到50)；稳定(SD肿瘤缩小或增大25)。完全缓解虽查不到肿瘤，但 体内仍可残存109个以下细胞。在停止治疗后，肿瘤细胞能 被机体免疫力彻底消灭将可以治愈；若机体免疫力与肿瘤之 间保持平衡，互相制约，可能会出现一段时间的带瘤生存或 “无瘤生存”状态，在有利于肿瘤细胞生长的条件下，肿瘤细 胞又继续增殖。经若干时间，肿瘤细胞超过：109后，达到 临床复发，需要重新治疗。 积极防治化疗毒性作用，是减轻病人遭受化疗伤害、保证化 疗进行的重要措施。 15、如何注意化疗给药方法和途径? v全身给药(全身化疗) (1)常规给药：按照药品和剂型的使用说明，由联合方案中药物治疗规定天数， 给予静脉推注、静脉滴注、肌肉注射或口服，这是临床最常用的方法。 (2)持续输注：某些药物如5FU，可改变常规静脉给药方法，持续静脉输注数 天、数周或数月，使疗效有了相当幅度提高，同时不良反应减轻。持续输注可克 服5FU半衰期短的缺点，产生稳定的血浓度，使药物与肿瘤接触时间延长，有 利于序贯杀伤癌细胞。化疗药物中ADM、IFO、VCR、VP16等也有报道采用 持续输注方法使用。ADM持续静脉滴注与标准快速静脉推注比较，心脏毒性降 低，但其抗肿瘤效果仍需被确定。右锁骨上静脉穿刺置管术加上微量注射泵应用 ，是实现持续输注的前提。微泵可昼夜不停地向病人供应抗癌药。江苏省肿瘤医 院在国内率先开展了5FU持续静滴和微泵低剂量5FU持输治疗消化道肿瘤的 研究，并推广到各地。 (3)时辰给药(定时疗法)：肿瘤化疗给药还要讲究时辰。化疗的给药时间对药物毒 性及其疗效均有明显影响，因此，应充分利用病人自身的生物钟和细胞增殖昼夜 节律性变化，以期获得药物的最大效果并减少不良反应，例如草酸铂(LOHP) 治疗方案，输液泵从下午10时开始向体内输注5FU和亚叶酸，持续到次日上午 4时为止(这一时刻是血细胞增殖的最低点)，LOHP在白天输注直到下午4时。 这比常规给药方法疗效提高近一倍。而口腔炎、周围感觉神经病的发生率下降， ADM、DDP对骨髓的毒性也随着昼夜节律而不同。 方法和途径 v局部给药(区域性化疗) (1)动脉给药：以提高肿瘤局部区域的药物浓度，减低全身毒性，提高疗 效。常用方法：局部动脉灌注化疗：即插管介入化疗，置管方法通过 剖腹或经股动脉插管，间断性或持续性输注抗肿瘤药物，还要加栓塞剂 以增加疗效。插管介入化疗大多用在肝原发性或继发性肿瘤的治疗。对 中央型肺癌、纵隔无明显淋巴结转移病人，亦可采用支气管动脉灌注化 疗，颅内肿瘤选用颈动脉介入治疗等。局部阻断化疗(隔离化疗)：如 肢体灌注化疗、全腹灌注化疗。这需要引出局部供血的动脉和回流静脉 ，并阻断局部与其他部位的血液供应，引出的血管与体外循环泵连接， 当启动体外循环泵时，局部或半身血液供应被完全隔离，再通过引出动 脉注入化疗药。下肢肿瘤常用阻断化疗来控制，保全肢体。 方法和途径 v(2)淋巴途径治疗：如盆腔腹膜外间隙置管化疗，是在盆腔腹 膜外间隙置管，将化疗药物直接注射到盆腔淋巴结周围，药 物可分布到盆腔各组淋巴结，且药物能从盆腔上升至腹主动 脉旁淋巴结，有利于杀灭转移癌细胞。目前该法已用于妇科 肿瘤淋巴结转移治疗，不会引起注药局部正常组织的损伤。 方法和途径 v3)腔内化疗：包括胸、膜腔、心包腔局部腔内给药化疗。腔内治疗应尽 可能排除腔内积液后，再腔内化疗或注入硬化剂。应注意对双侧胸水病 人应避免双侧胸腔注入硬化剂，以免发生限制性呼吸衰竭；心包腔、腹 腔内也避免使用硬化剂，导致缩窄性心包粘连或腹腔粘连。腹腔内化疗 除用于恶性腹水治疗外，还可用作为进展期胃肠道恶性肿瘤术后的辅助 治疗，预防和治疗区域淋巴结、肝脏及腹膜微小转移灶，减少肝转移和 腹膜复发。双路化疗，是使腔内化疗取得满意疗效的方法，即局部大剂 量用药，全身毒性采用中和措施。例如，局部给予大剂量顺铂(DDP)， 再用硫代硫酸钠(STS)进行全身中和可以提高疗效，而肾脏毒性又轻。 膀胱腔内化疗可辅助手术或局部烧灼治疗，防止术后复发，同时对多灶 复发的浅表膀胱癌也可起较好的治疗作用。膀胱灌注药物常用TSPA、 MMC、ADM、HCPT等。术后辅助治疗，一般为术后每周1次：，约4 6周后改为每月1次，连续12年。 方法和途径 v(4)鞘内化疗：是治疗脑膜转移的方法，对易于发生脑脊膜转 移的肿瘤如急性淋巴细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤也是预 防脑脊膜转移的措施。鞘内直接注药，局部浓度高，疗效好 。常用药物有MTX、Arac、TSPA。禁用于鞘内的药物有 5FU和VCR. 16、如何克服化疗的耐药性? v抗癌药物的另一最大缺点是易产生耐药性而使化疗失效。肿瘤细胞耐药表现 为原药耐药和多药耐药两种形式：前者只对诱导药耐药，对其他药物不生产 交叉耐药。这类抗癌药多是抗代谢药，如MTX、5FU、Arac、及部分 DDP和CTX等；多药耐药(MDR)不但对诱导他的药物产生耐药，而且对其他 结构不同、作用机制各异的药物产生交叉耐药。这类药物多数是天然生物碱 类和抗生素类，分子量较大，亲脂性高，又称MDR药。有ADM、MTT、VP 16、VM26、VLB、VCR等。肿瘤化疗遇到耐药性这只拦路虎，常会使 治疗一波三折变得复杂化。耐药现象是一个棘手的问题，特别是多药耐药。 已确立的耐药机制如下： 细胞膜变化引起药在细胞内的积累降低。原来人体内自然存在一类能阻碍药 物发挥作用的基因抗肿瘤药物耐药基因(mdr1)，他的表达产物是一种 糖蛋白(Pgp)或P170，可以起到生物泵作用。将肿瘤细胞内的抗肿瘤药物 泵出膜外，使抗肿瘤药物无法杀死肿瘤细胞。可用多种检测方法测出P170 ，以判断是否对化疗具有耐药性，指导化疗。该机制涉及葸环类、长春花碱 美和表鬼臼毒素类药物的耐药。钙通道阻滞剂、环胞菌素A有一定逆转作用 。细胞解毒功能增强，加速对药物的修饰和降解。研究发现，谷胱甘肽S转 移酶Pi(GSTPi)活性和含量的增加，与肿瘤细胞耐药性密切相关。该酶与细 胞解毒功能有关，能催化谷光甘肽(GSH)与荮物结合，形成复合物而解毒， 化疗药由此失去作用。GSTpi可单独或与P170一起作为临床上预测化疗 效果的指标。烷化剂、铂制剂可被GSTpi解毒。利尿酸是GSTpi的抑制 剂。细胞内药物作用的目标发生变化使药物失效。拓朴异构酶(ToPo)可 由于酶转录水平或活性下降，使蒽环类、鬼臼毒素等不能发挥抗癌活性。逆 转作用的药物还缺乏。 17、为什么要注意化疗并发症? v感染 特点是病情发展快，一旦发生感染易发展为败血症；又由于感染多 发生在化疗后白细胞下降时，加上此时化疗反应未完全恢复，有时原发 病的症状甚至比一般败血症为重，这些临床特点造成诊断上的困难。此 时不一定等待化验结果，即可开始治疗，宜用广谱抗生素，而且用量要 足，但疗程不宜太长。不要应用磺胺类药物或氯霉素。在治疗过程中应 密切注意混合感染或二重感染。 肿瘤溶解综合征 指化疗敏感、体积较大的肿瘤，化疗后引起肿瘤明显退 缩，形成大量尿酸阻塞肾小管造成肾功能衰竭。对此临床上应有预见， 并给予别嘌呤醇防止尿酸结晶和采取水化、利尿措施。 急性胃、肠道穿孔 胃肠道非霍奇金病化疗后因肿瘤发生坏死而引起，临 床也应预见，及时调整治疗方案。 营养缺乏 由化疗后的严重消化道反应如恶心、呕吐或腹泻、口腔炎等引 起，应补充水、电解质及能量。 19.为什么说化疗在肿瘤内科学中举足轻重? v抗肿瘤药物的极大发展，早就突破了化疗药物的范围，已不 仅仅单指细胞毒药物(即化疗药)，它包括所有对癌细胞生长 抑制能产生某种特定作用的药物，如能提高机体免疫应答能 力的活性物质，还涉及内分泌药、各种与肿瘤增殖相关的调 控基因、信息介质及细胞因子等。化疗至今仍然是在肿瘤内 科中占主导地位的无法替代的基本治疗方法。化疗发展的历 史