药理学课件名师名校第26章 抗高血压药

第二十六章 抗高血压药 antihypertensive drug 概述：高血压是临床常见病症，WHO建议：在静息 状态下动脉收缩压超过140mmHg,舒张压超过 90mmHg的个体为高血压。可分为原发性高血压 （90%95%）和继发性高血压。原发性高血压亦 称高血压病。继发性高血压是某些疾病的一种表 现。高血压可分为轻度、中度、重度及高血压危 象。 1 对于高血压病的治疗，除了药物治疗外，还须 注意低钠饮食、 控制体重、改变生活方式、心理 平衡。以减轻高血压的临床表现和减少并发症， 提高生命质量。 药物治疗应合理应用，不同类型选取不同药 物治疗，注意个体化治疗。 第一节 抗高血压药物的分类 根椐化学药物作用部位和作用机制不同可分六类： （一）利尿药：氢氯噻嗪等。 （二）ACEI及AT1阻断药：卡托普利、氯沙坦等。 （三）肾上腺素受体阻断药：普萘洛尔等。 （四）钙拮抗药：硝苯地平、氨氯地平等。 （五）交感神经抑制药： 1、中枢性抗高血压药：可乐定等。 2、神经节阻断药：美加明等。 3、去甲肾上腺素能神经末梢抑制药：利舍平、 胍乙啶等。 4、肾上腺素受体阻断药：1-阻断药，哌唑嗪、 乌拉地尔等；1受 体阻断药，拉贝洛尔。 （六） 扩张血管药： 1.直接舒张血管药：肼屈嗪、硝普钠。 2.钾通道开放药：吡那地尔等。 3.其他：吲达帕胺等。 第二节 常用抗高血压药 一 .利尿药 氢氯噻嗪 Hydrochlorothiazide 是作用温和的 利尿药 特点： 1.临床抗高血压的一线药，可单独应用治疗轻 度高血压或与其他药物联合应用治疗中、重度高 血压。 2.降压机制：用药初期机制：通过排钠排水，使细 胞外液和血容量减少而降压； 长期用药机制：排钠使血管壁细胞内钠量减少 ，钠钙交换，使胞内钙含量减少，血管平滑肌 舒张而降压；胞内钙减少可使血管平滑肌对收 缩血管物质的反应性降低；可诱导动脉壁产生 扩张血管物质，如激肽、前列腺素等。 二 血管紧张素转换酶抑制药及AT1阻断药 （一）血管紧张素转化酶抑制药 代表药：卡托普利 Captopril 依那普利Enalapril等 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）在心 血管系统中是重要调节因素，亦参与了高血压的 发病机制，现代分子生物学研究证明存在局部 RAAS,存在肾素、血管紧张素原的mRNA，有相 关基因表达，并以旁分泌及自分泌方式对心血管 及神经系统功能和结构起调节作用。 ACEI通过对RAAS中的血管紧张素转 化酶抑制，减少的形成，从而发挥心血管 系统疾病的治疗作用，可降低病死率，提高 生活质量。 抗高血压作用机制 1.抑制循环中的RAAS活性，减少AT的形成，改 善血流动力学。即为用药初期的降压机制。 2.抑制心血管局部组织RAAS的活性，减少局部组 织的AT的形成，表现作用较持久，降低交感神 经对心血管系统的作用，从而产生降压和改善心 功能作用。此与药物的长期降压疗效有关。 药物与ACE结合方式如下图： 以卡托普利为例，卡托普利的三个基团可与酶的三个活 性部位相结合，一是脯氨酸羧基与酶的正电荷部位（精氨 酸）呈离子键结合；二是肽键的羰基与酶的供氢部位呈氢 键结合；三是巯基与酶的Z结合，终使酶失去活性。 3.减少缓激肽的降解 ACE（即激肽酶）是 一种具有多种底物的水解酶，其可降解组织内缓 激肽（bradykinin,BK)。当其受到抑制时，缓激肽 降解减少,从而增加血管内皮超级化因子 (endothelium-derived hyperpolarizing factor,EDRF )及NO释放和前列腺素的合成，产生 强有力的血管扩张和抗血小板聚集作用。 临床应用及特点： 1.适用于各型高血压，降压时不伴有心率加快。 是临床抗高血压一线药。 2.长期应用，不易引起电解质紊乱和脂质代谢障 碍。 3.防止和逆转高血压患者的血管壁增厚和心肌增 生肥大，对心脏产生保护作用。并能改善高血压 患者的生活质量和降低死亡率。 不良反应发生率较低，主要有： 1.低血压 见于开始剂量过大； 2.刺激性干咳 常见于用药后1 周，与激肽在肺部 积聚有关。 3.高血钾 可见于伴有肾功能不全或服用保钾利尿 药者。 4.对胎儿发育有影响，妊娠禁忌用药。 5.其他 有血管神经性水肿，低血锌以及而引起的 皮疹、味觉及嗅觉缺损，补充锌可望克服。偶见 中性白细胞减少。 （二） 血管紧张素受体（AT1）阻断药 血管紧张素受体有两种亚型即AT1和AT2。 AT1受体主要分布于血管平滑肌、心肌组织，也存 在于脑、肾及肾上腺皮质球状带细胞，其对心血管 功能的稳定有调节作用。AT2受体位于肾上腺髓质 ，与心血管稳定性的调节无关。 代表药有：氯沙坦（losartan）、缬沙坦（ Valsartan）等。 AT1阻断药的特点： 1.选择性阻断AT1受体，作用强效，其代谢产物亦 有较强的阻断作用，抑制血管收缩，降低外周阻 力，使血压下降，并能逆转肥大的心肌细胞。 2.口服易吸收，其体内代谢产物维持时间长，治疗 高血压50mg/日，q.d。本药不适用于左心室收缩 功能不全及进行性肾损害的患者。 3.不引起咳嗽及血管神经性水肿，其他不良反应相 似ACEI。 三 -受体阻断药的特点 1.口服给药，作用慢而温和，有明显个体差异。一般 宜从小量开始。 2.抗高血压机制： 减少心排出量 心脏1受体阻断，心收缩性抑制并 减慢心率，心排出量减少而降压。 抑制肾素分泌 肾脏肾小球旁细胞的1受体阻断 ，肾素释放减少。吲哚洛尔在降压时不影响肾素 活性。 降低外周交感神经活性 阻断外周交感神经末梢 突触前膜的2受体，抑制正反馈而减少去甲肾上 腺素的释放。 中枢降压作用及其他作用 能增加前列环素的合 成。 3.广泛用于高血压的治疗，对轻、中度高血压有效， 高血压伴有心绞痛者疗效好并能减少发作次数， 心排出量及肾素活性偏高者及伴有脑血管病变者 疗效也较好。 在药物代表中，选择性受体阻断药美托洛尔、 阿替洛尔的作用优于普萘洛尔，它们在低剂量时 主要作用于心脏，而对支气管的影响小，对伴有 阻塞性肺疾病的高血压患者相对安全些。 四 钙拮抗药 治疗高血压的一类重要药物，其通过阻滞钙通 道，松弛小动脉平滑肌，降低外周阻力而降压。 亦能逆转高血压所致左心室肥厚。常用药有硝苯 地平、氨氯地平等。 硝苯地平(Nifedipine)： 1、对正常血压无降压作用，对高血压患者降 压较强、快、短，伴有心率增快。现临床常用其 缓释剂（长效）进行治疗，可与其他药物合用。 2、不良反应可见眩晕、低血压、心悸、踝部 水肿等。 氨氯地平 Amlodipine 特点： 1.口服给药吸收好，起效和缓，渐进降压，维持平 稳而持久。q.d。 2. 选择性舒张血管平滑肌,对心率、房室结传导、心 肌收缩力均无明显影响,适用于高血压治疗,并能减 轻或逆转左室肥厚。 3.常见不良反应有头痛、水肿、头晕、恶心等。 第三节 其他类降压药 一. 交感神经抑制药 （一）中枢性抗高血压药： 可乐定 Clonidine 又称二氯苯胺咪唑啉。 1.药理作用及机制： 口服给药可见明显的降压作用，作用中等偏强 ；对胃肠道的分泌和运动有抑制作用，适用于患 胃肠道溃疡病的高血压患者；对中枢神经系统有 镇静作用。 降压机制： 除激动中枢2受体外，还可激动延脑腹外侧吻部 端的1咪唑啉受体，降低外周交感神经张力而致 血压下降。 能促进内源性阿片肽的释放，扩张血管而降压； 且具有镇痛作用。 还能激动外周交感神经突触前膜的2受体及其相 邻的咪唑啉受体，引起负反馈而减少神经末梢对 去甲肾上腺素的释放。 2.临床应用 治疗中度高血压，常用于其他降压药无效时。 对高血压危象应静脉滴注给药。还可用于吗啡类 药物成瘾者的戒毒治疗。 3.不良反应 可见口干、嗜睡、头痛、便秘等，可引起水钠潴 留，与利尿药合用可减轻。长期应用不宜突然停 药，可引起交感神经功能亢进现象，如心悸、出 汗、血压升高等。 甲基多巴 Methyldopa 作用相似可乐定，适用肾功 能不良的高血压患者。 莫索尼定 Moxonidine 第二代中枢降压药 1.口服给药，作用维持时间长。q.d. 与受体结合较牢 ，故时间长。 2.作用相似可乐定，亦是激动延脑腹外侧核吻端的 1咪唑啉受体而发挥降压作用。临床可用轻度.中 度高血压治疗。 3.不良反应常见于消化道症状少见。 （二）神经节阻断药： 阻断交感神经节而发 挥强而快的降压作用。副作用多，现已少用 。主要作用麻醉辅助药控制性降压。 代表药美加明 Mecamylamine. （三）抗去甲肾上腺素能神经末梢药 代表药：利舍平 Reserpine。胍乙啶 Guanethidine. 利舍平 ： 1.作用温和、缓慢而持久，静脉注射作用强 、快、短 ，因可引起抑郁症，单独应用较少，现 以复方组药应用，如复方降压片。 2.降压机制是选择性对交感神经末梢中的囊 泡膜上的胺泵结合，抑制交感递质的再摄取，逐 渐耗竭囊泡中的递质含量而发挥作用。 （四）肾上腺素受体阻断药 1、-受体阻断药： 哌唑嗪 prazosin 人工合成药。 特点： 选择性阻断1受体，扩张动、静脉，降低 外周阻力而降压，降压时不伴有心率加快；还能 降低VLDL、LDL，增加HDL。 降压作用较强，快、维持时间可达10小时。主 要用于中度高血压的治疗及并发肾功能不良者。 首次用药时可出现首剂现象，表现体位性低血 压、晕厥、心悸、意识消失等。临睡时服用或小 剂量（0.5mg)可避免。 特拉唑嗪 Terazosin 能选择性阻断1受体。除降压外，还能降低前 列腺及膀胱出口平滑肌紧张度，改善排尿，可用 于前列腺肥大的治疗，特别适用伴高血压的患者 。 乌拉地尔 Urapdidil 新型1阻断药 可选择性阻断中枢、血管上的1受体，降低中 枢交感活性，外周阻力下降而降压。适用于各型 高血压和急性左心衰竭的治疗。 2、受体阻断药： 拉贝洛尔 Labetalol 通过对1和受体阻断 而发挥作用，其中受体阻断作用较强。可 减慢心率，减少心排出量，降压作用温和。 适用于各型高血压治疗，静脉注射可治疗高 血压危象。 二、扩张血管药 （一）直接舒张血管药 能直接松弛血管平 滑肌，降低外周阻力，纠正血压上升所致的 血流动力学异常。但不抑制交感神经活性， 不引起直立性低血压。 常用药物有肼屈嗪、硝普钠等。 肼屈嗪 Hydralazine 选择性扩张小动脉的口服降 压药，作用快、较 强、短。适用于中度高血压的 联合用药治疗。高剂量使用可引起全身性红斑性 狼疮综合征。 硝普钠 Sodium nitroprusside 为强、快、短效的 动静脉扩管药。临床主要用于静脉点滴抢救高血 压危象及难治性心衰。使用时注意新鲜配制，避 光使用。 （二）钾通道开放药 是一类新型的血管扩张药，其选择性作用于血 管平滑肌细胞膜上的ATP敏感性K+通道，促进K+ 通道的开放，K+外流增加，导致细胞膜超极化； 使细胞膜上电压依赖性钙通道难以激活，因而阻 止了细胞外钙内流；并促进内钙外流，使细胞内 钙量降低，致使血管平滑肌松弛，外周阻力下降 ，血压降低。 代表药有吡那地尔、米诺地尔、二 氮嗪等。 吡那地尔 Pinacidil 为强效血管扩张药，临床口服用 于治疗轻、中度高血压，常与利尿药、受体阻断 药合用，可减轻水肿和心率加快等副作用，并提 高抗高血压的疗效。 米诺地尔 Minoxidil 为较强的小动脉扩管药，口服 吸收后在肝脏代谢活化后才能发挥作用。其不良 反应有水钠潴留、心悸及多毛症。 （三）其他扩张血管药 代表药有吲哒帕胺 吲哒帕胺 Indapamide 为非噻嗪类吲哚啉衍生物， 有轻度利尿作用。 1、降压机制 钙拮抗作用，能阻滞外钙内流，松 弛小动脉平滑肌而产生降压作用；有促进血管 内皮产生EDRF，抗心肌肥厚作用。 2、临床可用于轻、中度高血压治疗，对伴有浮肿者 更适宜。 3、不良反应轻，可见胃肠道反应，可致血糖升高、 低血钾。 本章节重点内容 1.临床抗高血压的药物分几类，各有哪些代表 药物？ 2.请记住下列药物的降压机制： 氢氯噻嗪、卡托普利、普萘洛尔、可乐定 、 哌唑嗪等。 3.ACEI的降压特点及不良反应； 第二十七章 利尿药及脱水药 第一节 利尿药 Diuretics 概述 是一类选择性作用于肾脏，抑制肾脏对水 和电解质的再吸引，增加水和电解质的排泄，从 而使尿量增多的药物。临床主要用于治疗各种原 因引起的水肿。 一.常用的药物按它们的效能和作用部位分为三类： 1.高效利尿药 主要作用于髓袢升支粗段髓质部和 皮质部，排钠量占球滤过钠量的23%，如呋塞米 等。 2.中效利尿药 主要作用于远曲小管近端（皮质部 ），排钠量占球滤过钠量的8%，如噻嗪类等。 3.低效利尿药 主要作用于远曲小管和集合管，排 钠量占球滤过钠量的5%以下，如螺内酯、氨苯蝶 啶等。 二、尿液形成与药物作用部位 尿液的形成是通过肾小球的滤过、肾小管和集 合管的再吸收及分泌而实现的，存在有球管平衡 、逆流倍增、尿液稀释功能和浓缩功能等生理作 用。肾小球每天滤过180升（125ml/min) , 形成 原尿；但从尿道最终排出1-2升尿液，说明99%的 原尿在肾小管再吸收。如下图示意。 三、常用的利尿药 呋塞米 Furosemide 又称呋喃苯胺酸。强效 利尿药，一般不宜作水肿治疗的常规用药， 多用于其他药物无效时的严重水肿治疗。 （一）药理作用： 1、选择性作用于肾小管髓袢升支粗段对 Cl的再 吸收抑制，降低肾脏的稀释功能和浓缩功能，排 出大量接近于等渗的尿液。 2、利尿作用的同时，还能降低肾血管阻力，增加 肾血流量。此作用可能与促进前列腺素合成有关 。 （二）体内过程： 可口服或静脉注射应用，作用快，维持 时间68小时，以原形通过肾脏排泄，反复 给药不易在体内蓄积。 （三）不良反应： 1.水与电解质紊乱 表现为四低（低血容量、低血钾 、低血钠、低血氯碱中毒），应注意补钾。 2.耳毒性 呈剂量依赖性，表现为眩晕、耳鸣、听力 减退、耳聋等。可能与药物引起内耳淋巴液电解 质成分改变而损伤耳蜗管基底膜毛细胞有关。 3.高尿酸血症 由于血容量降低、胞外液浓缩 ，使尿酸经近曲小管的再吸收增加。以及与 尿酸竞争排泄有关。 4.消化道反应 可致恶心、呕吐、大剂量可引 起胃肠出血。 噻嗪类利尿药 是临床广泛应用的一类口服利尿 和降压药。该类药有共同的基本结构，其中较常 用的是氢氯噻嗪。 氢氯噻嗪 Hydrochlorothiazide 特点： 1.口服给药吸收好，利尿作用温和而持久，主要经肾 小管分泌排泄。 2.利尿作用和抗利尿作用 利尿作用机制是选择性抑 制远曲小管近端（皮质部）对NaCl再吸收，影响 肾脏的尿液稀释功能。其抗尿崩症作用机制是选 择性抑制远曲小管和集合管细胞内的磷酸二酯酶 活性，增加胞内 cAMP的含量，提高对水的通透 性。临床主要用于肾性尿崩症的治疗。 3.还具有良好的降压作用，是抗高血压重要药物。 4.不良反应可见低血钾、高血糖、高脂血症等。 螺内酯 Spironolactone 是人工合成的抗醛固 酮药，其化学结构与醛固酮相似。 特点： 1.利尿作用是在远曲小管与醛固酮竞争受体，抑制 Na+-K+交换，减少Na+的再吸收和K+的分泌，表现 出排Na+留K+作用，其利尿作用与醛固酮存在有关