急性格林-巴利综合征的治疗资料.ppt

急性格林巴利综合征的治疗 青岛大学医学院附属医院 神经内科 * Date1Li Haifeng GBS的发病机制 v 体液免疫反应为主的损害。针对髓鞘和轴索上的多糖 结构。 v 辅助性T细胞参与，与感染因子中的蛋白载体有关。 v 通过超抗原机制可直接激活B细胞。 v IgG和IgM型抗体可能均具有损害作用。 抗体介导的细胞毒性作用（ADCC）。 激活补体。 干扰钠离子通道，阻滞（PE可改善）和开放（轴索损害）。 Date2Li Haifeng Date3Li Haifeng GBS的发病机制 v 分子模拟：外源性感染因子上存在与正常组织成分结 构相同和相近的共同表位，抗感染免疫去除感染因子 的同时产生自身抗体，损害神经组织。 v 空肠弯曲菌（Campylobacter jejuni，CJ）：是探索 GBS发病机制的一个重要线索。某些特定的血清型可 能在特定的遗传背景下诱发自身抗体。 v 神经节苷脂：正常的神经成分，在Ranvier节附近和终 板附近的轴索和髓鞘上丰富，具有相对的组织特异性 ，与GBS的临床受累相关。抗神经节苷脂抗体影响钠 离子通道。 v CJ的某些血清型和某些神经节苷脂有共同表位。 Date4Li Haifeng 分子模拟学说 Yuki N, 1997 Date5Li Haifeng 临床分型 临床表现 临床病理特征 纯运动受损 AIDP AMAN 严重感觉受损 AIDP AMSAN 颅神经 MFS 后组颅神经型 植物神经神经节 泛植物神经功能不全 Date6Li Haifeng GBS疗效的研究方法 v 双盲对照多中心试验。 v 选择病例：按照Asbury1990年标准，通常选取肢体瘫 痪的，可使用Hughes的量表。 v 试验时机：多在发病后2周内开始，在不能行走的患者 试验。 v 观察指标包括： 死亡率、病残率。 发病后短期（如4周时）和长期（如发病后6个月时）的运动 功能评分（见表）。 使功能评分提高1分或达到一定运动功能（如恢复能够行走的 时间）所需的时间。 Date7Li Haifeng GBS疗效的研究方法 v 预后指标： 不可干预的指标： j年龄 j病前感染（腹泻和上呼吸道） j发病时血清中CJ抗体和GM1抗体 j发病时CMAP的幅值以及传导速度的改变 j可干预的指标 j采用的疗法 j治疗时机。 Date8Li Haifeng GBS治疗中所用的评价量表(Hughes) 分值 定义 0 没有症状和体征 1 有轻微症状或体征，能够跑 2 没有帮助的情况下在平地可行走5米但不能跑 3 能够在帮助下于平地行走5米 4 卧床或需要坐轮椅 5 需要辅助呼吸 6 死亡 Date9Li Haifeng 一般治疗 Date10Li Haifeng 呼吸道的管理：呼吸衰竭的危险因素 v 美国Mayo医院20年间共60例需要辅助呼吸和54例无 需辅助呼吸的GBS患者对照研究 延髓麻痹是需要辅助呼吸的独立危险因素 双侧面神经麻痹 植物神经功能紊乱 病情迅速进展 上肢瘫痪在需要辅助呼吸者的比例也较高，但是没有达到统 计学意义。 而患者的年龄、胃肠道感染病史和慢性阻塞性肺病病史与需 要辅助呼吸无关。 Date11Li Haifeng 呼吸道的管理：临床观察呼吸衰竭 v 心率加快，气短。 v 反常呼吸运动：膈肌。 v 咳嗽无力：肋间肌。 v 胸锁乳突肌用力。 v 球麻痹：咳嗽无力，唾液潴留。 Date12Li Haifeng 呼吸道的管理：呼吸衰竭的识别 v 肺活量（VC） v 最大吸气压力（PImax）和最大呼气压力（PEmax） v 血气分析：GBS患者的PaO2改变常发生较晚，而且患 者多因吸氧而使PaO2趋于正常，PaO2并非反映呼吸衰 竭的敏感指标。呼吸肌力量和VC明显减低后才出现 PaCO2的增高，PaCO2也不能及时反映呼吸功能的下 降。 v 呼吸频率：变异很大，在呼吸衰竭前的几个小时才加 快，需要和无需辅助呼吸的患者之间差异无显著性。 且与多种因素（心血管功能、感染和焦虑等）有关。 Date13Li Haifeng 呼吸道的管理：呼吸衰竭的识别 v 观察呼吸肌的力量：最方便的床旁方法是肺活量。如果患者的肺 活量低于20ml/kg就应该进行监护，每34小时检查患者的呼吸和 血气分析。但是由于软腭无力气体可能从鼻腔漏出或者因为面部 麻痹从面罩漏出，因此这时肺活量并不能准确反映缺氧状况。 v 考虑气管插管的时机：如果患者出现疲乏、呼吸过速和心动过速 或者异常呼吸运动（呼气时腹部外突），就应该气管插管。这些 现象通常在肺活量低于1L时出现。最好依靠临床估计而不是血氧 饱和度或动脉氧分压的下降，因为这些是呼吸储备不足的比较晚 的指征。 v 另一指征：严重的球麻痹，患者吞咽唾液困难。最好观察有无患 者口中唾液贮积和吞咽后呛咳。 Date14Li Haifeng 定量的指导原则 v 需要密切观察准备气管插管的指征可以概括为 “20/30/40原则”，即VC低于20 mL/kg，PImax低于- 30 cmH2O和PEmax低于40 cmH2O。Wijdicks和 Hughes均提倡这一原则。必须气管插管的临界值是 VC低于15 mL/kg和PImax低于-25cmH2O。 v 严重的植物神经功能紊乱也是GBS患者死亡以及预后 不良的危险因素，也需要监护。 Date15Li Haifeng 定量的指导原则 Date16Li Haifeng 呼吸衰竭在夜间多见 v 80需要辅助呼吸的GBS患者在晚6时到晨8时之间气 管插管。 v 可能的原因包括 卧位时腹腔内容物会增加膈肌的负荷。 在快速眼球运动睡眠期，在发现健康人肋弓外突对呼吸的作 用减弱，而膈肌是呼吸的主要承担者。 睡眠时中枢性呼吸驱动减弱。这三个因素可使VC减少50。 快速眼球运动睡眠期的浅快不规则呼吸进一步增加死腔。 睡眠可使咳嗽反射下降减少分泌物的排出阻塞气道。因此夜 间应加强对临床征象的观察。 Date17Li Haifeng 一般治疗：呼吸道的管理 v 气管切开的指征：如果患者需要辅助呼吸长达10-14天 以上。 v 护理：很重要，保持切开部位的清洁，可在气管内滴 入生理盐水和碳酸氢钠，以利于痰液稀释。使用的呼 吸机的湿化功能是保证辅助呼吸成功的关键。 v 呼吸肌功能的恢复的指征：可参考呼吸运动以及由邻 近神经根支配的肌肉，如颈部肌肉和斜方肌的肌 力，通常它们肌力的恢复与呼吸肌的恢复平行。 Date18Li Haifeng 一般治疗：呼吸道的管理 v 呼吸机：SIMV方式，PEEP在5-10mmH2O，注意对血 压的影响，尤其是容量不足时。有呼吸恢复的迹象时 ，逐渐减少呼吸机提供的呼吸频率，6次/分以下时可 考 虑脱机试验。 v 可气管内滴入抗生素治疗感染。 Date19Li Haifeng 一般治疗：呼吸道的管理 v 终止辅助呼吸的条件：需要逐步进行。首先堵管，观 察患者是否有自主呼吸，并逐渐训练患者的自主呼吸 使脱机时间逐渐延长，仔细观察患者是否有心率加快 和紫绀。患者能够自主呼吸而没有上述现象比较长时 间后，可堵管几天，没有明显不适可脱机。 Date20Li Haifeng 一般治疗：抗感染 v 抗感染的意义：不仅防止感染造成的发热、心肺功能 的影响和败血症等并发症，还能够减少致病性抗体的 产生和致病性细胞因子的产生，促进早日恢复。 v 抗感染的内容： 消化道感染：清除CJ，去除致病性抗体的来源。可用大环内 酯类抗生素。 呼吸道和泌尿道。 其他。 Date21Li Haifeng 一般治疗：植物神经系统 v 心血管：所有患者从诊断之日起均应该给予持续心电 监护直到恢复期开始。 窦性心动过速：很常见，通常不需要治疗。 心动过缓：一些可能与吸痰有关，应该用阿托品治疗，并且 可以用吸引前给氧预防。 严重的心脏传导阻滞和窦性停搏：少见，但需要立即植入临 时起搏器。 高血压：可能与失神经支配后受体上调有关，可用小剂量 受体阻断剂治疗。静脉注射血管扩张剂（钙离子拮抗剂） 相对禁忌，因为可导致血压下降。 低血压：可以用胶体液或者头位向下。 Date22Li Haifeng 一般治疗：植物神经系统 v 胃肠道出血和梗阻：常见，尤其在使用激素时，可对 症治疗。 v 低钠血症：部分（10）出现由抗利尿激素异位分泌 所致，因此需要保证电解质平衡和足够的入量。 v 尿潴留：并不常见，但是患者插入导尿管有利于护理 。 v 进食障碍：应该尽早给予鼻饲高营养高维生素饮食， 因为患者处于高代谢状态，肌容积损失很快。 v 褥疮和挛缩：经常翻身并保持褥单平整以及被动活动 。 v 静脉血栓：皮下应用低分子肝素（每天给予5000U两次 ）和弹性长袜以及给予适当的肢体被动活动以防止。 Date23Li Haifeng 一般治疗：疼痛的处理 v 疼痛是GBS常见的症状，可能的因素有： 神经根炎 神经炎 由于不能活动造成的肌肉疼痛 很容易低估疼痛的严重性，而一些患者疼痛折磨着 他们常常延缓恢复。 Date24Li Haifeng 一般治疗：疼痛的处理 v 肌肉性疼痛：一些经典的镇痛药物（如非甾体类抗炎 药物）是有效的。 v 神经性疼痛：对这些治疗部分有效，部分反应不佳。 并且卡马西平和阿米替林也无效。国外有学者甚至采 用吗啡。 v 短期应用大剂量激素有时也有效。 Date25Li Haifeng 一般治疗：心理方面的干预 v 应该注意治疗中患者心理方面的因素。 辅助呼吸的患者不能说话，瘫痪也十分严重以至于手指滑动 也不可能时，患者很快觉得沮丧。 他们觉得恢复再也无望总得依靠别人了。 他们可感到难以控制的疼痛和不适，可能出现视觉幻觉。 并且ICU中正常的睡眠节律被打断。 抑郁很常见，可以早期识别并得到适当的治疗。 Date26Li Haifeng 一般治疗：心理方面的干预 v 三环类药物用来治疗抑郁，目前有5HT摄取抑制剂 （如百忧解）可用。三环类药物也常常用来治疗神经 性疼痛。 v 阿米替林在失眠时有时也有效，因为它有一定的镇静 作用。可以每天晚上给药一次。注意其副作用（抗胆 碱能作用最明显）。 v 所有医护人员应该总是保持对患者鼓励的态度，经常 安慰患者虽然恢复比较缓慢但可以完全恢复。 Date27Li Haifeng 一般治疗：营养 v 足够的碳水化合物。 v 足够的蛋白质。 v B族维生素。维生素B1和B12肌肉注射。维生素C。 v 电解质。 钠离子：低血容量和低血压。 钾离子：神经肌肉兴奋性和临床观察。 v 胃肠道营养的重要性。 菌群定植和菌群失调及全身感染的关系。 胃肠道功能的维持。 Date28Li Haifeng 一般治疗：营养 v 营养物质： 容易消化的食物：鸡蛋和米汤。 纤维素。 v 胃管抽吸： 胃肠道出血。 消化情况。 胃肠道反流。 v 胃肠道保护： 制酸剂 硫糖铝 保护剂和预防菌群失调。 Date29Li Haifeng 免疫治疗 Date30Li Haifeng 免疫治疗的意义和目的 v 意义：GBS多为自限性，临床上于24周开始恢复， 很少复发。因此应该尽早开始免疫治疗，以期： 减轻致病性因素损害神经的作用。 促进神经组织的修复和再生。 减少瘫痪、呼吸衰竭和植物神经损害对患者生理状况的影响 。 v 目的： 调节免疫网络的平衡，减少致病性因素的形成。 去除致病性因素，减少对周围神经的损害。 Date31Li Haifeng 激素治疗 v 原理：抑制免疫反应。 v 以往的报告：包括激素治疗有效、与安慰剂比较没有 差异甚至恶化的经验。实际上，激素的使用与疗效的 关系十分复杂，涉及到使用的时机、激素的品种、剂 型、剂量和给药方法等因素的影响，各报告之间没有 严格的可比性，要对此作出评论还是比较困难的。 Date32Li Haifeng 激素治疗 v Katz(1984) 提出的脉冲学说:合理的激素疗法要求药物浓度的高峰 发生在用药后的-小时，而在24小时内恢复到基线。基于这种 学说，选择短效激素是有利的。经验表明，大剂量激素治疗也许 以选择青年，于发病早期治疗有效。 v 甲基强的松龙（MP）：开始剂量为500-1000mg天，一次或二 次点滴。-天后剂量倍减，到120mg/天时可改为口服强的松 60mg/天，迅速减量，总疗程为-周。 v 部分患者用MRI发现GBS急性期有神经根水肿，因此在这部分患 者可用一定作用，但必须在早期。此外可减轻疼痛。 Date33Li Haifeng 激素治疗：荟萃分析的结果 v 【1999年2月3日】Hughes RAC, van der Mech FGA. Corticosteroid treatment for Guillain-Barr syndrome (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 1999. Oxford: Update Software. v 结果：6个随机试验共包括195名采用激素治疗的GBS患 者和187名对照患者。其中一个试验的人数为243名 (63%)。并未发现激素和安慰剂组之间在功能恢复和预 后方面存在差异。 v 结论：不应该使用激素治疗GBS。如果GBS患者由于其 他原因需要激素治疗，也并不会带来害处。IVIG和 IVPM联合治疗的随机试验正在进行。 Date34Li Haifeng 血浆置换（PE） v 目的：去除致病性抗体和细胞因子，减少对神经的损 害，恢复免疫网络的平衡。 v 疗效和方法：三个双盲对照试验（500例）肯定了PE 的疗效，通常置换的总量为200-250ml/kg体重，分4 6次，隔日。置换液可用5白蛋白，以减少使用血浆 的并发症。通常疗效在置换后12天即出现，临床上 可见肌力改善或病情发展停顿，伴有致病性抗体水平 的下降。 Date35Li Haifeng 血浆置换 v 最少的置换：法国556名患者的试验（采用恢复时间和 随访中残障发生率评价）发现：轻度（能够行走但是 不能跑）患者2次优于0次，中度（不能站立但不需要 辅助呼吸）患者4次优于2次，而重度（需要辅助呼吸 ）患者6次并不优于4次。日本的一个小规模研究也得 到了类似的结论，并且发现超过2次后PE使致病性抗 体水平下降的幅度就变得不明显了。 v 置换的时机：发病2周内，超过3周的与安慰剂的疗效 相似。 v 预后指征：患者年龄小和置换前CMAP的幅值没有明 显降低。 Date36Li Haifeng 血浆置换 v 并发症：血液传播疾病、低蛋白血症和低血压。 v 反跳：通常在停止PE后510天出现，只发生于一部 分患者，可能与免疫反应仍然进展有关。再次PE部分 仍然有效。 v 禁忌症：严重感染、心律失常、心功能不全或有凝血 系统疾病。 Date37Li Haifeng 血浆置换：荟萃分析的结果 v Raphael JC, Chevret S, Hughes RA, Annane D. Plasma exchange for Guillain-Barre syndrome (Cochrane Review). Cochrane Database Syst Rev 2001;2:CD001798 v PE是与支持治疗相比最早发现有效和唯一证实有效的 治疗（包括感染和心律失常发生率），故成为金标准 。 v 轻微GBS，两次治疗优于不治疗；中度GBS，4次优于2 次；严重GBS，6次并不优于4次。 v 作为置换液，白蛋白优于冰冻血浆。 v 发病后7天内PE最好，但是还不明确发病后30天内患者 是否同样有效（一个试验发现不如7天内）。 v 12岁以下儿童的疗效不明。 Date38Li Haifeng 静脉注射免疫球蛋白（IVIG） v 目的：调节免疫网络的平衡，阻断抗体介导的免疫损 害作用，促进神经再生。兼有保护全身性体液免疫抗 感染的作用。 v 疗效：与PE比较疗效没有差异，因此开始用于GBS的 治疗。以后有大规模双盲对照试验验证了疗效，并进 一步观察疗效的预测指标。MFS和泛植物神经功能均 有效.在儿童患者，IVIG的疗效均比较好。 Date39Li Haifeng 静脉注射免疫球蛋白 v 机制： 干扰辅助性T细胞的激活：通过抑制可溶性HLAII基因产物和可溶 性CD4分子的表达。 干扰超抗原诱导的B细胞激活：通过抗毒素抗体。 下调B细胞产生抗体：通过抗CD5抗体下调CD5+的B细胞。 诱导抑制性T细胞。 下调IL-2、IFN-、TNF-和TNF-等细胞因子的产生。 抑制细胞因子的作用：通过抗细胞因子抗体。 抗独特型抗体：阻断巨嗜细胞上的Fc受体。 加速IgG 的降解：通过饱和Fc片段。 干扰抗体介导的细胞毒作用（ADCC）。 抑制和中和补体介导的攻膜效应。 促进髓鞘再生。 Date40Li Haifeng 静脉注射免疫球蛋白 v 方法：总剂量可高达2g/kg/天，静脉点滴。分5次，隔 日。一般从慢速开始，如40ml小时，以每30分钟增 加1015ml的速度逐渐增加到100ml小时。 v 治疗时机：及早（最好在发病2周内-Saida），但是没 有最晚时间的报告，部分其他治疗无效的患者仍然有 效。 Date41Li Haifeng 静脉注射免疫球蛋白 v 禁忌症：以前对IVIG过敏或者先天性缺乏IgA型抗体 。 v 副作用：不足10，自限性。 发热、头痛、面红、皮疹、荨麻疹以及全身不适：可以通过 减慢输液速度使之减轻，非甾体类抗炎症药物有效。 肾衰或脑梗塞：可能与血液粘度增高有关，通过减慢点滴速 度预防。无菌性脑膜炎：各例报告。 肝功能损害：（法国100例）停药后3个月可恢复，并非传播 HBV所致，原因不明。 v 安全性：没有HIV和HCV传播的报告，有意加入的病 毒被制剂过程消除。制剂过程中加入除垢剂并使pH=4 。 Date42Li Haifeng 静脉注射免疫球蛋白 v 制剂：含有95%的IgG,不足2.5%的IgA,可以忽略的 IgM。IgG1为55-70%, IgG2为0-6%, IgG4为0.7-2.6%。 v 药代动力学：通常治疗神经科疾病的总量为2g/kg，注 射后血浆中IgG 的含量增加5倍，但是在72小时可减少 50%,在21-28天恢复到注射前水平。开始的明显下降与 血管外重新分布有关。与天然免疫球蛋白的半衰期相 似。IgG可进入脑脊液，注射后48小时脑脊液内的水平 增加1倍，1周恢复正常。治疗作用主要与周围循环和 组织中的IVIG有关。 v 其他方法（Dalakas）：1g/kg连续2天或2g/kg注射1天 。适于儿童和青少年，最近发现优于5天疗法。 Date43Li Haifeng IVIG的疗程 v 疗程：在急性GBS患者，可用足一个疗程，大多数不 必再次治疗。也有为了防止反跳而逐渐减量的疗法， 用34周即可停止。 v 是否需要再次治疗：如果IVIG治疗3周后没有疗效或 疗效不佳,只有少量患者在发病3-4周后应用IVIG 重新 治疗,部分取得了疗效,但是还不明确是IVIG的疗效还 是GBS的自然恢复. Date44Li Haifeng PE和IVIG的比较以及两者的联合 v 383名GBS患者随机分三组，分别PE、IVIG和PE后注射 IVIG，随访观察48周，发现三组之间疗效没有 显著差异。【Plasma Exchange/Sandoglobulin Guillain- Barre Syndrome Trial Group. Lancet. 1997 Jan 25; 349(9047): 225-30.】 v 一个有369名患者的研究发现，无论患者的电生理类型 和病前感染因素如何，PE、IVIG以及联合治疗的疗效在 三组之间没有差异。【Hadden RD, Cornblath DR, Hughes RA, et al. Ann Neurol, 1998; 44(5): 780-788.】。 Date45Li Haifeng IVIG荟萃分析的结果 v Hughes RA, Raphael JC, Swan AV, van Doorn PA. Intravenous immunoglobulin for Guillain-Barre syndrome (Cochrane Review). Cochrane Database Syst Rev 2001;2:CD002063。 v 只有一个研究不足以与支持治疗比较。 v PE已经成为GBS治疗的金标准。3个PE与IVIG比较的试 验，最大的两个有398名患者合并比较。PE与IVIG治疗 疗效同等。 v 2个PE或免疫吸附治疗后给予IVIG与单独PE比较的试验 。PE后给予IVIG并不比单独PE有效。 v 目前在轻症患者和发病后2周是否有效还不明。最佳剂 量还需要确定。 Date46Li Haifeng IVIG与甲基强的松龙联合 v IVIG与甲基强的松龙联合治疗的大规模研究正在进行 。早期一个有25名患者的开放试验采用IVIG（ 0.4mg/kg/天）与甲基强的松龙（500mg/天）治疗，连 用5天。与当时报告的一个有76名患者的IVIG试验比 较，4周后功能评分以及能够恢复独立行走的平均时间 方面，联合治疗优于单独应用IVIG治疗。 Date47Li Haifeng 治疗方法的选择 v PE和IVIG的费用均比较高，费用相近。 v 需要结合疗效、费用、治疗的便利以及患者的喜好来 决定选用哪一种。 IVIG目前作为首选：相对简便易行，不需要复杂的设备，对 心血管的影响比较小（尤其是在老年患者）。 但是PE和IVIG治疗的患者仍然有仍然有1/3和1/4在发病后前 两周之内继续进展。这并不