[药学]华法林临床合理使用问题.ppt

华法林临床合理使用问题 药学服务UC聊天室 反冲力 内 容 提 要 一、药理学 二、口服抗凝治疗策略 三、口服抗凝治疗的临床应用 目前华法林治疗存在问题 治疗窗窄； 药物起效和失效缓慢； 疗效受食物和药物的影响； 需要频繁调整药物剂量； 医师主观上不愿使用华法林治疗； 患者依从性不好。 一、药理学 华法林药理学比较复杂，治疗 窗很窄，即使很小的剂量-反应变 化也可能导致血栓或出血。但其疗 效确切已被越来越多的医生认识和 接受，如何正确使用华法林，合理 监测调整剂量，已成为困扰临床医 生的难题。 作用机制 华发林通过干扰维生素K环氧化 物还原酶的互变产生抗凝作用 华法林通过抑制维生素K环氧化 物还原酶，阻止维生素K还原形 式KH2的形成。 KH2通过对维生素K依赖性凝血 因子、氨基末端谷 氨酸残基的羧化作用，使其具 有生物活性，促进凝血因子结合 于磷脂表面，加速凝血过程。 除此之外香豆素类药物尚能抑制 抗凝蛋白调制素C和S 的羧化作用 。 香豆素类药物抗凝作用能被低剂量 的维生素K1拮抗。维生素K1在肝 脏中的储积使维生素K环氧化物还 原酶通过旁路起作用。应用大剂量 的维生素K1治疗（通常5mg）， 通过启动维生素K环氧化物还原酶 旁路，能在一周内引起华法林抵抗 。 药代动力学 华法林是等量消旋异构体R和S的 混合物。 胃肠道吸收快，生物利用度高，健 康人口服90分钟后血浆浓度达高峰 。 消旋华法林半衰期为3642小时， 与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合 ，在肝脏中储积。 药代动力学 华法林几乎完全通过肝脏代谢，代 谢产物具有微弱的抗凝作用；主要 通过肾脏排除（很少部分进入胆汁 ），只有极少量以原形从尿排出， 因此肾功能不全的病人不必调整华 法令的剂量。 影响药效的因素 遗传因素 华发林的量效关系受遗传和环境因 素影响。 编码细胞色素P450的基因突变 肝脏酶遗传多态性与低剂量使 用华法林时高出血并发症有关。 药物的相互影响 消胆胺等药物通过减少华法林胃肠 道吸收、干扰其代谢清除影响药效 学。 催眠药、利福平、灰黄素可以提高 肝内酶类活性，加快华法林代谢。 雌激素和口服避孕药可使血中凝血 因子含量增加。 保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧 卞氨嘧啶-磺胺甲异恶唑能抑制S- 华法林异构体代谢清除（S-华法林 异构体比R-华法林异构体抗凝效率 高5倍，因此临床上抑制S-华法林 异构体的代谢尤为重要）。 与之相反西米替丁和奥美拉唑能抑 制R-华法林异构体代谢清除，适当 延长凝血酶原时间(PT)。 胺碘酮对S-和R-华法林异构体代谢 清除都有抑制作用。 有些药物通过抑制维生素K依赖凝 血因子合成、加快清除，或干扰其 它凝血途径增强华法林的抗凝作用 。如： 二代、三代头孢菌素、甲状腺素、 每天1.5g的水杨酸和对乙酰氨基 酚、肝素等。 红霉素和一些促蛋白合成甾类加强 华法林抗凝作用的机制不清。 阿司匹林、非甾体类抗炎药和高剂 量青霉素，能抑制血小板功能增加 华法林相关性出血。这些药物中阿 司匹林最重要，因为它广泛应用于 临床且作用时间长。 食物中维生素K摄入不足时，磺胺 和广谱抗菌素能加强华法林的抗凝 作用，机制可能与肠道正常菌落清 除有关。 饮食因素 接受华法林长期治疗的病人对饮食 中维生素K的变化非常敏感。维生素 K主要来自植物中的叶绿醌，叶绿醌 在植物中广泛存在，它能通过华法 林非敏感途径生成KH2，抵消华法 林的抗凝作用。 富含维生素k的食物：酸奶酪、蛋黄 、大豆油、鱼肝油、海藻类、绿叶 蔬菜。每100g干燥食物中维生素k 的含量为，菠菜4.4mg、白菜 3.2mg、菜花3.0mg、豌豆2.8mg、 胡萝卜0.8mg、番茄0.6mg、马铃 薯0.16mg、猪肝0.8mg、蛋0.8mg 。 疾病状态影响药效 肝功能异常（包括心源性肝损害） 凝血因子合成减少，华法林作用加 强。 发热、甲亢等高代谢状态时华法林 作用增强。 腹泻、呕吐可影响药物吸收 。 抗血栓作用 华法林的抗栓作用主要来自于血浆 凝血酶原降低。抗栓作用中凝血酶 原和凝血因子减少比因子、 减少更重要。 凝血酶原体内半衰期较长为6072 小时，而维生素K依赖凝血因子体内 半衰期为624小时，因此华法林的 抗栓作用发生在治疗后6天，而抗凝 作用发生在治疗后两天。 抗血栓作用的监测 多数专家建议用凝血酶原浓度 降低来反映华法林的抗栓疗效，此 外也可用凝血酶原抗原水平、凝血 酶原时间(PT)值监测抗栓疗效。其 中凝血酶原抗原水平比凝血酶原时 间(PT)值更能准确反映抗栓活性。 华法林起始剂量5mg与10mg凝血酶 原降低率相似，因此华法林的维持 量（每天5mg）比负荷量更合理。 二、口服抗凝治疗策略 抗凝强度监测 、凝血酶原时间(PT) 是抗凝治疗 最常用的监测指标，它能反映三种 维生素K依赖凝血因子（、 ）的减少，但不够精确。 、INR 标准模型在1982年被采 用，计算公式为 INR=（凝血酶原时间(PT)/ 平均正常凝血酶原时间(PT)）ISI （ISI为国际敏感指数，代表 凝血激酶反应性） INR中文称为国际标准化比值，是 从凝血酶原时间(PT)和测定试剂的 国际敏感指数(ISI)推算出来的， INR=(病人PT/正常对照PT)ISI，采 用INR使不同实验室和不同试剂测 定的PT具有可比性，便于统一 用 药标准。 INR监测存在的一些问题 INR测定的准确性与试剂的ISI有关。 凝血活酶试剂的ISI值越高，INR测定 的变异系数越大。 不同仪器系统对ISI值有影响，因此应 在每个仪器系统重新测定和矫正凝血 活酶的ISI，以进一步减少误差。 INR系统在华法林治疗的初期缺乏可靠 性（ INR是规律的抗凝治疗6周后根据 ISI计算所得出）。 剂量与监测 华法林剂量分为起始量和维持量。 理论上华法林起始剂量平均为每天 5mg，治疗45天后INR2.0。 对华法林敏感的病人、老年人和出 血高危病人，起始剂量应4时出血危险性增加，5时危 险性急剧增加。 以下三种方法可降低INR： 停用华法林治疗 使用维生素K1 输注新鲜血浆和凝血酶原浓缩物 目前尚无比较这些措施和临床终 点的随机实验，主要根据临床选择 治疗方法。 停用华法林INR可在几天后降到正 常。静脉、皮下或口服维生素K1 ， INR将在24小时内降到正常。 高剂量的维生素K1（如：10mg） 可过度降低INR，并在一周内引起 华法林抵抗。 静脉输注维生素K1起效快，但可 引起过敏反应，没有证据显示减少 剂量可避免这一少见而严重的并发 症。 维生素K1皮下注射效果不可预测 ，有时起效延迟。 与之相比口服给药具有方便、安全 、疗效确切的优点。口服低剂量的 维生素K1能有效降低华法林引起 的高INR， INR在410之间时， 口服1.02.5mg维生素K1 已足够 ，当INR10时需口服5 mg维生素 K1 。 2001年美国心胸内科医生协会（ACCP） 对降低高INR的建议 INR 9但临床上无明显出血，可 口服维生素K1（35mg），INR 将在2448小时内降低，必要时可 重复使用； 有严重出血或华法林过量（ INR20）时，可根据情况应用维 生素K1（10 mg），新鲜血浆和 凝血酶原浓缩物缓慢静脉输注。每 12小时可重复给予维生素K1； 出现威胁生命的出血或严重的华 法林过量，可用凝血酶原浓缩物替 代治疗，同时缓慢静注维生素K1 （10 mg），必要时重复使用。 出血问题最主要的并发症 危险程度和抗凝强度有关。 其它影响因素包括： 潜在的临床疾病； 同时口服阿司匹林、非甾体抗炎药 、损害血小板功能药物、侵蚀胃黏 膜的药物或其它影响维生素K依赖 凝血因子合成的药物。 严重出血和高龄（65岁）、中风 史、胃肠道出血史、肾功能不全、 贫血等危险因素有关。 75岁以上者剂量需减少1mg/d。 INR1次的特发性近段静脉血栓， 血栓并发恶性肿瘤，纯合型第因 子Leiden基因型静脉血栓，抗磷 脂抗体综合征，抗凝血酶、蛋白 质C、S缺乏，实验室检查有血栓 形成倾向者。 、缺血性冠脉事件一级预防 血栓预防实验评价了45-69岁5499病 人口服华法林（平均剂量是4.1mg/d， INR1.3-1.8）和阿司匹林（75mg/d） 后，首次患心肌梗死的危险性。 华法林和阿司匹林联合治疗组冠脉事 件相对危险度年发生率减少34%（ P=0.006）；华法林和阿司匹林单独治 疗组相对危险度年发生率分别减少 22%和23%，二者疗效相似。 联合治疗虽更有效，但出血性中风危 险性明显增加。华法林需INR监测，潜 在出血危险性高，因此高危病人的一 级预防，低剂量的华法林并不优于阿 司匹林。 在另一些实验中联合应用低剂量的华 法林和阿司匹林无明显疗效。 、急性心肌梗死 急性心肌缺血多个研究结果表明： 高强度抗凝治疗（INR3.04.0 ）比阿司匹林有效，但出血增多； 阿司匹林和中等强度华法林（ INR2.03）联合治疗比阿司匹林 单独治疗有效，但出血危险性增加 ； 阿司匹林和中等强度华法林（ INR2.03）联合治疗和高强度华 发林一样有效，出血危险性相似； 尚无证据证明中等强度华法林 （INR2.03.0）在预防猝死和再 梗方面比阿司匹林有效； 没证据显示阿司匹林和低强度 华法林（INR80% 。 大出血和颅内出血华法林组和对照 组差别不大，小出血华法林组发生 率偏高为3%。 阿司匹林75mg/d不能明显减少血栓 形成, 阿司匹林325mg/d能使年轻 病人脑卒中年危险度下降44% 。 华法林和阿司匹林对预防非瓣膜性 房颤体循环栓塞有效。 华法林比阿司匹林有效但出血危险 性高。 随机研究表明华法林使高危房颤病 人（每年中风率6%）中风绝对危 险度降低更明显，而对低危险病人 绝对危险度降低有限。 INR维持在 23时高危病人获益最 大（十五攻关项目房颤脑卒中预防 试验 ）。 高危房颤病人有以下特征： 中风或血栓前状态； 年龄65岁； 高血压； 糖尿病； 冠状动脉疾病； 超声示中重度左室功能不全。 ACCP推荐的口服抗凝药物 适应症及相应的INR范围 INR 2.03.0，目标值 2.5 预防静脉血栓形成；治疗 静脉血栓形成；治疗肺栓塞； 预防体循环栓塞 ；生物瓣换 瓣；急性心肌梗死（预防体循 环栓塞）；瓣膜病房颤 INR 2.53.5，目标值3.0 机械瓣换瓣（高危）； 急性心肌梗死（预防心肌梗死 复发）；某些血栓病人和抗磷 脂抗体综合症 INR 2.03.0，目标值2.5 主动脉双叶机械性瓣膜 、其它口服抗凝治疗指征 、瓣膜病引起的房颤 、窦性心率的二尖瓣狭窄 、一次或多次发生体循环栓塞 华法林的替代品西米拉坦 西米拉坦特点: 口服直接凝血酶抑制剂； 剂量固定，无须监测； 用药起效快，停药失效迅速 ； 没有严重的药物食物相互作用。 西米拉坦作用: 降低急性冠脉综合征患者主要心脏 事件的危险 ； 预防静脉血栓栓塞； 降低房颤患者发生缺血性卒中和其 他体循环栓塞事件的危险 。 西米拉坦ADR: 一过性肝酶升高；出血。 凝血酶除了参与凝血过程，还与平 滑肌增生、血管生成、肿瘤细胞转 移扩散等有关 尚需长期临床试验的观察。 漏服抗凝血药华法林如何处理 漏服药物的原因 生活方式：工作忙应酬多、节假 日、忘记带药(会餐、出差)、平时不太 吃药的人和老人等易漏服。 态度：不信药效、害怕耐药无药 可选、被告之药的危险性、副作用、 服药复杂、药太多和服药次数多。 社会心理问题：贫困、社会歧视 和不能正确的服药等。 12小时内想起须尽快按量补服； 超过12小时不必补服，依时按量继 续服，勿服加倍剂量。 漏服1次，需用12天时间调整到 原来服药的时间位置上的方法。如 当日18点服药，漏服，次日10点 想起，补服如下：以推后2h为例， 第1、2、3天，均在10点服药，第 4、5、6天，均在12点服药，第7 、8、9天均在14点服药，第10、 11、12天均在16点服药，第13天 后，将