药理学课件 5章 传出图文

第二篇 外周神经系统药理 第五章 传出神经系统药理概论 Date1 神经系统 中枢神经 周围神经 中枢神经抑制药：镇静催眠药等 中枢兴奋药：咖啡因等 传出神经系统药 传入神经：局麻药 传出神经： 感受器 中枢神经 效 应 器 传入神经 传出神经 局麻药 传出药物 交感副交感 运动神经 Date2 第一节 传出神经系统的结构与功能 目前将周围神经分 自主神经 非自主神经：运动神经 副交感神经 交感神经 传入神经 Date3 一、传出神经的解剖分类 l 传出神经分类模式图 l Ach:乙酰胆碱 NA:去甲肾腺素 Date4 二、传出神经突触的超微结构 l一、膨体 l1、膨体含义：交感神经末梢分为许多细微的神经分支 ，其分支都有连续的膨胀部分，呈稀疏串珠状，称为膨 体(varicosity)。 l2、膨体数量作用：每个神经元约有3万个膨体。膨体内 有线粒体,每一个膨体内约有1000 个囊泡,囊泡内可合 成递质,贮存递质。 Date5 Date6 l二、突触：1、含义：节前纤维与次一级神经元的 连接；神经末梢与效应器的连接部分。突触是传出 神经系统完成传递信息的重要结构。 l2、组成：由突触前膜、突触间隙、突触后膜三部 分组成 Date7 l1）突触前膜：神经末梢靠近间隙的细胞膜称 突触前膜，前膜是神经递质合成、贮存、释放 的部位，前膜存在受体。 2）突触后膜: 效应器或次一级神经元靠近的 细胞膜称突触后膜,后膜上有与递质相结合 受体。 Date8 3）突触间隙(synaptic cleft): 前膜与后 膜间的空隙，间隙宽约有151000nm,间隙 内存在有递质及灭活递质的酶。 l Date9 第二节 传出神经系统的递质与受体 l递质(transmitter):当神经冲动到达末梢时 ,从末梢释放的一种化学传递物称为递质.递 质传递神经的冲动和信号,与受体结合产生 效应。 l递质是由神经末梢膨体内合成、贮存、前膜 释放，释放的递质与受体结合产生效应，或 被酶所灭活。 l Date10 一.传出神经按递质的分类 l l l l乙酰胆碱 (Ach) l去甲肾上腺素(NA) 传出神经系统递质 Date11 l根据神经末梢所释放的递质不同， 将传出神经分为胆碱能神经 去甲肾上腺素能神经。 1.胆碱能神经:当神经兴奋时,其末梢释放乙酰胆碱的称之 包括运动神经等. 2.去甲肾上腺素能神经:当神经兴奋时,其末梢释放去甲肾 上腺素(NA)的称之. 包括交感神经节后纤维等. Date12 l1、胆碱能神经(cholinergic nerve)：兴奋时神经末梢 能释放Ach的神经。 l(1) 全部交感和副交感神经节前纤维； l(2) 全部副交感神经节后纤维； l(3) 运动神经； l(4) 极少数交感神经节后纤维：汗腺、肾上腺 l 髓质。 Date13 l l 2 2、去甲肾上腺素能神经 l兴奋时神经末梢能释放NA的神经。 l包括：绝大部分交感神经节后纤维 Date14 二、递质的合成、释放和消除 l(一)去甲肾上腺素 l 1.NA的合成 囊泡胞浆 酪氨酸 多巴胺-羟化酶 多巴脱羧酶 多巴 多巴胺 酪氨酸羟化酶 NA Ad 苯乙胺-N-甲基转移酶 Date15 l2.NA的贮存 lNA与ATP和嗜铬颗粒蛋白结合,贮存于囊 泡中，一个囊泡内约含有10000分子的NA 。 Date16 l3.NA的释放 l(1) 胞裂外排(exocytosis)：当神经冲动到 达末梢时，Ca2+进入末梢，Ca2+降低胞浆粘稠 度，促进囊泡向前膜移动，囊泡与前膜融合 ，形成裂孔，NA排入突触间隙。 Date17 l(2) 量子化释放(quantal release)：每一个 “量子”相当一个囊泡的释放量，一个“量 子”释放不引起动作电位，数百个“量子” 释放才引起动作电位的产生及效应。 l(3) 从囊泡中溢出、置换出NA。 Date18 l4.NA的消失 l(1) 摄取(uptake) l 摄取-1 (uptake-1)或神经摄取(neuroal up-take)或摄取 贮存型。释放到间隙的NA约有7590%被神经末梢摄取 到囊泡内贮存重新利用。主动转运机制。 Date19 摄取-2 (uptake-2)或非神经组织摄取（non- neuroal up-take)或摄取代谢型。心肌、血管、 肠道平滑肌摄取NA,摄取的NA很快被COMT和 MAO代谢。 Date20 l(2).灭活 l 摄取-1的NA，部分末进入囊泡可被胞质中的线粒 体膜上的单胺氧化酶(mono-anine ox-dase,MAO)破坏 。 l摄取-2的NA被细胞内的儿茶酚氧位甲基转移酶 (actechol-O-ethyltransferease,COMT)和MAO所破坏。 l(3).释放的NA与突触后膜的受体结合产生效应。 Date21 Date22 (二) 乙酰胆碱（Ach）的生物 合成、贮存、释放及消失过程 l1.Ach的合成 Date23 l l 2.Ach2.Ach的贮存的贮存 l l AchAch合成后进入囊泡，与囊泡内的合成后进入囊泡，与囊泡内的ATPATP及及蛋蛋 白结合，贮存于囊泡中。每一个囊泡内约白结合，贮存于囊泡中。每一个囊泡内约 含含10001000 5000050000分子的分子的AchAch。 Date24 3.Ach3.Ach的释放的释放 l l 胞裂外排和量子化释放。胞裂外排和量子化释放。 l l 4.Ach4.Ach的消失的消失 l l AchAch释放到间隙后，被间隙内的乙酰胆碱释放到间隙后，被间隙内的乙酰胆碱 酯酶酯酶( (acetylcholinesterase,AchEacetylcholinesterase,AchE) )所水所水 解。每一分子的解。每一分子的AchEAchE 1min 1min内可水解内可水解1010 5 5 分分 子子AchAch。 Date25 三、传出神经系统的受体 l l ( (一）、受体命名一）、受体命名 l l 根据递质选择性与受体结合的不同而命名根据递质选择性与受体结合的不同而命名 。 l l 1 1、胆碱受体、胆碱受体(acetylcholine receptor)(acetylcholine receptor)： 能选择性与能选择性与AchAch相结合的受体。相结合的受体。 l l 2 2、肾上腺素受体、肾上腺素受体( (adrenoceptoradrenoceptor) ) ：能选择能选择 性与性与NANA、ADAD相结合的受体相结合的受体。 Date26 ( (二二) )、受体分型、受体分型 l l 1 1、胆碱受体、胆碱受体 l l (1) M (1) M 胆碱受体胆碱受体( (毒蕈碱受体，毒蕈碱受体，MuscarineMuscarine receptor,M receptor,M受受 体体) ) l l 用药理学方法用药理学方法, ,以配体对不同组织以配体对不同组织M M受体相对亲和力受体相对亲和力 不同不同, ,将将M M受体分为受体分为五种亚型五种亚型, ,称为称为M M 1 1 、 M M2 2 、 M M3 3 、 M M4 4 、 M M5 5 。而用分子生物基因技术发现而用分子生物基因技术发现 l l M M受体也有五种亚型，分别用受体也有五种亚型，分别用m m1 1、 、 m m 2 2、 m m 3 3、 m m 4 4、 m m5 5 命名命名 。这两种亚型。这两种亚型M M受体的分布、效应基本相对应。受体的分布、效应基本相对应。 l l Date27 l l M M1 1 ：中枢皮质、海马：中枢兴奋。中枢皮质、海马：中枢兴奋。 l l 突触前膜：激动时抑制突触前膜：激动时抑制AchAch释放。释放。 l l 神经节：神经节除极化。神经节：神经节除极化。 l l 胃粘膜壁细胞：胃酸分泌；胃肠活动。胃粘膜壁细胞：胃酸分泌；胃肠活动。 l l 瞳孔括约肌、睫状肌。瞳孔括约肌、睫状肌。 l l M M2 2 ：中枢、突触前膜中枢、突触前膜: :激动时抑制激动时抑制AchAch释放。释放。 l l 心脏：窦房结、心房，房室结、心室，心脏：窦房结、心房，房室结、心室， l l 激动时抑制。激动时抑制。 Date28 l l M M3 3 : : 外分泌腺：汗腺、唾液腺分泌增加外分泌腺：汗腺、唾液腺分泌增加 l l 胃肠平滑肌、支气管平滑肌、膀胱逼尿胃肠平滑肌、支气管平滑肌、膀胱逼尿 l l 肌兴奋收缩。肌兴奋收缩。 l l 血管平滑肌扩张血管平滑肌扩张 l l 中枢抑制中枢抑制 l l M M4 4 : : 外分泌腺、平滑肌、中枢神经外分泌腺、平滑肌、中枢神经 l l M M5 5 : : 中枢神经中枢神经 Date29 lM受体小结 lM受体： l心脏：抑制，四负。 l腺体：汗腺、唾液腺、胃腺、呼吸道腺。 l 分泌增加。 l眼睛：瞳孔、睫状肌收缩。 l胃肠平滑肌：兴奋时收缩，蠕动增加，括约肌 l 松弛。 l膀胱逼尿肌：兴奋时收缩，蠕动增加，括约肌 l 松弛。 l支气管平滑肌：兴奋时收缩。 Date30 (2) N (2) N 胆碱受体胆碱受体（烟碱受体，（烟碱受体，Nicotine receptor)Nicotine receptor) l l N N1 1 (N(N N N ) )受体：神经节受体：神经节N N受体受体 l l N N2 2 (N(N M M ) )受体：骨骼肌神经肌肉接头受体：骨骼肌神经肌肉接头N N受体受体 Date31 2 2、肾上腺素受体、肾上腺素受体 l l (1)(1) 受体受体 l l 1 1 受体：皮肤、粘膜血管，内脏血管，受体：皮肤、粘膜血管，内脏血管， 1 1 受体激受体激 动时血管收缩。动时血管收缩。 l l 冠状血管收缩。冠状血管收缩。 l l 胃肠平滑肌松弛。胃肠平滑肌松弛。 Date32 l l 突触前膜：激动时负反馈抑制突触前膜：激动时负反馈抑制NANA的释放。的释放。 l l l l l l 2 2 受体受体 l l l l l l 突触后膜（突触后膜（20%20%）: :皮肤、粘膜血管收缩，皮肤、粘膜血管收缩， l l 胃、肠平滑肌松弛胃、肠平滑肌松弛, ,脂肪分解。脂肪分解。 l l l l l l l l Date33 l(2) 受体 l l 1受体：心脏， 1受体激动时心脏兴奋性增加， l心收缩力加强，传导加快，心率加快，心输出量 l增加。 Date34 l l 2受体： l支气管平滑肌、冠状血管、骨骼肌血管的 2受 体激动时均表现为扩张。 l骨骼肌收缩。 糖原分解、糖异生、脂肪分解。 Date35 l突触前膜 受体：激动时促进NA释放。 l中枢 受体：激动时交感神经活性增加。 Date36 l3、多巴胺受体（DA) l(1)中枢DA l(2)外周DA：肠系膜血管、肾血管、冠状 血管扩张。 Date37 受体分型 M胆碱受体亚型五种亚型：M1、M2、M3、M4、M5 乙酰胆碱受体 分布于心血管、腺体、眼、胃肠、支气管等 传出 N胆碱受体亚型 N1受体：分布于神经节等 神经 N2受体：分布于骨骼肌 受体 受体又分为 1分布于皮肤粘膜、内脏血管等 2分布于突触前膜 肾上腺素受体 受体又分为 1分布于心脏 2分布于骨骼肌血管、支气管 3分布于脂肪 Date38 Date39 （三）、受体反应的分子机制（三）、受体反应的分子机制 l l 递质、药物与受体结合后，如何产生物效应，至递质、药物与受体结合后，如何产生物效应，至 今了解较少。目前认为存在几种偶联方式。今了解较少。目前认为存在几种偶联方式。 l l 1 1、受体与离子通道的偶联、受体与离子通道的偶联 l l N N 2 2 受体属于配体门控离子通道受体。受体属于配体门控离子通道受体。N N 2 2 受体是一受体是一 种脂蛋白，分子量为种脂蛋白，分子量为2525万，由万，由4 4种种5 5个亚基组成，包个亚基组成，包 括两个括两个 亚基，分子量为亚基，分子量为40,00040,000；一个；一个 亚基，分子亚基，分子 量为量为50,00050,000；一个；一个 亚基，分子量为亚基，分子量为57,00057,000和一个和一个 亚基，其排列方式是：亚基，其排列方式是：。 Date40 l l 这这5 5个亚基均贯穿细胞膜，围绕成圆筒状，中间形成个亚基均贯穿细胞膜，围绕成圆筒状，中间形成 离子通道，在离子通道，在两个两个 亚基上各有一个亚基上各有一个AchAch结合位点，结合位点， 当当AchAch与与 亚基结合后，促使门控离子通道开放，胞亚基结合后，促使门控离子通道开放，胞 外外Na+Na+、Ca2+Ca2+进入胞内，产生动作电位，导致肌肉收进入胞内，产生动作电位，导致肌肉收 缩。缩。 Date41 l 图5-5 N2烟碱受体 l5个亚基各含约450个氨基酸，此5个肽链形成一个跨膜的 环，在细胞内固定于细胞骨架上，每一肽链跨膜4次，N 端和C端都位于胞外部(如 亚单位剖面所示亚单位剖面所示) )。肽链在胞外。肽链在胞外 被糖基化，在胞内被磷酸化，导致受体脱敏，被糖基化，在胞内被磷酸化，导致受体脱敏，2 2个个 单位各单位各 有一个有一个AchAch结合点，两者都结合结合点，两者都结合1 1分子分子AchAch后，钠离子通道后，钠离子通道 开放，细胞除极兴奋。开放，细胞除极兴奋。 Date42 2 2、受体与酶的偶联、受体与酶的偶联 l l (1) M(1) M受体与受体与G-G-蛋白（鸟苷酸结合调节蛋白）蛋白（鸟苷酸结合调节蛋白） 偶联偶联M M受体激动后，通过受体激动后，通过G-G-蛋白蛋白 激活 激活 磷脂酶 磷脂酶 C(phosphaC(phospha- Lipase C) - Lipase C) 增加 增加 三磷酸肌醇 三磷酸肌醇(IP(IP 3 3) ) 和二酰基甘油和二酰基甘油(DAG )(DAG )的形成的形成 产生 产生 一系列的 一系列的 生物效应。生物效应。 Date43 l磷脂酰肌醇系统 Date44 l l G-G-蛋白位于细胞膜内侧，由蛋白位于细胞膜内侧，由 、 、 l l 三个亚单位组成的三聚体。三个亚单位组成的三聚体。 l l 兴奋性兴奋性G-G-蛋白蛋白(Gs)(Gs)：激活腺苷酸环化酶激活腺苷酸环化酶(AC) (AC) ， l l 使使cAMPcAMP增加。增加。 l l G-G-蛋白蛋白 l l 抑制性抑制性G-G-蛋白蛋白( (GiGi) )：抑制抑制AC,AC,使使cAMPcAMP减少。减少。 l l l l M M受体激动时，抑制受体激动时，抑制ACAC，激活激活K K + + 通道而抑制通道而抑制CaCa2+ 2+通道产生效 通道产生效 l l 应应。 l l Date45 l l (2)(2) 1 1 受体与兴奋性受体与兴奋性G-G-蛋白蛋白(Gs)(Gs)偶联偶联 1 1 受体，通过受体，通过 GsGs激活磷脂酶激活磷脂酶C C，增加第二信使增加第二信使IPIP 3 3 和和DGADGA的形成，的形成， 而产生作用。而产生作用。 l l (3)(3) 2 2 受体与抑制性受体与抑制性G-G-蛋白蛋白( (GiGi) )偶联偶联 2 2 受体，通受体，通 过过GiGi抑制腺苷酸环化酶，使抑制腺苷酸环化酶，使cAMPcAMP减少而产生作用。减少而产生作用。 Date46 l l (4) (4) 2受体与(Gs) 偶联偶联 2受体，通过通过GsGs激激 活激活腺苷酸环化酶，使活激活腺苷酸环化酶，使cAMPcAMP增加，而增加，而 产生作用。产生作用。 Date47 l 细胞间的信息传递有许多信息分子参与。细胞外的信息分 子，将信息从某一细胞传递至另一细胞，即为第一信使，包 括神经递质、激素、细胞因子等；细胞内的信息分子，即为 第二信使，包括cAMP、IP3、Ca2+、DG等，则承担将细胞接受 的外来信息转导至细胞内，最终引起相应的生物效应，其信 息传递过程一般为： l第一信使 受体 第二信使 效应蛋白质 l l 生物效应 l Date48 第三节第三节 传出神经受体的生物效应及机制传出神经受体的生物效应及机制 Date49 一、传出神经的生理效应 l 去甲肾上腺素能神经兴奋 胆碱能神经兴奋 心脏： 兴奋 抑制 血管： 收缩 扩张 胃肠平滑肌： 舒张 收缩 支气管平滑肌： 舒张 收缩 膀胱逼尿肌： 舒张 收缩 瞳孔： 散大 缩小 唾液： 稠 稀 汗腺： 手心脚心分泌 全身分泌 骨骼肌： 收缩( 2受体) 收缩 Date50 二、二、 传出神经递质效应的分子机制传出神经递质效应的分子机制 第四节第四节 传出神经系统药物的传出神经系统药物的 作用方式和分类作用方式和分类 Date51 一