药物的化学结构与药代动力学.ppt

药代动力学与新药研究 一、前言 二、基本概念 三、药物的理化性质与药代动力学 四、药代动力学与新药设计 一、前言 药物-机体相互作用 药代动力学性质的重要性 对药代动力学性质的要求 药物-机体相互作用 一方面是药物对机体的作用，产生药效 、毒性或副作用，表现为药物的药理作 用或毒理作用，决定于特定的化学结构 ，具有较强的结构特异性。 另一方面是机体对药物的作用：吸收、 分布，生物转化和排泄，表现为药物的 药代动力学性质。主要取决于药物的溶 解性、脂水分配系数、电荷等药物分子 整体的理化性质，结构特异性不强。 药代动力学性质的重要性 随着药物化学的发展及人类健康水平的不 断提高，对药物的药代动力学性质的要求越来 越高：判断一个药物的应用前景特别是市场前 景，不单纯是疗效强，毒副作用小；更要具备 良好的药代动力学性质。 肽类药物就是最典型的例子。一般来说， 体内的许多生物活性肽如内啡肽等均具有高效 低毒的特点，但是，体内不稳定，口服无效。 对药代动力学性质的要求 给药方便:口服有效,一次或两次/日(消炎镇痛 药、抗高血压药物、抗菌药常用药） 靶向分布或靶向活化：抗肿瘤药物 起效快：抗过敏药物、镇痛药物 药物相互作用少：有利于联合用药，如降脂药 与抗高血压药物的合用 长期使用不产生耐药性：如抗菌药、抗癌药、 抗病毒药。 无蓄积:如果药物或其代谢物不能通过有效途径 排出体外,会在体内蓄积,产生毒性. 二、基本概念 药物的体内过程 药代动力学参数 三个时相 为了表述的方便，常把体内过程分为三个时 相： 药剂相：片剂或胶囊崩解、溶出，成为可被吸收 的形式。药剂学研究内容。 药代动力相：药物吸收、分布、代谢与排泄。 药代动力学研究内容。 药效相：药物与作用靶点相互作用，通过刺激和 放大，引发一系列的生物化学和生物物理变化， 导致宏观上可以观察到的活性或毒性。药理学或 毒理学研究内容。 三个时相依次发生，但是可能同 时存在：如缓释药物，一部分药物 已完成分布、发挥药理作用，但是 另一部分还在释放和吸收的过程中 。特别是药代动力相和药效相一般 同时存在。 药物的体内过程 ADME：Asorption, Distribution, Metablism, Excretion 吸收：药物口服后，进入消化道，在不同部 位口腔、胃、肠吸收，进入血液。 分布：进入血液的药物进入作用部位，产生治疗作 用或毒副作用。 代谢转化：药物在肝脏或胃肠道通过酶催化的一系 列氧化还原反应发生生物转化。 排泄：药物或代谢物经肾（尿）或胆汁（粪）或 呼吸排泄。 药代动力学参数 吸 收 溶出度：药物分子在消化道中溶解的程度 生物利用度：药物吸收的程度 绝对生物利用度 最大血药浓度 达峰时间 分 布 由于体内环境的非均一性（血液、组织），导致药 物浓度变化的速度不同。隔室(compartment)：同一 隔室药物浓度的变化速度相同，均相。一室模型： 药物进入血液迅速分布全身，并不断被清除。二室 模型: 药物进入体内后，首先快速分布于组织中， 然后进入较慢的消除过程。 表观分布体积(aparent volume of distribution) ：表征药物在体内被组织摄取的能力。表观容积大 的药物体内存留时间较长。 药物浓度-时间曲线下面积；系统药物暴露（ Systemic Exposure） 血脑屏障；蛋白结合率；分布半衰期（t 1/2() 消 除 消除(elimination)：原药在体内消失的过程。包 括肾（尿）或胆汁（粪）或呼吸排泄及代谢转化的 总和。 消除速率常数（elimination constants）： 反映 药物在体内消失的快慢。不完全反映药物的作用时 间（代谢物也有活性）。 半寿期或半衰期（t1/2）：药物浓度或药量降低 50%所需的时间。消除半衰期t1/2()）Terminal Half-life ，Elimination Half-life。 清除率（clearance，廓清率）或肾清除率（renal clearance）：反映药物或代谢物经肾被 排出体外 的速度。 药物的理化性质与药代动力学 药物的理化性质与药物吸收 药物的理化性质与药物分布 药物的理化性质与药物代谢 药物的理化性质与药物排泄 药物的理化性质与吸收 药物的吸收是药物由给药部位通过生物膜进入 血液循环的过程。 吸收部位：消化道（口服给药，口腔、胃、小 肠、大肠）、呼吸道（鼻腔给药，肺）、 肌肉（肌肉注射）、 粘膜（栓剂）。 吸收部位不同，药物被吸收的程度和快慢，有 差异（静注、肌注；皮下给药，口服。） 共性： 药物是通过生物膜吸收的。 扩 散 被动扩散：扩散速率与浓度梯度成正比；无 特异性；无饱和性；药物分子必须具备合适 的脂水分配系数。大部分化学药物是通过被 动扩散途径吸收的。 膜孔扩散：分子量小于100的物质。 易化扩散：需转运载体的参加，有饱和性和 特异性；但需要一定的浓度梯度。如细胞摄 入葡萄糖、甲氨蝶呤、小肠吸收VB12 。 转 运 主动转运： 扩散速率与浓度梯度无关；有结 构特异性（机体所必需的营养分子如氨基酸， 可作为药物转运的载体）、有饱和性；毋须具 备一定的脂水分配系数；是耗能过程。 离子对转运：强解离性的化合物如磺酸盐或季 铵盐与内源性物质结合成电荷中性的离子对， 再以被动扩散的途径通过脂质膜。 胞饮作用：脂肪、油滴、蛋白质等。细胞受体 介导。 首过效应：小肠吸收的药物经门静脉进 入肝脏，在肝脏中代谢 肠肝循环：肝脏中的药物随胆汁分泌到 胆囊，再由胆囊排到小肠，最后在小肠 吸收经门静脉进入肝脏。 影响药物吸收的物理化学性质 溶 解 度 脂 溶 性 离 解 性 分 子 量 主动转运:结构立体性质 水 溶 性 水是药物转运的载体，体内的介质是水。 药物在吸收部位必须具有一定的水溶解度 ，处于溶解状态，才能被吸收。因此，要 求药物有一定的水溶性。 极性（引入极性基团可增加水溶性）、晶 型（对药物生物利用度的影响受到越来越 多的重视）、熔点均影响溶解度，从而影 响药物的吸收，影响生物利用度。 脂 溶 性 细胞膜的双脂质层的结构，要求药物有 一定的脂溶性才能穿透细胞膜。进得来 （一定的脂溶性），出得去（一定的水 溶性）。 将易解离的基团如羧基酯化。 通过化学结构的修饰，引进脂溶性的基 团或侧链，可提高药物的脂溶性，促进 药物的吸收，提高生物利用度。 离 解 度 药物只能以分子形式通过生物膜。 生物膜本身带有电荷，相吸，进得来， 出不去；相斥：进不来。 离子具有水合作用，药物分子体积增大 ，不能通过生物膜微孔。 因此，离解度越大，吸收越差。 离解度与药物的离解常数和吸收部位的 pH有关。同一药物在不同部位的解离度 不同，吸收程度不同。弱酸性药物在胃 中的解离度小，易被吸收；在肠道，弱 碱性药物解离度小，是弱碱性药物的主 要吸收部位。 强酸强碱药物及离子性药物，难以吸收 。但是进入细胞后也难以出来。 分子量 同系列的化合物中，分子量越小，越易被 吸收。 口服有效的药物的分子量一般在500以下。 体内环境对药物吸收的影响 表面积、药物停留时间、pH影响药物的吸收。 口腔：起效快，直接进入循环。舌下含片、口崩片 。接触面积小，适合小剂量药物。 胃：血液循环好、停留时间长，pH偏酸。适合弱酸 性药物吸收。胃刺激。 小肠：pH适中，表面积大，停留时间长。首过效应 。 大肠：表面积小；可进行药物转化 直肠：血流较丰富，直接进入血液，避免胃肠道刺 激和肝脏代谢。 药物的理化性质与分布 药物分布是指药物透过毛细管，离开血液 循环；借助血液的流动到达作用部位；借 助浓度的差异，经被动扩散，进入组织器 官中。 毛细血管由脂质性物质构成，管壁上的孔 隙可自由通透水溶性的小分子或离子。 血脑屏障：特殊的内皮细胞构成，没有间 隙。穿越血脑屏障的药物，一般有较 高的脂溶性。 影响药物体内分布的因素 亲脂性：向组织分布，必须通过细胞膜 。合适的脂水分配系数。 电荷： 带电分子难以通过细胞膜和血 脑屏障 与组织或蛋白的结合：与血浆蛋白结合 ，不能穿越细胞膜或血管壁，不能扩散 入细胞内，也不能被肾小球过滤，影响 分布容积、生物转化和排泄速度。 血浆蛋白结合对药物分布的影响 与血浆蛋白的结合能够维持较平稳的血药浓度 ，因此调整药物分子中的非活性必须结构，可 以改变结合与解离的平衡，延长药物的作用时 间。 由于这是一种非特异性结合的可逆性结合，不 直接影响疗效，但是影响药代过程，因而间接 地影响受体部位的药物有效浓度。 不能被肾小球过滤，影响分布容积、生物转化 和排泄速度。 影响药物与血浆蛋白结合的因素 亲脂性强的药物与组织蛋白或脂肪组织的亲和 力高，结合较强：起长效作用。 烷基、芳环基、卤素等疏水性基团，增加与蛋 白的结合亲和力。 可离解性的药物，也可通过电荷相互作用与蛋 白结合。 药物的立体结构影响药物与血浆蛋白的结合。 手性药物的不同光学异构体具有不同血浆蛋白 结合作用。 特异性分布与靶向给药 利用某些组织对特定配基的选择性识别和结合 作用，将药物分子与这些配基偶联，将药物分 子选择性投放于特定的组织，以提高药物作用 的选择性。 主动靶向：如抗体导向药物；受体靶向药物 被动靶向：利用组织的屏障作用，将药物包裹 于脂质体或微球中，避免药物向非作用部位分 布，以免代谢失活或产生毒副作用。 药物化学结构与代谢 药物在体内发生的化学变化，就是生物转化， 也就是代谢。 从理化性质上看，药物生物转化的结果，是使 其增加极性和水溶性，以利于排泄，是机体的 一种保护性机制。 从生物学性质上看，药物的代谢物的可能失去 活性，也可能提高活性或产生毒性；特别是代 谢的中间体，化学活性较强，可能具有较强的 毒副作用。 药物的生物转化的过程 第一步，通过氧化、还原或水解作用，在分 子结构中引入（氧化）或暴露出（还原或水 解）极性基团，如：-OH，-COOH，-SH，- NH2等。 氧化作用有可能形成活性产物如环磷酰胺就 是通过氧化代谢形成活性代谢物而发挥抗癌 作用的；也可能产生毒副作用。 第二步：极性基团与葡萄糖醛酸、硫酸 、甘氨酸或谷胱甘肽共价结合，生成极 性大、易溶于水和易排出体外的结合物 。这是解毒过程。 药物代谢对药学性质的影响 药物代谢的结果是药物的失活、活化或 产生新的毒性。 由于代谢酶的个体差异，会引起药效或毒性的 个体差异，造成药学性质的不可预测性 由于不同药物共用同一种代谢酶，引起药物的 相互作用 由于代谢一般在肝脏进行，代谢过程中会产生 化学活性较高的中间体，从而带来肝脏毒性。 影响药物代谢的因素 年龄、种属、遗传、性别等的不同，药 物代谢酶的种类和数量会有所不同。 药物对代谢酶也有诱导或抑制作用，从 而产生耐药性和药物相互作用。 立体化学性质:代谢酶的高度立体特异性 代谢机理相同的药物，合并用药时 ，药代动力学性质会发生改变，产 生药物相互作用。肝功能异常，也 会影响药物的药代动力学性质。 药物的化学结构与消除 一、 药物经肾排泄 肾小球过滤 游离状态的药物及代谢物都能 被肾小球过滤；过滤速度取决于游离药物的浓 度，没有结构特异性。 肾小管的主动分泌：与分配系数有关，有饱 和性。 肾小管的重吸收：不带电荷的药物分子穿越肾 小管上皮细胞的脂质膜，又回到血液。为被动 扩散过程。与极性、电荷、解离度、脂溶性等 有关。 可影响药物的作用时间。 排泄途径机理相同的药物，合并用药时 ，药代动力学性质也会发生改变，生药 物相互作用。 肾功能的异常会引起药物蓄积，产生毒 副作用。 药物经胆汁排除 具有极性基团，分子量较大。 与葡萄糖醛酸等结合，由胆汁排泄。 结合物水解，被小肠吸收，进入肠肝循 环。 药代动力学与新药设计 优化药代动力学性质，是药物设计的重要内容 之一。 通过结构改造或分子设计优化药物的吸收与分 布，能够突破国外专利保护药。一般来说，对 药代动力学性质的优化，不涉及药物的基本结 构，因此，成功的几率较高，有可能以最小的 成本，获得具有自主知识产权的药物。 根据代谢研究的结果，进行结构优化，实现药 代性质的可预测性或可控性，减少个体差异和 药物相互作用。 从代谢物中发现先导物或药物 代谢物作为药物起效更快(本身即为 活性形式)、作用更强或副作用更小 、药物相互作用小（毋需进一步代 谢）。如从特非那定到非索那定， 氯雷他定到Desloratadine，阿司咪 唑到降阿司咪唑，西沙必利到降西 沙必利. 根据药物代谢机理设计前药或软药 提高生物利用度。 靶向释放：利用靶组织或靶器官特有的酶或pH 的差异，实现前体药物的定位水解，以提高作 用的选择性。 抗肿瘤药物研究中的酶-前体药物疗法：将酶 （体内没有）选择性投放（抗体导向或受体靶 向）或表达（基因靶向）于靶组织，前体药物 水解，释放细胞毒药物分子。 改善生物利用度 设计软药，实现可控代谢 降糖药的设计：起效快，作用 时间短，更生理性地调节血糖水平 。 瑞格列奈和那格列奈起效快，药 效时间短，能够有效控制餐后血糖 的升高，同时避免低血糖和肥胖的 副作用，被称为象胰岛一样思考的 药物。 延长作用时间 对代谢部位的封闭或预活化 根据药代动力学的研究结果,封闭药物代 谢位点,阻断不利的药物代谢。如苯环上 氟取代以阻断苯环上不利的代谢 事先引入代谢基团, 如羟基等，提高